第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品

CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥品2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥品6中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第1頁第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第2頁鎮(zhèn)靜藥：可使病人擔心，煩躁、焦慮、失眠等精神過分興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧藥品。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效，使之進入睡眠狀態(tài)藥品。二者并無明確界限，而只有量差異。普通小劑量時則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時引發(fā)睡眠。

簡介

分類苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動劑：唑吡坦，等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第3頁一、苯并二氮?類藥品結構特點：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內酰胺環(huán)并合母核作用機制：當苯二氮?類藥品占據(jù)苯二氮?受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進Cl離子內流，造成鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第4頁一、苯并二氮?類藥品代表藥品：地西泮－偶然取得創(chuàng)新藥品苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮?

地西泮diazepam（Roche目標化合物）（反應主要產(chǎn)物無活性）（反應副產(chǎn)物有活性）（結構簡化產(chǎn)物）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第5頁一、苯并二氮?類藥品地西泮水解特點：1，2位酰胺鍵和4，5位亞胺鍵，在酸性條件下二者都輕易發(fā)生水解開環(huán)反應；4，5位開環(huán)是可逆性反應，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進入弱堿性腸道，又閉環(huán)形成原藥。所以，4，5位間開環(huán)，不影響藥品生物利用度。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第6頁一、苯并二氮?類藥品地西泮體內代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功效不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第7頁一、苯并二氮?類藥品地西泮合成中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第8頁一、苯并二氮?類藥品其它本類藥品flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第9頁一、苯并二氮?類藥品構效關系以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強藥品與受體親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強。七元亞胺內酰胺環(huán)是活性必需結構；3位一個氫原子可被羥基取代，即使活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強，若以其它基團替換，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團，如氟，可顯著增強活性。引入吸電子基團，如硝基，可使水解反應幾乎都在4，5位上進行，可顯著增強活性；當A環(huán)被其它芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有很好生理活性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第10頁二、巴比妥類藥品結構特點：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第11頁二、巴比妥類藥品臨床慣用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥品：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium長時效中時效超短時效短時效中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第12頁二、巴比妥類藥品理化性質：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內酰亞胺、雙內酰亞胺和三內酰亞胺之間平衡巴比妥酸

單內酰亞胺

雙內酰亞胺

三內酰亞胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第13頁二、巴比妥類藥品理化性質：酸性：互變異構烯醇式展現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第14頁二、巴比妥類藥品理化性質：水解性：酰脲結構，其鈉鹽水溶液放置易水解。為防止注射劑水解失效不能預先配制，進行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時溶解。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第15頁二、巴比妥類藥品作用機制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)突觸傳遞過程，經(jīng)過抑制上行激活系統(tǒng)功效；使大腦皮層細胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第16頁二、巴比妥類藥品合成通法：丙二酸二乙酯合成方法中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第17頁二、巴比妥類藥品構效關系：巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當5位兩個氫被取代后才展現(xiàn)活性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第18頁二、巴比妥類藥品構效關系：5位基團取代成不一樣巴比妥類藥品作用強弱和快慢----藥品理化性質作用時間長短----藥品體內代謝速度中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第19頁二、巴比妥類藥品構效關系：5位基團不一樣取代生成不一樣巴比妥類藥品作用強弱和快慢----藥品理化性質（1）解離常數(shù)（2）脂水分配系數(shù)作用時間長短----藥品體內代謝速度中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第20頁二、巴比妥類藥品藥品分子和離子形式：藥品應有適當解離度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第21頁二、巴比妥類藥品解離度與藥效關系：在生理pH7.4條件下體內解離度影響進入腦內藥品量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用強弱和作用快慢中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第22頁二、巴比妥類藥品巴比妥酸無活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第23頁二、巴比妥類藥品分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離分子分別為50%和90.91%Hexobarbital作用比Phenobarbital快中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第24頁二、巴比妥類藥品藥品作用與脂水分配系數(shù)關系：確保藥品既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障抵達作用部位溶于水在體液中轉運溶于脂透過細胞膜中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第25頁二、巴比妥類藥品脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性相對大小化合物在互不混溶非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相慣用正辛醇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第26頁二、巴比妥類藥品代謝與藥品連續(xù)作用時間：易代謝：藥品作用時間短不易代謝：藥品作用時間長5位取代基氧化：巴比妥類藥品代謝主要路徑飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長因為不易被氧化而重吸收中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第27頁二、巴比妥類藥品代謝與藥品連續(xù)作用時間：5位取代基為支鏈或不飽和烴時，代謝快速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第28頁三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：唑吡坦zolpidem第一個上市咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥當前已成為歐美國家主要鎮(zhèn)靜催眠藥慣用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?

1受體亞型結合與

2、

3受體亞型親和力很差在正常治療周期內，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第29頁三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑咪唑并吡啶類：扎來普隆zaleplon苯二氮?

1受體完全激動劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第30頁三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑吡咯酮類：佐匹克隆zopiclone苯二氮?

1受體選擇性激動劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第31頁第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepileptics中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第32頁癲癇病理大腦功效失調綜合癥因為大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴散是一個常見發(fā)作性神經(jīng)癥狀含有突發(fā)性、暫時性和重復發(fā)作特點。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第33頁癲癇分類大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作不足發(fā)作癲癇連續(xù)狀態(tài)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第34頁抗癲癇藥品分類依據(jù)化學結構：環(huán)內酰脲類苯并二氮?類二苯并氮雜?類GABA衍生物脂肪羧酸類其它類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第35頁一、環(huán)內酰脲類結構類型：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第36頁一、環(huán)內酰脲類苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（DilantinSodium）治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作首選藥但對小發(fā)作無效中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第37頁一、環(huán)內酰脲類合成路線：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第38頁一、環(huán)內酰脲類鈉鹽含有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸濕性和酸性：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第39頁一、環(huán)內酰脲類

水解（環(huán)狀酰脲結構）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最終生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供判別）水解性：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第40頁一、環(huán)內酰脲類主要被肝微粒體酶代謝含有“飽和代謝動力學”特點假如用量過大或短時內重復用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無活性5-(4-羥苯)-5-苯乙內酰脲與葡萄糖醛酸結合排出體外體內代謝：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第41頁二、苯并二氮?類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第42頁三、二苯并氮雜?類卡馬西平Carbamazepine2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成二苯并氮雜?類化合物二個苯環(huán)經(jīng)過烯鍵相連形成共軛體系含有尿素結構中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第43頁三、二苯并氮雜?類合成路線：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第44頁三、二苯并氮雜?類體內代謝：初級代謝物Carbamazepine10，11位環(huán)氧化物也含有抗癲癇活性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第45頁三、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收因為水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作作用機理與PhenytoinSodium相同臨床作用：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第46頁三、二苯并氮雜?類10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine耐受性更加好相關藥品：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第47頁四、GABA衍生物從GABA結構出發(fā)設計而成與GABA神經(jīng)能相關藥品。普洛加胺

加巴噴丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第48頁四、GABA衍生物Progabide結構特點：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第49頁四、GABA衍生物由一個活性藥品（原藥）和一個可被酶除去載體部分聯(lián)結前藥通常在體內經(jīng)酶水解釋放出原藥載體聯(lián)結前藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第50頁四、GABA衍生物二苯亞甲基使藥品極性降低，更易進入腦內在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內外被代謝成氨基丁酰胺及深入代謝而發(fā)揮作用GABA前藥作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第51頁四、GABA衍生物作用于GABA受體發(fā)揮作用對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調都有良好治療效果口服吸收快速藥理學作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第52頁五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第53頁六、其它結構類藥品

非氨酯

拉莫三嗪felbamatelamotrigine中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第54頁55第三節(jié)抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第55頁抗精神失常藥是用來治療精神疾病一類藥品。主要包含：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychoticdrugs）抗焦慮藥(Antianxietydrugs)抗抑郁藥(Antidepressantdrugs)抗躁狂藥(Antimanicdrugs)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第56頁57藥品特點含有不一樣程度鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是經(jīng)過鎮(zhèn)靜，而是藥品選擇性反抗和治療作用長久應用普通無成癮性

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第57頁58作用機制病因：精神分裂癥可能與患者腦內多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功效亢進，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。本類藥品能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質通路DA受體，減低DA功效。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第58頁59化學結構分類吩噻嗪類噻噸類（硫雜蒽類）丁酰苯類二苯氮?類其它類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第59頁一、吩噻嗪類1.發(fā)覺和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第60頁61母核+側鏈氯丙嗪合成路線中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第61頁62還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變質，pH值下降部分病人用藥后發(fā)生嚴重光化毒反應

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第62頁63光化毒反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第63頁64體內代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥品代謝酶氧化體內代謝極復雜在尿中存在20各種代謝物可檢測代謝物有100各種硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈氧化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第64頁65代謝過程側鏈去N-甲基側鏈氧化苯核羥化硫原子氧化中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第65頁66臨床應用多方面藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運動功效相關，所以抗精神病藥可能損害運動功效，產(chǎn)生錐體外系副反應。以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第66頁672位氯原子作用

引發(fā)分子不對稱性抗精神病作用藥品主要結構特征側鏈傾斜于含氯原子苯核失去氯無抗精神病作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第67頁68吩噻嗪類藥品構效關系 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第68頁

-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜(Perphenazine)

-Cl氟奮乃靜(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫達嗪(Thioridazine)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其它同類藥品

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第69頁利用其側鏈羥基與長鏈脂肪酸成酯，改變其脂溶性，能夠延長其作用時間。制成供注射長久有效藥品，維持1～3周，尤其使用于拒服藥品、服藥不合作以及需長久治療患者。

R

藥名

-COC6H13奮乃靜庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奮乃靜癸酸酯(PerphenazineDecanoate)長期有效抗精神病藥品——前藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第70頁氟奮乃靜(Fluphenazine)在奮乃靜結構改造中，以-CF3置換結構中-Cl得到活性更強氟奮乃靜R

藥名

-COC6H13

氟奮乃靜庚酸酯(FluphenazineEnanthate)-COC9H19氟奮乃靜癸酸酯(FluphenazineDecanoate)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第71頁二、噻噸類（硫雜蒽類）抗精神病:Z＞E；抗組胺作用：E＞Z中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第72頁

含有與氯丙嗪相同側鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強，并有較強抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E＝7:1)。臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。氯普噻噸(泰爾登)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第73頁哌替啶pethidine

鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強三、丁酰苯類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第74頁氟哌啶醇（Haloperidol）鎮(zhèn)靜作用強于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神病；有錐體外系副作用及致畸作用；作用時間短，可將其制成癸酸酯，每個月注射一次。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第75頁其它同類藥品藥品名稱R匹莫齊特pimozide氟斯必林fluspirilene五氟利多penfluridol中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第76頁五、二苯并二氮?類非經(jīng)典抗精神病藥品，其作用機制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應較輕。主要代表藥品有氯氮平。X=NH二苯并二氮?類X=O二苯并氧氮?類X=S二苯并硫氮雜?類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第77頁78氯氮平Clozapine屬二苯并二氮?類抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面使哌嗪環(huán)自由旋轉受限中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第78頁79作用廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療各種類型精神分裂癥錐體外系反應輕對其它藥品治療無效病人也可能有效中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第79頁80作用靶點能夠增高多巴胺更新率同于其它抗精神病藥但阻斷多巴胺受體作用弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第80頁81治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物從而產(chǎn)生毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第81頁82藥品代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物利用度50%

在體內經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第82頁83clozapine結構改造后藥品名稱取代基XRR1R2氯氮平clozapine洛沙平loxapine阿莫沙平amoxapine

氯噻平clothiapine中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第83頁84構效關系集中在2，5，8位取代得到一系列慣用藥品中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第84頁85研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine含有很好抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第85頁86非經(jīng)典抗精神病藥利培酮奧氮平中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第86頁87第四節(jié)抗抑郁藥

Antidepressants中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第87頁88抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強烈自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO預計全球3.4億人患抑郁癥，預計到年將是危害人類健康第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁癥屬精神病中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第88頁89按作用機制分類：去甲腎上腺素重攝取抑制劑（Norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（Monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）非經(jīng)典抗抑郁藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第89頁90一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑

（三環(huán)類抗抑郁藥）發(fā)覺過程：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第90頁91臨床應用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內源性抑郁癥，反應性抑郁癥及更年期抑郁癥等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第91頁92吸收、代謝：口服吸收快速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個強效去甲腎上腺素重攝取抑制劑，抗抑郁作用更強，當前已經(jīng)單獨成藥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第92頁93Metabolicrouteofimipramine中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第93頁94中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第94頁95作用本品適合用于治療內源性抑郁癥反應性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第95頁96二、5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑非三環(huán)類抗抑郁藥外消旋體抑制神經(jīng)細胞對5-HT重攝取，提升其在突觸間隙中濃度，改進病人低落情緒。選擇性強，副作用顯著低于三環(huán)類。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第96頁97代謝肝臟中代謝，腎臟中消除；二者藥理活性相當，t1/2=30h；都是臨床上慣用抗抑郁藥品。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第97頁98立體結構和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體活性較強本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性去甲氟西汀，在腎臟消除在體內S體代謝消除較慢中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第98頁99作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提升5-羥色胺在突觸間隙中濃度，從而改進病人情緒用于抗抑郁，選擇性強與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當

較少抗M受體副作用和較少心臟毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第99頁100其它5-HT重攝取抑制劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第100頁第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第101頁102疼痛概述疼痛：各種疾病常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體傷害性刺激在腦內對應，也是一個保護性警覺功效；但猛烈疼痛不但使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第102頁103

是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioidagents）。鎮(zhèn)痛藥能夠減輕由疼痛引發(fā)不愉快情緒，如恐懼、擔心、焦慮、不安等，但并不影響意識，也不干擾神經(jīng)沖動傳導，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮(zhèn)痛藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第103頁104鎮(zhèn)痛藥分類按起源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機理分為：阿片受體激動劑、混合激動－拮抗劑（阿片受體部分激動劑）、阿片受體拮抗劑。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第104頁105受體激動和拮抗受體激動劑為對受體有親和力和內在活性藥品，能夠與受體形成藥品－受體復合物并激活受體產(chǎn)生效應。受體拮抗劑：與受體有較強親和力，不過無內在活性，本身不引發(fā)生理效應，卻能阻斷激動劑與受體結合藥品。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第105頁106

阿片受體分型及其效應m、k、d、

m：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁

d：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強，降壓，欣快

：致幻，擴瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

拮抗劑能夠逆轉阿片樣激動劑藥理作用。

含有拮抗-激動雙重作用藥品也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第106頁107一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英原植物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第107頁108阿片成份嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第108頁109天然嗎啡含有左旋光性，由5個環(huán)稠合而成剛性結構。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上氫與D環(huán)順勢，分子中有5個手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡鎮(zhèn)痛活性與其立體結構嚴格相關，僅(-)-嗎啡有活性。鹽酸嗎啡Morphinehydrochloride中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第109頁110嗎啡性質：

（1）化學性質嗎啡結構中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位叔氮原子呈堿性；－酸堿兩性，臨床上慣用其鹽酸鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第110頁111（2）穩(wěn)定性

a.3位酚羥基存在，使嗎啡及其鹽水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中氧氧化變色，生成毒性大雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第111頁112

b.嗎啡穩(wěn)定性受pH和溫度影響

pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化;

嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第112頁113

嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體激動劑，可興奮中樞嘔吐中心，作為催吐劑。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第113頁114嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中首過效應顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制猛烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應較多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布《麻醉藥品管理條例》管理。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第114頁115阿片受體興奮效應

脊髓以上水平++ 縮小 降低 ++++ ++

脊髓水平 ++ 縮小 降低 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +煩躁不安+

-- 散大 - - 致幻煩躁不安++

呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運動平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第115頁116結構改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第116頁117嗎啡分子結構修飾中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第117頁118C3-OH改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應制備?？纱蚍肿又袩o游離酚羥基，性質較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質，需避光保留?？纱驗槿鮩激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡1/20，是臨床上最有效鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性?？纱颍–odeine）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第118頁119C6-OH改造中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第119頁120

將嗎啡N-CH3

用其它烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強是N-β-苯乙基去甲嗎啡（N-β-phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強14倍左右。

將嗎啡N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），含有激動-拮抗雙重作用，作為拮抗劑能夠拮抗嗎啡全部生理作用，單獨作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時有嚴重焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。17位結構修飾中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第120頁121羥嗎啡酮衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體純拮抗劑，小劑量能快速逆轉嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥品中毒解救藥，也能夠用作研究阿片受體工具藥。7，8位雙鍵改造中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第121頁122嗎啡類藥品構效關系中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第122頁123二、合成鎮(zhèn)痛藥1.哌啶類2.氨基酮類3.苯嗎喃類4.其它合成鎮(zhèn)痛藥品

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第123頁124合成鎮(zhèn)痛藥分類開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第124頁125鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride雖為酯類藥品，但因為4-苯基空間位阻，水溶液短時間煮沸不致水解。1.哌啶類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第125頁126又名度冷丁(Dolantin),是經(jīng)典阿片m受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應用廣泛。臨床應用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第126頁127哌替啶進行結構改造：N-取代基對活性影響不大中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第127頁128將羰基和氧交換：活性增強，短時作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。強效短時，鎮(zhèn)痛活性強于嗎啡，成癮性弱。將O換成N：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第128頁129短效脂溶性藥品，用量小，副作用小速效強效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時間短中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第129頁130

2.氨基酮類（開鏈類）芴中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第130頁131m受體激動劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當，有強烈呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥品，對顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。

鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化學名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第131頁132其它開鏈鎮(zhèn)痛藥品鹽酸右丙氧酚(達爾豐)是μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適合用于中度和輕度疼痛；

左旋體用作鎮(zhèn)咳藥品。

右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時含有鎮(zhèn)咳作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第132頁1333.苯嗎喃類（嗎啡喃類）

6,7-苯并嗎喃弱鎮(zhèn)痛美他佐辛中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第133頁134

嗎啡結構中去掉4,5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結構與嗎啡立體結構相同。說明嗎啡E環(huán)對活性無影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第134頁135

非那佐辛氟痛新

Phenazocinefluopentazocine

成癮性小，減輕中度至重度疼痛。地佐辛Dezocine中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第135頁136噴他佐辛（Pentazocine）混合激動－拮抗劑作用于k受體，小劑量時，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時，輕度拮抗嗎啡作用，是一個混合激動-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡1/3，哌替啶3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第136頁1374.其它鎮(zhèn)痛藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第137頁138鎮(zhèn)痛藥構象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第138頁139Morphine類似物結構特征平坦芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結構在同一平面上有哌啶類空間結構烴基突出于平面前方。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第139頁140三點結合受體圖象陰離子部位方向適當空穴，與哌啶環(huán)相適應堿性中心，堿性中心和平坦結構在同一平面上有哌啶或類似于哌啶空間結構,而烴基突出于平面前方平坦結構平坦芳環(huán)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第140頁第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥品drugsforneurodegenerationdisease

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第141頁一、抗帕金森病藥

antiparkinsonismagents又稱震顫麻痹，是一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功效障礙慢性進行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運動時肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強直或僵硬以及運動障礙，并伴有知覺、識別和記憶障礙，是中老年人常見病。破壞了DA和乙酰膽堿之間平衡，最終表現(xiàn)為DA功效減弱，乙酰膽堿功效相對亢進，從而引發(fā)一系列帕金森病癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第142頁抗帕金森病藥物分類依據(jù)作用機制：擬多巴胺藥（dopamineanalogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheraldecarboxylaseinhibitors）多巴胺受體激動劑（dopaminereceptoragonists）多巴胺加強劑（dopamine-potentiatingagents）和其它藥品中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第143頁1.擬多巴胺藥左旋多巴levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第144頁1.擬多巴胺藥大部分代謝為DA，主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)β-羥化酶轉化為NE或腎上腺素。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第145頁1.擬多巴胺藥作用和副作用：廣泛用于治療各類型帕金森病患者，不論年紀、性別差異和病程長短均適用；安全范圍小，僅有1%~3%原形藥品能經(jīng)過血腦屏障進入中樞轉化為DA而發(fā)揮作用，外周不良反應多，主要有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物專業(yè)知識講解專家講座第146頁2.外周脫羧酶抑制劑外周脫羧酶抑制劑不易進入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環(huán)中l(wèi)evodopa量增加5~10倍，促使DA進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與levodopa適用，既可降低levodopa用量，又可降低levodopa對心血管系統(tǒng)不良反應。

卡比多巴