關(guān)于循環(huán)系統(tǒng)藥物利尿藥AntihypertensivedrugsI.影響RAS系統(tǒng)的藥物1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑2.血管緊張素II受體拮抗劑II.外周腎上腺素能受體拮抗劑1.受體拮抗劑2.

受體拮抗劑III.作用于離子通道的藥物1.鈣拮抗劑2.鉀通道開放劑IV.其他藥物1.利尿藥

2.影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物3.中樞

2受體激動劑4.作用于毛細(xì)小動脈的藥物第2頁,共56頁，2024年2月25日，星期天利尿藥Diuretics第3頁,共56頁，2024年2月25日，星期天原尿形成第4頁,共56頁，2024年2月25日，星期天原尿生成第5頁,共56頁，2024年2月25日，星期天腎小管重吸收第6頁,共56頁，2024年2月25日，星期天利尿藥分類（1）滲透性利尿藥（2）碳酸酐酶抑制劑近曲小管-低效利尿（乙酰唑胺）（3）髓袢升支粗段利尿藥近曲小管+髓袢升枝（髓、皮質(zhì)）-高效利尿藥（呋寒米）遠(yuǎn)曲小管+髓袢升枝皮質(zhì)-中效利尿藥（氫氯噻嗪）（4）保鉀利尿藥遠(yuǎn)曲小管Na+-K+交換（排鈉留鉀）-低效利尿藥（螺內(nèi)酯）作用部位分類第7頁,共56頁，2024年2月25日，星期天利尿藥分類結(jié)構(gòu)分類：1.磺胺類利尿藥2.醛固酮抵制劑利尿藥3.蝶啶衍生物利尿藥第8頁,共56頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)-磺胺的副作用（1937）凡服用磺胺的動物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高；堿性尿和代謝性酸血癥；食用過磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋，（母雞不能合成出足夠的碳酸鈣）；人們認(rèn)識到磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，可競爭性抑制機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶。1.磺胺類利尿藥第9頁,共56頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)(1953)噻二唑衍生物Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍，1953年開始用于臨床為第一個非汞利尿劑。第10頁,共56頁，2024年2月25日，星期天一、高效利尿藥第11頁,共56頁，2024年2月25日，星期天呋噻米Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid第12頁,共56頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)酸性pKa3.9第13頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色銅鹽沉淀

可水解后，重氮化偶合第14頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)理Furosemide完全沒有碳酸酐酶的抑制作用

雖然從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看，F(xiàn)urosemide是5-磺酰胺取代一—鄰氨基苯甲酸的衍生物第15頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)理作用在腎臟髓質(zhì)升支部位有很強(qiáng)的抑制重吸收的作用，也能影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管，起效快，但作用時間短。第16頁,共56頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝Furosemide大多以原形排泄僅有少量的代謝物，多發(fā)生在呋喃環(huán)上第17頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用特點Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍作用時間則較短為6~8h還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用第18頁,共56頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用能有效治療心因性水腫，肝硬化引起的腹水、腎性浮腫

有溫和的降低血壓的作用第19頁,共56頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)體液和電解質(zhì)的失衡高尿酸癥胃腸道反應(yīng)第20頁,共56頁，2024年2月25日，星期天依他尼酸EtacrynicAcid利尿酸第21頁,共56頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)考慮到某些化合物可與酶系統(tǒng)中的巰基結(jié)合，抑制腎小管對Na+的再吸收從而達(dá)到利尿作用設(shè)計出對位不飽和酮取代的苯氧乙酸類化合物，具有較強(qiáng)的利尿作用作用特點EtacrynicAcid為強(qiáng)利尿藥，利尿作用強(qiáng)而迅速，時間較短第22頁,共56頁，2024年2月25日，星期天二、中效利尿藥氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide雙氫克尿塞第23頁,共56頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)與化學(xué)名6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide第24頁,共56頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)苯磺酰胺化合物有利尿作用

間位再引入磺酰胺基團(tuán)后，排鈉離子和氯離子的作用顯著增強(qiáng)第25頁,共56頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)在苯核上引入氯原子和氨基后，可進(jìn)一步增加活性也是弱的碳酸酐酶抑制劑

當(dāng)氨基被?；?，意外地環(huán)合成新的一類化合物苯并噻二嗪類

氫氯噻嗪第26頁,共56頁，2024年2月25日，星期天合成第27頁,共56頁，2024年2月25日，星期天酸性因磺酰基的吸電子效應(yīng)Hydrochlorothiazide具有酸性易溶于堿水溶液，如NaOH和氨水中，有機(jī)堿和正丁胺pKa(HA)=7.0,9.2第28頁,共56頁，2024年2月25日，星期天固體穩(wěn)定固體Hydrochlorothiazide室溫貯存5年，未見發(fā)生顯著降解加熱至230℃2hr，僅見顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)未有顯著變化對日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下曝曬第29頁,共56頁，2024年2月25日，星期天水解性水溶液發(fā)生水解成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺反應(yīng)速度受溫度和溶液pH值的影響第30頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)Hydrochlorothiazide水解為芳香胺化合物經(jīng)重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合產(chǎn)生穩(wěn)定的偶氮染料第31頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收也有輕微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用治療水腫心因性水腫因肝、腎疾病引起的水腫治療高血壓

第32頁,共56頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)長期使用可發(fā)生缺鉀，發(fā)生過敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡如低血鉀、低氯堿中毒還具交叉過敏反應(yīng)第33頁,共56頁，2024年2月25日，星期天Hydrochlorothiazide的構(gòu)效關(guān)系第34頁,共56頁，2024年2月25日，星期天類似藥物喹唑啉酮衍生物酮基置換苯并噻二唑的砜基

結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相似所以有利尿作用，連副作用也相同Metolazone12~24h

Quinetazone18~24h第35頁,共56頁，2024年2月25日，星期天三、碳酸酐酶抑制劑碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進(jìn)鈉離子的重吸收當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制后，影響尿的pH和離子成分，導(dǎo)致Na+濃度增加，機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量第36頁,共56頁，2024年2月25日，星期天乙酰唑胺Acetazolamide第37頁,共56頁，2024年2月25日，星期天弱酸性

pKa7.2磺酰氨基的氫離子能離解第38頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)形成鈉鹽并能與重金屬鹽形成沉淀與硝酸汞試劑成白色沉淀與硫酸酮試液成蘭綠色沉淀第39頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水腫可口服使用，使用時間長達(dá)8~12hr長時間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，而體液變得酸性上升，以致于發(fā)生酸中毒碳酸酐酶抑制劑就失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡Acetazolamide的利尿作用是有限的不良反應(yīng)第40頁,共56頁，2024年2月25日，星期天主要學(xué)習(xí)藥物呋噻米*氫氯噻嗪*螺內(nèi)酯*第41頁,共56頁，2024年2月25日，星期天四、保鉀利尿藥（醛固酮抑制劑）鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑有抑制排鉀和重吸收鈉的作用從而具有利尿作用第42頁,共56頁，2024年2月25日，星期天螺內(nèi)酯Spironolactone安體舒通第43頁,共56頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)與化學(xué)名17-羥基-7

-乙酰巰基-3-氧-17

-孕-4-烯-21-羧酸-

-內(nèi)酯第44頁,共56頁，2024年2月25日，星期天性狀略黃白色結(jié)晶粉末mp.203~209℃，熔融時同時分解，有少許硫醇?xì)馕侗刃萚

]-33.5°（CHCl3）難溶于水，易溶于氯仿、乙醇第45頁,共56頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性在空氣中穩(wěn)定室溫放置7天未見變色現(xiàn)發(fā)現(xiàn)Spironolactone可降解為坎利酮（Canrenone）和Dienone降解在一般藥劑中和化學(xué)純產(chǎn)品中很少產(chǎn)生據(jù)測定，在46℃條件放置5年，只有1％或更少的Canrenone生成第46頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)與硫酸反應(yīng)與異煙肼縮合羥肟酸鐵鹽反應(yīng)第47頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)-1與硫酸反應(yīng)呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫特臭氣體產(chǎn)生顏色的產(chǎn)生與硫酸對甾核氧化而形成大的共軛系統(tǒng)有關(guān)第48頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)-2與異煙肼縮合生成可溶性黃色產(chǎn)物第49頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)-3在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氧化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物水解生成乙酰羥胺，再與三價鐵離子絡(luò)合而成Spironolactone的降解產(chǎn)物坎利酮無此顏色反應(yīng)第50頁,共56頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝口服后，大約為70％Spironolactone立即被吸收，在肝臟很容易被代謝，脫去乙酰巰基，生成坎利酮和坎利酮酸第51頁,共56頁，2024年2月25日，星期天坎利酮為活性代謝物，也是醛固酮受體的拮抗劑有人認(rèn)為是Spironolactone的體內(nèi)活性形式坎利酮的內(nèi)酯環(huán)易水解為陰離子形式無活性物，但它很容易酯化為坎利酮第52頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用靶點Spironolactone是鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑有抑制排鉀和重吸收鈉的作用具有利尿作用醛固酮第53頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)理醛固酮的蛋白受體有兩種構(gòu)象形式，僅有一種構(gòu)象能與醛固酮分子結(jié)合而有活性Spironolactone能與非活性構(gòu)象形式的醛固