早期乳腺癌患者輔助AI治療后

強(qiáng)化治療有新證浙江省腫瘤醫(yī)院王曉稼浙江省腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)助理兼科教科科長(zhǎng)、胸部腫瘤內(nèi)科主任兼乳腺內(nèi)科主任；衢州柯城區(qū)人民醫(yī)院副院長(zhǎng)。美國(guó)ASCO會(huì)員、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）執(zhí)行委員。中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)常委兼浙江省細(xì)胞生物學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)/醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)主任委員。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)、抗癌藥物專業(yè)委員會(huì)委員。浙江省抗癌協(xié)會(huì)理事兼腫瘤內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)候任主任委員、乳腺癌專業(yè)委員會(huì)與腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)副主任委員等職。浙江省免疫學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)/腫瘤免疫與生物治療專業(yè)委員會(huì)主任委員。浙江省轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì)會(huì)長(zhǎng)。浙江省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事/腫瘤康復(fù)專業(yè)委員會(huì)主任委員。省醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛分會(huì)、腫瘤化療與生物治療分會(huì)副主委、腫瘤分會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)學(xué)組副組長(zhǎng)。王曉稼腫瘤學(xué)博士教授/主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師早期乳腺癌治療的終極目標(biāo)

降低復(fù)發(fā)&提高治愈早期乳腺癌一旦復(fù)發(fā)，進(jìn)入晚期，則不可治愈，患者生存期有限研究顯示，僅有20%的晚期乳腺癌患者可存活5年輔助治療的目標(biāo)是通過消除肉眼無法觀察到的微轉(zhuǎn)移，增加治愈機(jī)會(huì)40241356720406080100I期II期III期IV期未分期總體生存率(%)時(shí)間(年)1.KwongA,etal.AnnSurgOncol2011;18:3072-3078.2.ChlebowskiR,etal.Breast2009;18(s2):s1-s11.3.CardosoF,etal.AnnOncol2012;23(Suppl7):vii11-vii19.4.YeoB,etal.BMJ2014;348:g3608.ER+早期乳腺癌術(shù)后有兩大復(fù)發(fā)高峰05101520250.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5時(shí)間(年)各年度的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比合計(jì)陽(yáng)性淋巴結(jié)0陽(yáng)性淋巴結(jié)1-3陽(yáng)性淋巴結(jié)≥4腫瘤直徑(<1cm)腫瘤直徑(1.1-3cm)腫瘤直徑(>3cm)ER陽(yáng)性ER陰性絕經(jīng)前絕經(jīng)后SaphnerT,etal.JClinOncol1996;14:2738-2746.ATLAS研究支持10年他莫昔芬較5年的優(yōu)勢(shì)激素受體陽(yáng)性乳腺癌婦女完成5年他莫昔芬治療(N=6846)繼續(xù)5年他莫昔芬治療停止他莫昔芬治療R10年組5年組主要終點(diǎn)：OSATLAS－他莫昔芬輔助治療激素受體陽(yáng)性乳腺癌，

10年vs.5年：結(jié)果－復(fù)發(fā)與乳腺癌死亡DavisC,etal.2012SABCSAbstractS1-2.ATLAS=AdjuvantTamoxifen-LongerAgainstShorter50403020%±SE10005101550403020%±SE100051015時(shí)間(年)時(shí)間(年)5年：15年－25.1%10年：15年－21.4%第5-9年：RR=0.90(0.79-1.02)第10+年：RR=0.75(0.62-0.90)5年：15年－15.0%10年：15年－12.2%第5-9年：RR=0.97(0.79-1.18)第10+年：RR=0.71(0.58-0.88)乳腺癌死亡復(fù)發(fā)絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療強(qiáng)化策略平衡復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與治療獲益、不良反應(yīng)低?；颊撸?jiǎn)斡肨AM5-10年年輕及高危患者：OFS+AI首選，OFS+TAM可選OFS最佳治療時(shí)長(zhǎng)：5年并非所有的絕經(jīng)前乳腺癌患者都需要化療長(zhǎng)期隨訪：OFS+依從性、不良反應(yīng)與生存獲益AI取代他莫昔芬成為絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性

早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)AI作為起始或他莫昔芬治療2-3年后換藥治療均顯著降低復(fù)發(fā)率AI已經(jīng)成為全球多部指南推薦的乳腺癌內(nèi)分泌治療重要組成部分HR+復(fù)發(fā)率(%)他莫昔芬AILog-rank2P<0.00001010200589.6%15.3%12.6%19.2%20100036年HR+復(fù)發(fā)率(%)他莫昔芬AI3年復(fù)發(fā)率

3.1%6年復(fù)發(fā)率3.5%16.1%8.1%5.0%12.6%Log-rank2P<0.00001年5年復(fù)發(fā)率

2.9%8年復(fù)發(fā)率3.9%起始治療換藥治療IngelJ,etal.Presentedat31thSABCS2008.ASCO/NCCN指南推薦的內(nèi)分泌治療時(shí)間延長(zhǎng)

但是：完成AI5年治療后？對(duì)于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，推薦1、10年他莫昔芬治療；2、5年他莫昔芬之后繼續(xù)5年AI治療，直至10年；3、2-3年他莫昔芬治療后換5年AI治療直至7-8年治療；4、AI5年治療（是否選擇強(qiáng)化治療成爭(zhēng)議）；(1)AmericanSocietyofClinicalOncologyEndorsementoftheCancerCareOntarioPracticeGuidelineonAdjuvantOvarianAblationintheTreatmentofPremenopausalWomenWithEarly-StageInvasiveBreastCancer.2014(2)NCCNGuidelines.2015.V1MA.17試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS/安全性/生活質(zhì)量

亞組研究：骨密度（BMD）/骨標(biāo)記物、血脂譜隨機(jī)分組a他莫昔芬安慰劑qdb來曲唑2.5mgqda近5年的輔助治療5年后續(xù)輔助治療0-3

個(gè)月n=2575n=2582 Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.絕經(jīng)后ER+和/或PgR+任何淋巴結(jié)狀態(tài)ECOGPS：0-2在隨機(jī)分組時(shí)無復(fù)發(fā)an=2575(療效),2154(安全性);bn=2582(療效),2145(安全性)確診乳腺癌(N=5157)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者HR0.61*(95%CI,0.45-0.84)HR0.53*(95%CI,0.36-0.78)HR0.61*(95%CI,0.38-0.98)所有患者DFS*HR0.58;P<0.001DistantDFS*HR0.60;P<0.002OSHR0.82;P=0.3淋巴結(jié)陰性患者HR0.45*(95%CI,0.27-0.75)HR0.63(95%CI,0.31-1.27)HR1.52(95%CI,0.76-3.06)MA17試驗(yàn)：30個(gè)月ITT分析

.UpdateofGossetal.JClinOncol.2004;22(suppl):847.

Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.Dodwell.CancerTreatmentReviews(2008)34,137–144OS：淋巴結(jié)陰性并未轉(zhuǎn)換為OS獲益，可能與這組人群預(yù)后較好，死亡事件少有關(guān)*來曲唑的臨床獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義淋巴結(jié)陽(yáng)性和ER陽(yáng)性乳腺癌遠(yuǎn)期特征？輔助AI治療5年的ER陽(yáng)性乳腺癌后期復(fù)發(fā)特征Annualhazardrates

(%)4.03.02.01.00.04.03.02.01.00.00123456789Follow-uptime(years)Tamoxifen(T)Anastrozole(A)TheATACTrialists’Group.LancetOncol2008;9:45-53TransATAC：

BCIHigh/Inter可預(yù)測(cè)AI較他莫昔芬更多的治療獲益02468100102030患者(%)高H/I低H/IAI他莫昔芬隨訪時(shí)間(年)SgroiD,etal.2012SABCSAbstractS1-9.HR(95%CI)AIvs.他莫昔芬H/I低1.33(0.65-2.71),P=0.4H/I高0.51(0.27-0.97),P=0.042016年ASCO最新研究結(jié)果改變指南5年內(nèi)分泌治療后長(zhǎng)遠(yuǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與乳腺癌腫瘤特征的相關(guān)性（a505）一項(xiàng)在完成5年芳香化酶抑制劑單獨(dú)治療或先前有他莫昔芬治療后的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者再延長(zhǎng)5年來曲唑治療MA.17R研究的結(jié)果（LBA1）5年內(nèi)分泌治療后長(zhǎng)遠(yuǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

與乳腺癌腫瘤特征的相關(guān)性HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstracta505.ER+乳腺癌：內(nèi)分泌治療持續(xù)時(shí)間5年輔助內(nèi)分泌治療（ET）大幅度降低患者長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)*5年后繼續(xù)內(nèi)分泌治療可以額外降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是副作用增加*為了確定繼續(xù)接受ET患者群體，我們需要了解不繼續(xù)接受ET患者的預(yù)后情況*參考文獻(xiàn)：EBCTCG（tamoxifen）Lancet2011；378:771，EBCTCG（AI）Lancet2015;386:1341,MA.17(AI)NEJM2003;349:1793,ASCO2016Abs.LBA1,ATLASLancet2013;381:805,aTTomJCO2013;31;18(supp5)HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.方法：預(yù)后因子相關(guān)研究數(shù)據(jù)來源于91個(gè)臨床研究，ER+患者只接受5年內(nèi)分泌治療*46,000名女性乳腺癌患者（有5年無病生存）*內(nèi)分泌治療為3/4他莫昔芬和1/4AI（或部分使用AI）；僅分析5年ET后T1或T2期（直徑≦20或21-50mm）、<10個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0-N9）、年齡<80歲。HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.研究終點(diǎn)任何乳腺癌相關(guān)事件（遠(yuǎn)處、局部或?qū)?cè)的），忽略無關(guān)死亡事件遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（不同研究各自定義），忽略局部或?qū)?cè)復(fù)發(fā)分析：Cox回歸（調(diào)整T、N分期）和Kaplan-Meier圖（%風(fēng)險(xiǎn)和95%CI，withthedistantrecurrencerateinyears15-20takenastheratefromyears10-20,ie,no.ofevents/person-years如事件/患者）HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.主要結(jié)果：長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)依然存在在5年的內(nèi)分泌治療之后，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較穩(wěn)定，至少持續(xù)到20年5-20年之間持續(xù)有可評(píng)估的復(fù)發(fā)幾率，包括T1N0期患者分析：Cox回歸（調(diào)整T、N分期）和Kaplan-Meier圖（%風(fēng)險(xiǎn)和95%CI，withthedistantrecurrencerateinyears15-20takenastheratefromyears10-20,ie,no.ofevents/person-years如事件/患者）HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.最低分期（T1N0）疾?。喝我馊橄侔┌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

5-20年有21%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（14%遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)+7%局部或?qū)?cè)復(fù)發(fā)）HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.最低分期（T1N0）疾?。哼h(yuǎn)處復(fù)發(fā)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

5-20年有14%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（如，每年約1%）HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.N0期淋巴結(jié)陰性疾?。簩?duì)腫瘤大小的影響HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.小腫瘤（T1期）：淋巴結(jié)狀態(tài)的影響HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.大腫瘤（T2期）：淋巴結(jié)狀態(tài)的影響HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.低分期（T1N0）疾?。耗[瘤分級(jí)的影響HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.總結(jié)：ER+乳腺癌患者需要20年的觀察如果僅內(nèi)分泌治療5年，5-20年的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)仍然穩(wěn)定發(fā)生：T1N0患者每5年的乳腺癌復(fù)發(fā)分別為1.4%、1.7%和1.8%；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別為0.8%、1.0%和1.2%。不繼續(xù)內(nèi)分泌治療，在5-20年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在T1N0期患者為14%，T2N0或N+患者中比率更高HongchaoPan,etal.2016ASCOAbstract505.一項(xiàng)在完成5年芳香化酶抑制劑單獨(dú)治療或先前有他莫昔芬治療后的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者再延長(zhǎng)5年來曲唑治療的MA.17R研究結(jié)果（LBA1）LBA1_MA.17R研究設(shè)計(jì)診斷入組MA.17隨機(jī)入組MA.17R隨機(jī)入組MA.17R隨機(jī)入組來曲唑5年治療安慰劑5年治療來曲唑5年治療安慰劑5年治療他莫昔芬5年治療AI類5年治療來曲唑5年治療首要研究終點(diǎn)：DFS次要研究終點(diǎn)：OS、對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率、長(zhǎng)期的臨床與實(shí)驗(yàn)室安全性、生活質(zhì)量（QOL）、藥物基因組學(xué)研究JulieLemieux,MD,MSc,etal.2016ASCOAbstractLBA506.MA.17RTrialSchemaandDesign<br/>AIx5yrs-FollowingPrior5yearsofAI-precededornotbyTamoxifenPresentedByPaulGossat2016ASCOAnnualMeetingSlide5PresentedByPaulGossat2016ASCOAnnualMeetingMA.17R–HypothesisandTrialObjectivesPresentedByPaulGossat2016ASCOAnnualMeetingSlide7PresentedByPaulGossat2016ASCOAnnualMeetingMA.17R-St