藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理(GMP)2010第一章概述第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展一、GMP簡介

GMP—GoodManufacturingPracticeforDrugs——《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準則，是在藥品生產(chǎn)的全過程中，運用科學合理的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的系統(tǒng)科學的管理規(guī)范。全過程：生產(chǎn)——藥物制劑、原料藥、輔料、包裝材料、有關(guān)物料包裝儲存發(fā)運召回GMP主導思想——靈魂

任何藥品的質(zhì)量形成是生產(chǎn)出來的，而不是單純檢驗出來的。要控制藥品生產(chǎn)過程中所有影響藥品質(zhì)量的因素（人、物、行為、評估）用科學方法保證質(zhì)量符合要求生產(chǎn)條件應使藥品不混淆無污染均勻一致取樣分析合格第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展什么是混淆？就是兩種不同的產(chǎn)品或同種而不同批號的產(chǎn)品，或同種／同批而用不同包材的產(chǎn)品混在一起。第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展(2)反應停事件：1961—63年，西德、日本、英國孕婦服用安眠藥反應停產(chǎn)生畸形胎兒，1962年美國國會通過《食品、藥品、化妝品法》修正案，其中包括要求制藥企業(yè)實施GMP。1963年，美國FDA頒布了世界上第一部GMP。第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展第一節(jié)GMP的產(chǎn)生與發(fā)展三、我國的ＧＭＰ（一）發(fā)展概況1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司和中國藥材公司分別制定《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行）》和《中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法》──我國制藥工業(yè)組織制定的ＧＭＰ，我國最早的ＧＭＰ1984年，《藥品管理法》的規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應實行GMP從法律上確認了GMP1988年，衛(wèi)生部頒布我國第一部法定《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》1992年，衛(wèi)生部修訂頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》1998年，國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂頒布GMP2010年。國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂頒布GMP，為現(xiàn)行版，2011年開始實施。為什么要實施新版GMP?我國可生產(chǎn)原料藥24大類、1300余種西藥制劑4000多個品種2005年，醫(yī)藥工業(yè)現(xiàn)價總產(chǎn)值4508億元，利潤361億元。我國是全球化學原料藥的生產(chǎn)和出口大國之一2004年，化學原料藥總產(chǎn)量65.3萬噸，出口比重超過50%，占全球原料藥貿(mào)易額的22%。我國是全球最大的藥物制劑生產(chǎn)國2004年我國片劑、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑、粉針劑、輸液和緩(控)釋片七大類化學藥物制劑年產(chǎn)量分別達到3061億片、738億粒、63億包(袋)、11億瓶、105億瓶、49億瓶(袋)和17億片

醫(yī)藥工業(yè)大而不強企業(yè)數(shù)量：6731家特大型制藥企業(yè)： 0.13％大型制藥企業(yè)： 5.4％中型制藥企業(yè)： 16.83％小型制藥企業(yè)： 77.64％

50家西藥領(lǐng)先企業(yè)產(chǎn)值只占行業(yè)總產(chǎn)值的39％為什么要實施新版GMP?專利新藥仿制藥非專利藥特色原料業(yè)大宗原料業(yè)藥品產(chǎn)業(yè)的價值鏈醫(yī)藥企業(yè)缺乏自主知識產(chǎn)權(quán)的藥品建國以來生產(chǎn)的3000多種西藥中，99％是仿制藥837種新藥中，97.4％是仿制的，而且其中60％還處于專利保護期

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》(以下簡稱新版藥品GMP)于2月12日正式對外發(fā)布，并于2011年3月1日起施行。新版藥品GMP共14章、313條，與1998年修訂的藥品GMP相比，篇幅大量增加。 國家局關(guān)于貫徹實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的通知（國食藥監(jiān)安{2011}101號文件）指出： 1、自2011年3月1日起，凡新建、改、擴建的車間必須符合新修訂的GMP要求；2、現(xiàn)有血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應在2013年12月31日前達到新修訂的GMP要求；3、其他類別藥品生產(chǎn)企業(yè)均應在2015年12月31日前達到新修訂的GMP要求；4、未達到新修訂的GMP要求的企業(yè)（車間）在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。一、GMP的類型按適用的范圍分：國際組織制定和推薦的GMPＷＨＯ的ＧＭＰ——最低要求！歐盟的ＧＭＰ(1992版）各國政府頒布的GMP美國的ＣＧＭＰ(1963)——出口至美國需通過!英國的ＧＭＰ：（1983《橙色指南》）日本的ＧＭＰ（等效ＷＨＯ的ＧＭＰ)我國的ＧＭＰ制藥組織頒發(fā)的GMP第二節(jié)GMP的類型與內(nèi)容第二節(jié)GMP的類型與內(nèi)容

按法定性質(zhì)分法規(guī)性的GMP：各國的GMP——強制性指導性的：WHO的GMP制藥行業(yè)以外的ＧＭＰ化妝品ＧＭＰ食品ＧＭＰ醫(yī)療器械ＧＭＰ第二節(jié)GMP的類型與內(nèi)容二、ＧＭＰ的基本內(nèi)容從專業(yè)性管理的角度質(zhì)量管理（質(zhì)量監(jiān)督系統(tǒng)，QC）──對原材料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制生產(chǎn)管理（質(zhì)量保證系統(tǒng)，QA）──對影響藥品質(zhì)量、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的人為差錯和污染等問題進行系統(tǒng)嚴格管理第二節(jié)GMP的類型與內(nèi)容第二節(jié)GMP的類型與內(nèi)容

三、GMP的特點1、原則性——多種方法，結(jié)合實際2、時效性——只看新版3、基礎(chǔ)性——最低標準！4、一致性——框架規(guī)定一致5、多樣性——原則一致，細節(jié)多樣6、地域性——SFDA、PFDA第二節(jié)GMP的類型與內(nèi)容四、實施GMP的三要素1.硬件:總體布局,生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)施設(shè)備良好的廠房設(shè)備、完善的硬件設(shè)施是基礎(chǔ)條件。如何用有限的資金完成ＧＭＰ硬件改造和建設(shè)？——應抓住重點實施GMP的三要素

軟件:一套經(jīng)過驗證的、具有實用性、現(xiàn)行性的軟件是產(chǎn)品質(zhì)量的保證。工藝驗證！經(jīng)過驗證的，具有實用性、現(xiàn)行性的軟件是產(chǎn)品質(zhì)量的保證，是企業(yè)在激烈的市場競爭中立于不敗之地的秘密武器。

工藝驗證：證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證的框架：（1）工藝設(shè)計—建立并獲得工藝知識和理解—建立工藝控制的策略工藝驗證：（2）工藝確認—設(shè)施的設(shè)計、公用設(shè)施和設(shè)備的確認—性能確認方法—性能確認方案—執(zhí)行方案，撰寫報告（3）持續(xù)的工藝復核產(chǎn)品研發(fā)階段獲得的數(shù)據(jù)應用于上述驗證活動主要關(guān)注批內(nèi)及批間的差異：（1）將質(zhì)量建立到產(chǎn)品中，而不是通過檢驗來獲得質(zhì)量。（2）根據(jù)產(chǎn)品和工藝研發(fā)階段的數(shù)據(jù)，了解有關(guān)產(chǎn)品的鑒別、含量、純度和效力的關(guān)鍵參數(shù)和屬性。

3）確保穩(wěn)定的質(zhì)量---理解變化的源頭---檢出變化的表現(xiàn)形式及程度---理解變化的影響---控制變化（4）從日常生產(chǎn)獲得經(jīng)驗。（5）保持工藝的驗證狀態(tài)，即使有關(guān)于原料、設(shè)備、人員及程序等的變化實施GMP的三要素人員:是軟硬件系統(tǒng)的制定者具有高素質(zhì)的人員是關(guān)鍵。為了真正達到認證標準，企業(yè)就必須按要求對各類人員進行行之有效的教育和培訓，要像抓硬軟件建設(shè)工作那樣，去搞好“人”素質(zhì)提高的建設(shè)工作，切不可將教育培訓工作流于形式。一是加強了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，大幅提高對企業(yè)質(zhì)量管理軟件方面的要求。細化了對構(gòu)建實用、有效質(zhì)量管理體系的要求，強化藥品生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制和管理，以促進企業(yè)質(zhì)量管理水平的提高。第三節(jié)新版GMP的特點

二是全面強化了從業(yè)人員的素質(zhì)要求。增加了對從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理人員素質(zhì)要求的條款和內(nèi)容，進一步明確職責。三是細化了操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理規(guī)定，增加了指導性和可操作性。第三節(jié)新版GMP的特點

四是調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度的要求——ABCD分級，在線監(jiān)測五是增加了對設(shè)備設(shè)施的要求生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、輔助區(qū)的設(shè)計布局要求第三節(jié)新版GMP的特點

六是進一步完善了藥品安全保障措施。引入了質(zhì)量風險管理的概念，在原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的監(jiān)控等方面，增加了供應商審計、變更控制、糾正和預防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等新制度和措施，對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險進行管理和控制，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生。提高了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境標準，增加了生產(chǎn)環(huán)境在線監(jiān)測要求，提高無菌藥品的質(zhì)量保證水平。第三節(jié)新版GMP的特點

七是強調(diào)了與藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接。新版藥品GMP在多個章節(jié)中都強調(diào)了生產(chǎn)要求與注冊審批要求的一致性。如：企業(yè)必須按注冊批準的處方和工藝進行生產(chǎn)，按注冊批準的質(zhì)量標準和檢驗方法進行檢驗，采用注冊批準的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標準，其來源也必須與注冊批準一致，只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行銷售等。第三節(jié)新版GMP的特點

新版藥品GMP還注重了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應當召回存在安全隱患的已上市藥品，同時細化了召回的管理規(guī)定，要求企業(yè)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，指定專人負責執(zhí)行召回及協(xié)調(diào)相關(guān)工作，制定書面的召回處理操作規(guī)程等。第三節(jié)新版GMP的特點

新引入的概念的解釋質(zhì)量風險管理新版GMP提出了質(zhì)量風險管理的基本要求，明確企業(yè)必須對藥品整個生命周期根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，并最終與保護患者的目標相關(guān)聯(lián)。質(zhì)量風險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應與風險的級別相適應。1、偏差處理偏差：與已經(jīng)批準的影響產(chǎn)品質(zhì)量的標準、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，它包括藥品生產(chǎn)的全過程和各種相關(guān)影響因素。偏差管理：對生產(chǎn)或檢驗過程中出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。新引入的概念的解釋2、糾正措施與預防措施 CAPA糾正措施(CorrectiveAction)：為了消除已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動，防止事情的再發(fā)生。

預防措施（PreventiveAction）：為了消除潛在的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動，防止事情的發(fā)生。

矯正措施：采取行動立即消除直接的質(zhì)量問題和不符合法規(guī)的有關(guān)問題。糾正和預防措施流程1.問題識別2.評估3.問題調(diào)查4.分析、確認根本原因5.制定CAPA計劃6.執(zhí)行CAPA計劃7.CAPA跟蹤8.CAPA關(guān)閉類似問題是否曾經(jīng)發(fā)生？計劃批準措施完成、有效聯(lián)系以前調(diào)查的相關(guān)信息制定措施行動，確定責任人員、完成日期是否是是否3、超標結(jié)果調(diào)查（OOS）新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了OOS調(diào)查的要求，要求企業(yè)質(zhì)量控制實驗室應建立超標調(diào)查的書面規(guī)程，對任何超標結(jié)果必須按照書面規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應的記錄，進一步規(guī)范了實驗室的操作行為。4、供應商審計和批準新版GMP基本要求單獨設(shè)立相關(guān)章節(jié)，明確了在供應商審計和批準方面具體的要求，進一步規(guī)范了企業(yè)供應商考核體系。5、變更控制變更的定義為了改進之目的而提出的對藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項內(nèi)容的變化。新版GMP在“質(zhì)量管理”一章中專門增加了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理的要求。這些管理要求的增加，制止企業(yè)的隨意行為，與藥品注冊管理中的變更控制要求相協(xié)同。變更控制涉及的方面

變更的分類三類較大需通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。企業(yè)必須按照法規(guī)要求報藥監(jiān)部門批準。二類中度需通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)須根據(jù)《藥品注冊辦法》和其他相關(guān)要求，報藥監(jiān)部門備案。一類次要對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準。變更分類的舉例三類較大如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更、制劑處方、質(zhì)量標準、藥品有效期變更、直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更（如生產(chǎn)場地的變更）、新增藥品規(guī)格等變更。二類中度如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等一類次要如文件的變更、中間產(chǎn)品檢驗標準或方法的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點的變更、實驗室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)）、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料，如打包帶供應商的改變等。企業(yè)變更批準的流程提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更執(zhí)行情況的跟蹤變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更批準前的行動6、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析新版GMP基本要求中引入了這一概念，要求企業(yè)必須每年定期對上一年度生產(chǎn)的每一類產(chǎn)品進行質(zhì)量回顧和分析，詳細說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房、設(shè)施或設(shè)備確認情況等內(nèi)容，這種新方法的引入可以有力地推動企業(yè)長期、時時重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情況，特別是與注冊批準的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評估，這與實施GMP的目的，即“確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)適用于預定用途、符合注冊批準要求和質(zhì)量標準的藥品”是一致的。第四節(jié)