國家重大疾病發(fā)病和防治基礎研究項目（973項目）“心力衰竭與惡性心律失常的防治基礎研究”

心力衰竭致猝死的危險性評估和早期預警

實施方案

課題編號：2007CB5120082008-3-4內科

項目申請簡解

項目主要建議人：

陳灝珠院士、高潤霖院士、張運院士、唐朝樞教授、惠汝太教授、楊英珍教授

首席科學家：楊寶峰教授3000萬

2007年3月6日-15日 完成各課題標書

2007年3月30日 總標書完成上交

2007年4月-7月 經3輪答辯勝出做預算

2007年12月 經費下達

項目專家組：唐朝樞教授，張運院士，杜冠華教授，惠汝太教授，王憲教授，楊寶峰教授，龔瑤琴教授，鄒云增教授。

第一課題：國人心力衰竭易感基因和早期預警 第二課題：國人惡性心律失常的早期預警 第三課題：心肌重構觸發(fā)機制、左心室/右心室心力衰竭的發(fā)生發(fā)展機制 第四課題：心力衰竭的代謝和凋亡機制 第五課題：心力衰竭的炎癥和免疫機制及干預措施 第六課題：心力衰竭合并惡性心律失常的離子與分子機制 第七課題：心衰與惡性心律失常與內源性分子網絡關系的研究

第八課題：心力衰竭致猝死的危險性評估和早期預警330萬申請單位北京阜外心血管病醫(yī)院浦介麟南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院曹克將北京大學人民醫(yī)院郭繼鴻立項依據——國家需求我國每年約300萬人死于心腦血管系統(tǒng)疾病，約占總死亡率45％，每年用于該病醫(yī)療費高達1300億元。心肌缺血高血壓等心力衰竭心律失常立項依據——國家需求我國心力衰竭患者近千萬；有近600萬右心衰竭患者

我國每年心源性猝死病例近60萬，90%以上由惡性心律失常所致；50%心力衰竭患者死于惡性心律失常。盡管現有多種防治手段，心衰確診后四年病死率仍高達50%現有抗心律失常藥物總有效率僅30％～60%(中國心起搏與心電生理雜志2002;Circulation.1994)

（中華心血管病雜志，2003;中華結核和呼吸雜志,1998）(Circulation,2005)

（CircRes，2003）立項依據——科學前沿“病因”遺傳因素（致病基因和易感基因）存在的問題隨著環(huán)境、生活的變化，國人的致病基因和易感基因？？立項依據——科學前沿“發(fā)病機制”重構、調亡、炎癥免疫的分子機制，心律失常的分子機制存在的問題舒張性心衰、右心衰竭的分子機制？？？？立項依據——科學前沿“防治”心肌保護、早期預警存在的問題無明確的心肌保護藥物。無確切的預警體系?！痢痢痢痢痢林饕芯績热?/p>

第一部份、心力衰竭猝死危險分層標準和預警體系的建立1．利用已知的危險因素（臨床指征、生物及遺傳標記）對心衰患者進行危險分層，隨訪驗證。收集不同病因（缺血性心臟病、肥厚型、擴張型心肌病等）造成的心衰病例2000例，以正常人匹配對照，分析記錄已知的危險因素（臨床表型、生物標記、遺傳標記）及干擾手段（ICD、β阻滯劑等），進行5年的隨訪，分析這些危險因素與干預手段與心衰致猝死的關系。主要研究內容2．病例對照研究，尋找新的心衰致猝死的生物及遺傳標記

1）血清蛋白質組學研究尋找新的生物標記

2）病例對照研究尋找新的與心衰猝死相關的遺傳標記3．心臟性猝死全國尸檢注冊研究收集因心臟性猝死尸檢資料500例，比較不同時間內猝死者心臟病理形態(tài)的變化，尋找猝死的病理學依據，用分子病理學手段，發(fā)現新的生物標記物和危險因素。

主要研究內容第二部分、心衰致猝死分子機制研究及新的干預靶點篩查1．利用模式生物或細胞模型研究心衰致猝死的分子機制小鼠缺血性心力衰竭模型的建立豬缺血性心力衰竭模型的建立擴張型心肌病大鼠模型的建立:

轉基因細胞、動物模型：電生理學實驗：主要研究內容2．利用相關動物模型，進行基因芯片分析，尋找心衰致猝死新的預警指標和生物干預靶點1）研究血清中心衰猝死危險因素hsCRP、BNP及TNF

等與電生理學陽性指標的相關性。2）根據攜帶危險因素的多少及嚴重程度分組（猝死高危組、低危組），匹配相應的對照，進行基因芯片分析（編碼蛋白基因及microRNA）3）對有差異的基因進行生物信息學分析，選擇3－5個進行驗證（原位雜交、免疫組化、WesternBlot）4）對確證有差異的基因進行功能研究“心力衰竭患者猝死危險評估”實施方案研究設計通過多中心、前瞻性觀察性隨訪研究收集不同缺血性心臟病、肥厚型心肌病、擴張型心肌病導致的心衰病例，記錄相關資料，并隨訪觀察2年。建立數學模型對心衰致猝死的風險進行預測。

收集內容收集心衰患者的相關資料，包括生活方式、既往病史、臨床體征、理化檢查指標等，以及疾病轉歸。收集血樣5ml。預期結果影響心衰患者發(fā)生猝死的因素。建立心衰致猝死風險預測模型。實施計劃（一）研究對象:1、入選標準：首先滿足以下兩條：1）年齡：年齡滿足≥18歲且<80歲。2）左室射血分數：滿足LVEF≤50％。3）左室射血分數：滿足LVEF＞50％（僅限于肥厚型心肌?。Ｔ偌由弦韵氯龡l任何一：1）肥厚型心肌?。盒碾妶D：RV5,6>26mV；SV1+RV5,6≥35mV。超聲心動圖：舒張期末室間隔厚度≥15mm，是左室后壁厚度的1.3-1.5倍；室間隔輕度肥厚（13-15mm）者伴其它超聲心動圖特征；心尖部最大厚度≥15mm。2）擴張型心肌?。?/p>

X線檢查心胸比>0.5，超聲心動圖示全心擴大，尤以左心室擴大為顯著，左室舒張期末內徑≥55cm；左室射血分數≤40％；排除其他特異性(繼發(fā)性)心肌病和地方性心肌病(如克山病)。3）缺血性心臟?。簾o心肌梗死患者：冠狀動脈造影結果至少一個主要分支（左前降支，左回旋支，右冠狀動脈）狹窄程度大于50％；或陳舊性心肌梗死患者；或急性心肌梗死患者：心肌梗死后1周－3個月內。出院時超聲檢查左室射血分數<50％(Simpson法)。

（二）計算所需樣本量：1.估計總體率所需抽樣人數由于缺血性心臟病、肥厚型心肌病、擴張型心肌病等造成心衰的病因不同，所以分三組分別計算所需收集的病例數，計算公式為：，π為估計的總體發(fā)病率，δ為容許誤差，α取0.05肥厚型心肌?。嚎傮w發(fā)病率π取20%，容許誤差δ取4%，計算所需病例數為400例；擴張型心肌?。嚎傮w發(fā)病率π取20%，容許誤差δ取4%，計算所需病例數為400例；缺血性心臟?。嚎傮w發(fā)病率π取10%，容許誤差δ取2%，計算所需病例數為900例。三組共需1700例。假定估計失訪率為20%，則應調查病例數=1700÷80%=2125人。

2.對相對危險度進行假設檢驗所需抽樣人數若要建立預測模型，還要對已知的幾個危險因素的相對危險度進行檢驗。假設按某已知危險因素的有無可分為兩組，對其相對危險度進行檢驗所需樣本量的公式為：

舉例若α取0.05，1-β取0.9，無某危險因素那組的事件率P2取0.15，相對危險RR取1.25，則在三組內某危險因素有、無兩組各需要病例數568人，也就是說按基礎疾病三組各需要568*2=1136人，則三組共需3408例（因無以往數據，僅粗略估計）。若不能保證有某個危險因素和無該危險因素的兩組樣本量相等，則需要的樣本還要大很多。需要篩選的危險因素也不止一個，所以樣本量還要放大。假定估計失訪率為20%，則進行假設檢驗應調查病例數=3408÷80%=4260人。綜合上述，應取其中所需樣本數較多的結果4260人。實施步驟：

隨訪表的統(tǒng)一編寫：由中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院衛(wèi)生部心血管病防治中心網絡管理部承擔，經專家委員會評審通過。隨訪表的填寫：由培訓合格的隨訪員填寫。調查的方式：各分中心按照入選和剔除標準在門診或住院患者中篩選可入選的患者，每個分中心按照隨訪表的要求認真填寫。隨訪：在完成基線入選工作后，要求對入選患者分別在6、12、18、24個月的時候進行門診隨訪或電話隨訪。并根據隨訪表記錄隨訪內容，觀察是否發(fā)生終點事件。由心血管病防治中心網絡管理部負責質量控制和定期督導。資料的匯總：由各分中心的隨訪員負責。隨訪表為無炭復寫紙印刷。隨訪員完成基線調查和每一次隨訪后，首先應對隨訪表進行檢查，合格后定期將本中心的所有隨訪表的白色頁撕下，以掛號方式寄往下列地址（郵寄前請先電話聯系）：郵寄地址：中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院浦介麟收郵編：100037

聯系人：王可聯系電話：010－88398531數據分析：由阜外心血管病醫(yī)院衛(wèi)生部心血管病防治中心網絡管理部承擔數據庫建立、資料錄入、整理核對和統(tǒng)計分析及模型擬合工作。負責人：王增武

表1各分中心需要完成的入選病例數序號分中心名稱完成例數01北京阜外醫(yī)院60002南京醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院25003北京大學人民醫(yī)院

15004哈爾濱醫(yī)大四院心臟科10005山西醫(yī)科大學附二院心臟科10006中南大學湘雅醫(yī)院心臟科10007華中科技大學附屬同濟醫(yī)院心臟科1000809上海長征醫(yī)院心臟科上海第一醫(yī)院心臟科10010010重慶醫(yī)科大學附一院心內科100111213北京航天總醫(yī)院夏門大學醫(yī)學院青島阜外醫(yī)院100100100總數2000研究隨訪終點：主要終點：心臟性猝死（指由各種心臟原因引起的自然死亡，發(fā)病突然，進展迅速，死亡發(fā)生在癥狀出現后1-24小內）。次要終點：惡性心律失常（包括室速、室撲、室顫）、暈厥（排除心外因素）、因心臟病原因心肺復蘇生還者。隨訪期：24個月。質量控制：統(tǒng)一制作隨訪表；配套操作手冊和填表說明；選擇有責任心的人員作為隨訪員；固定隨訪員承擔隨訪工作；對隨訪員進行培訓，考試通過方可開始工作；對隨訪對象進行抽查隨訪；定期到各中心進行現場督導。隨

訪

流

程篩選期隨訪期周（W）月（M）2W6M12M18M24M知情同意書×入選排除標準×體格檢查×××××血常規(guī)××*××*×全血生化×××××心衰新指標×*×*×*甲狀腺功能測定×*×*心電圖×××××HOLTER××*××*×超聲心動圖×××××SAECG×*×*×*心率變異性×××TWA×*×*×*心率震蕩×*×*×*胸片×××心臟核磁共振×*×*×*治療情況×××××工作進度：2007-12—2008-1調查表設計編寫。由專家委員會評審過。2008-1—2008-2確定合作單位，召開啟動會，培訓隨訪員。2008-3—2008-8入選患者；填寫基線調查表；進行質控。2008-6—2008-12上報基線調查表格；建立數據庫；進行質控、錄入；完成入選，按期隨訪。2009-1—2009-12按期隨訪；錄入隨訪資料，進行質量控制；進行初步統(tǒng)計。2010-1—2010-2統(tǒng)計分析，建立預測模型。研究隊伍領導：內科管委會，各中心主任。具體負責人：浦介麟骨干：騰思勇，陳敬洲，荊志成

實施：李寧，侯萃紅，趙新然龔菁等等有關病房前臺和高年住院醫(yī)生臨床統(tǒng)計課題負責人：王增武姓名職稱單位專業(yè)任務李賢助研阜外醫(yī)院流行病、衛(wèi)生統(tǒng)計組織、協調、數據處理王馨助理阜外醫(yī)院流行病隨訪督導、聯絡陳祚助研阜外醫(yī)院流行病、衛(wèi)生統(tǒng)計隨訪督導、數據處理邵瀾助理阜外醫(yī)院管理項目管理、資料錄入郭敏主