藥學(xué)導(dǎo)論第八章生物制藥第一節(jié)生物制藥的發(fā)展過(guò)程及其在醫(yī)藥、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的地位和重要性第2頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物制藥采用生物技術(shù)(生物工程)的原理生產(chǎn)藥物的過(guò)程第3頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物工程的基本含義以現(xiàn)代生命科學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合先進(jìn)的工程技術(shù)手段和其他基礎(chǔ)學(xué)科的科學(xué)原理，按照領(lǐng)先的設(shè)計(jì)改造生物體或加工生物原料，生產(chǎn)產(chǎn)品或達(dá)到某種目的第4頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生命科學(xué)工程科學(xué)生物工程酶工程細(xì)胞工程基因工程微生物工程分離工程人類健康農(nóng)業(yè)資源能源環(huán)境研究領(lǐng)域服務(wù)領(lǐng)域第5頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物工程的發(fā)展階段傳統(tǒng)生物技術(shù)傳統(tǒng)釀造技術(shù)近代生物技術(shù)近代釀造技術(shù)現(xiàn)代生物技術(shù)基因工程、細(xì)胞工程等第6頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物工程在醫(yī)藥及工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的地位20世紀(jì)IT產(chǎn)業(yè)21世紀(jì)生物產(chǎn)業(yè)第7頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)目前，人類６０％以上的生物技術(shù)成果集中應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)開(kāi)發(fā)特色新藥或?qū)鹘y(tǒng)醫(yī)藥進(jìn)行改良，由此引起了醫(yī)藥工業(yè)的重大變革，生物技術(shù)制藥得以迅速發(fā)展第8頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前，生物技術(shù)藥品在全球1500億美元的藥品市場(chǎng)中僅占8%，但由于其具有成本低、成功率高、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，能彌補(bǔ)化學(xué)藥品的根本缺陷，使之具有極強(qiáng)的生命力和成長(zhǎng)性第9頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物制藥產(chǎn)品主要包括三大類：基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑用于診斷、預(yù)防、控制乃至消滅疾病，在保護(hù)人類健康延長(zhǎng)壽命中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用第10頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物技術(shù)與工農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展農(nóng)業(yè)：轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物工業(yè)生物催化：生物酶第11頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)生物制藥的內(nèi)容第12頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物工程酶工程細(xì)胞工程基因工程微生物工程分離工程第13頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、基因工程1、誕生：分子生物學(xué)的基本理論和關(guān)鍵試驗(yàn)技術(shù)的結(jié)合基本理論：大腸桿菌及其質(zhì)粒的分子生物學(xué)本質(zhì)的闡明關(guān)鍵技術(shù)：DNA重組技術(shù)、PCR技術(shù)等第14頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因工程（遺傳工程、基因重組技術(shù)）將不同生物的基因在體外剪切組合，并和載體（質(zhì)粒、噬菌體、病毒）DNA連接，然后轉(zhuǎn)入微生物或細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行克隆，并使轉(zhuǎn)入的基因在細(xì)胞/微生物內(nèi)表達(dá)產(chǎn)生所需要的蛋白質(zhì)

2、基因工程的定義第15頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天功能核酸分子載體（病毒、質(zhì)?；蚴删w）細(xì)胞、機(jī)體表達(dá)蛋白體外連接導(dǎo)入第16頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、基因工程的研究?jī)?nèi)容（1）、目的基因的分離（2）、目的基因和載體的連接（3）、將重組的DNA分子導(dǎo)入受體細(xì)胞（4）、篩選陽(yáng)性受體細(xì)胞（5）、提取目的基因做進(jìn)一步分析（6）、目的基因和表達(dá)載體連接，導(dǎo)入受體細(xì)胞，大量表達(dá)第17頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、基因工程在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用生物技術(shù)中最成熟的應(yīng)用領(lǐng)域1980年代初，rhInsulin投放市場(chǎng)，標(biāo)志基因工程藥物產(chǎn)業(yè)化的開(kāi)端美國(guó)FDA批準(zhǔn)的基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種重磅炸彈：rhEPO,rhG-CSF,rhuGH,rhGM-CSF,rhInsulin,rhIFN等年銷售額數(shù)億甚至數(shù)十億的藥物第18頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天另外有300多個(gè)品種進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)或待批階段抗肝炎的可食馬鈴薯疫苗HIV疫苗等第19頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、發(fā)酵工程1、概況利用微生物的生長(zhǎng)代謝活動(dòng)來(lái)產(chǎn)生各種有用物質(zhì)的過(guò)程（微生物工程）傳統(tǒng)發(fā)酵工程近代發(fā)酵工程現(xiàn)代發(fā)酵工程第20頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、發(fā)酵工程的內(nèi)容微生物菌種的選育發(fā)酵條件的優(yōu)化和控制反應(yīng)器的設(shè)計(jì)產(chǎn)物的分離、提取和精制第21頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)酵類型微生物菌體發(fā)酵微生物酶發(fā)酵微生物代謝產(chǎn)物發(fā)酵微生物的轉(zhuǎn)化發(fā)酵生物工程細(xì)胞發(fā)酵第22頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、發(fā)酵過(guò)程的特點(diǎn)：簡(jiǎn)單、易控、經(jīng)濟(jì)4、發(fā)酵過(guò)程的應(yīng)用

抗生素的生產(chǎn)重組蛋白的生產(chǎn)生物化工原料其他第23頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、細(xì)胞工程按照人們的意愿，改變細(xì)胞的生物學(xué)特性，達(dá)到改良生物品種或創(chuàng)造新品種，或獲得某個(gè)有用物質(zhì)的過(guò)程體外培養(yǎng)技術(shù)、組織培養(yǎng)技術(shù)、細(xì)胞融合技術(shù)、細(xì)胞移植技術(shù)、胚胎移植技術(shù)、基因轉(zhuǎn)移技術(shù)植物細(xì)胞工程、動(dòng)物細(xì)胞工程第24頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天單克隆抗體的制備B淋巴細(xì)胞（產(chǎn)特異性抗體）小鼠骨髓瘤細(xì)胞（無(wú)限增值特性）融合雜交瘤細(xì)胞既能產(chǎn)生特異性抗體，又可以無(wú)限傳代第25頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、酶工程1、歷史4000多年前，利用酶的催化作用生產(chǎn)酒精和醋1897年，“酶”的提出酵母碎片仍能使糖發(fā)酵成酒精1926年，從刀豆提取液中發(fā)現(xiàn)脲酶結(jié)晶，確定酶的蛋白質(zhì)本質(zhì)1969年，日本應(yīng)用固定化酶技術(shù)生產(chǎn)L－型氨基酸酶工程第26頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、酶的作用特點(diǎn)（1）、生物酶主要是蛋白質(zhì)（2）、專一性強(qiáng)1）底物專一性：只催化一種底物，如脲酶2）反應(yīng)專一性：能催化相同化學(xué)鍵或基團(tuán)的底物，如消化酶3）立體化學(xué)專一性：對(duì)底物的立體化學(xué)構(gòu)象有特殊要求，如L－乳酸脫氫酶第27頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）、催化效率極高（4）、反應(yīng)條件溫和是有機(jī)或無(wú)機(jī)催化劑的106－1013倍常溫、長(zhǎng)壓、接近中性pH第28頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天（5）、輔酶和輔助因子很多酶和非蛋白質(zhì)成分存在時(shí)，才有催化作用非蛋白因子即為輔酶或輔助因子，如ATP、Ca2＋（6）、在細(xì)胞內(nèi)，酶的活性受到多種因素調(diào)控基因水平的調(diào)節(jié)酶水平的調(diào)節(jié)第29頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、酶工程的定義利用酶、細(xì)胞器或細(xì)胞所具有的特異的催化功能，或者通過(guò)對(duì)酶的修飾改造，并借助生物反應(yīng)器和工藝過(guò)程來(lái)生產(chǎn)產(chǎn)品酶、細(xì)胞的固定化酶的修飾改造酶生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)第30頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、酶的來(lái)源和生產(chǎn)化學(xué)合成法提取法發(fā)酵法第31頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)酵法：（1）微生物種類繁多，幾乎所有的酶都可以從發(fā)酵得到（2）簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、易操作（3）可以通過(guò)誘變或基因改造產(chǎn)生新的高產(chǎn)品種化學(xué)合成法：氨基酸數(shù)目在100以下的酶提取法：木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶等生產(chǎn)周期長(zhǎng)，原料有限，易受技術(shù)經(jīng)濟(jì)條件影響第32頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、酶的分離純化純化程度與用途有關(guān)科學(xué)研究醫(yī)療用途食品工業(yè)高低第33頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、酶分子的改造分子修飾的方法改變已分離的天然酶的結(jié)構(gòu)應(yīng)用分子修飾與基因工程相結(jié)合的方式第34頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天6、酶與細(xì)胞固定化通過(guò)物理或化學(xué)方法處理，使酶限制或固定于特定的空間，不易隨著水流失，同時(shí)又能發(fā)揮催化作用第35頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天優(yōu)點(diǎn)：可反復(fù)使用便于酶和產(chǎn)物分離反應(yīng)條件易控反應(yīng)效率高更適合于多酶催化缺點(diǎn)：一部分酶失活消耗固定化載體，增加成本增加酶和底物的結(jié)合阻力第36頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天7、酶反應(yīng)器利用酶所具有的催化功能，在體外模擬酶的催化反應(yīng)而設(shè)計(jì)的裝置是決定酶的工業(yè)化應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一第37頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天8、酶工程在醫(yī)藥工業(yè)中的廣泛應(yīng)用利用固定化的青霉素酰化酶生產(chǎn)6－氨基青霉烷酸利用各種酶生產(chǎn)醫(yī)藥中間體和前體利用立體異構(gòu)酶生產(chǎn)手性化合物第38頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、生物藥品現(xiàn)狀和發(fā)展前景第39頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天各國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的概況美國(guó)：起步早，資金投入大，居領(lǐng)先地位歐盟、日本：緊跟其后其他（包括中國(guó)）：有待發(fā)展第40頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天美國(guó)作為生物制藥的發(fā)源地，無(wú)論是在經(jīng)費(fèi)投入、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和研制，還是在產(chǎn)品生產(chǎn)和市場(chǎng)上都居于國(guó)際領(lǐng)先地位第41頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國(guó)成立開(kāi)始試生產(chǎn)生物藥品至今，已有生物制藥公司約1400家，其中形成規(guī)模生產(chǎn)的有Amgen、Schering-Plough、EliLilly、Merke、Genentech等20多家公司現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)源地，又是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)研制新型藥物的第一個(gè)國(guó)家，多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國(guó)第42頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物技術(shù)市場(chǎng)資本總額超過(guò)400億美元，年研究經(jīng)費(fèi)達(dá)50億美元以上；正式投放市場(chǎng)的生物工程藥物近８０種，已成功地創(chuàng)造出35個(gè)重要的治療藥物，并廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見(jiàn)的遺傳性疾病第43頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物技術(shù)市場(chǎng)資本總額超過(guò)400億美元，年研究經(jīng)費(fèi)達(dá)50億美元以上；正式投放市場(chǎng)的生物工程藥物近８０種，已成功地創(chuàng)造出35個(gè)重要的治療藥物，并廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見(jiàn)的遺傳性疾病第44頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天我國(guó)生物技術(shù)藥品現(xiàn)狀產(chǎn)品適應(yīng)癥干擾素IFN-

1b*IFN-

1b(滴眼液)IFN-

2aIFN-

2a(栓劑)IFN-

2bIFN-

2b(凝膠劑)

IFN-

乙肝、丙肝病毒性角膜炎乙肝、丙肝婦科病乙肝、丙肝皰疹等類風(fēng)濕已上市近20個(gè)品種第45頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天產(chǎn)品適應(yīng)癥白介素2

IL-2125AlaIL-2*125SerIL-2*G-CSFGM-CSFrhTNF

**紅細(xì)胞生成素EPO重組鏈激酶SK*重組葡激酶SAK*癌癥輔助治療癌癥輔助治療癌癥輔助治療白細(xì)胞減少癥白細(xì)胞減少癥腫瘤輔助治療腎性貧血溶栓溶栓第46頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天產(chǎn)品適應(yīng)癥堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)人bFGF牛bFGF融合蛋白表皮生長(zhǎng)因子EGFEGF衍生物生長(zhǎng)激素GH人胰島素白介素11(IL-11)抗IL-8鼠源單抗乳膠劑Anti-CD3鼠源單抗[131I]腫瘤細(xì)胞核嵌合抗體注射液創(chuàng)傷、燒傷(外用)創(chuàng)傷、燒傷(外用)創(chuàng)傷、燒傷創(chuàng)傷、燒傷矮小病糖尿病血小板減少癥銀屑病抑制移植排斥實(shí)體瘤第47頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天自主創(chuàng)新性低，絕大部分為仿制產(chǎn)品絕大多數(shù)產(chǎn)品為在大腸桿菌表達(dá)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物中只有EPO、CHO表