結(jié)核病化學(xué)療法xX中學(xué)主講：xxx時(shí)間：xx年x月x日目錄01.抗結(jié)核藥物和化療理論02.簡(jiǎn)介肺結(jié)核治療方案03.簡(jiǎn)介不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)01抗結(jié)核藥物和化療理論Clickheretoenteryourtextandchangethecolororsizeofthetext抗結(jié)核藥物和化療理論目的手段清除細(xì)菌修復(fù)病灶自身免疫免疫調(diào)節(jié)劑化學(xué)治療1944年鏈霉素1965年利福平1952年異煙肼現(xiàn)代短程化療理論指導(dǎo)下初治肺結(jié)核的治愈率可達(dá)到95%里程碑意義抗結(jié)核病治療195020121952第一代方案:鏈霉素對(duì)氨基水楊酸異煙肼1963發(fā)現(xiàn)利福平(RIF)1970BMRC試驗(yàn)加入利福平1974BMRC試驗(yàn)加入利福平和吡嗪酰胺2005將莫西沙星替換到方案中的臨床試驗(yàn)197019601954發(fā)現(xiàn)吡嗪酰胺(PZA)，肝毒性Rx持續(xù)12-24個(gè)月Rx縮短至9個(gè)月Rx縮短至6個(gè)月Rx目標(biāo):3-4個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)治療2個(gè)月：利福平，異煙肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇+4個(gè)月：利福平，異煙肼1960年代的標(biāo)準(zhǔn)方案基于1952年的藥物1980細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)Mitchson的菌群學(xué)說宿主體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌按生長(zhǎng)代謝速度分為A、B、C、D四群。A群為快速生長(zhǎng)菌群，代謝旺盛，多存在于巨噬細(xì)胞以外的空洞或干酪病灶中，多數(shù)抗結(jié)核藥物對(duì)其有效，其中異煙肼的作用最強(qiáng)，利福平次之B菌群為存在于巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中生長(zhǎng)緩慢的菌群，吡嗪酰胺對(duì)該菌群最敏感，發(fā)揮作用最強(qiáng)C菌群為大部分時(shí)間處于休眠狀態(tài)，僅有短暫突發(fā)性旺盛生長(zhǎng)的菌群，利福平對(duì)該菌群的作用最佳D菌群為完全休眠菌。不同藥物作用于結(jié)核分枝桿菌⑴阻礙細(xì)胞壁的合成：異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺⑵阻礙結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)的合成：氨基糖苷類和環(huán)型多肽類抗結(jié)核藥⑶阻礙核糖核酸的合成：利福平、乙胺丁醇⑷干擾菌體代謝：①影響結(jié)核分枝桿菌氧的運(yùn)輸和傳遞：異煙肼(INH)、鏈霉素(SM)、吡嗪酰胺(PZA)②阻礙葉酸合成：對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS)③妨礙糖和脂肪的代謝：EMB基本化療藥物作用特點(diǎn)藥理作用及作用機(jī)制對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，是全效殺菌藥。對(duì)其他細(xì)菌、病毒無作用。對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為0.02~0.05ug/ml，可殺滅細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的結(jié)核分枝桿菌。異煙肼分子量小，口服后幾乎完全吸收。生物利用度達(dá)90%，口服300mg的劑量，1小時(shí)~2小時(shí)達(dá)高峰濃度，1小時(shí)~4小時(shí)血濃度0.6ug/ml~3.4ug/ml，基本化療藥物作用特點(diǎn)藥理作用及作用機(jī)制對(duì)結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為0.39ug/ml~1.56ug/ml。最低殺菌濃度（MBC）0.78ug/ml~3.125ug/ml，血濃度比MIC高75倍，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外、任何生長(zhǎng)環(huán)境、生長(zhǎng)狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌作用，是一種完全殺菌藥。作用機(jī)制：利福平與細(xì)菌的RNA聚合酶β亞基結(jié)合，干擾信息核糖核酸（mRNA）的合成，進(jìn)而阻礙其DNA的合成，抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)，繁殖，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。02簡(jiǎn)介肺結(jié)核治療方案Clickheretoenteryourtextandchangethecolororsizeofthetext知情同意在開始化療之前，結(jié)防機(jī)構(gòu)/定點(diǎn)醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員必須與患者簽訂“北京市肺結(jié)核患者知情同意書”,讓患者了解治療過程中可能存在的問題及有關(guān)注意事項(xiàng)。治療方式肺結(jié)核患者以不住院化療為主，當(dāng)患者存在住院指征時(shí)，可將其轉(zhuǎn)往定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步治療。肺結(jié)核患者住院指征包括：（1）存在較重合并癥或并發(fā)癥者（2）出現(xiàn)較重不良反應(yīng)，需要住院進(jìn)一步處理者；（3）需要有創(chuàng)操作（如活檢）或手術(shù)者；（4）合并癥診斷不明確，需要住院繼續(xù)診療者；（5）其他情況需要住院者。初治肺結(jié)核化療①?gòu)奈匆蚪Y(jié)核病應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療的患者；②正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)律用藥而未滿療程的患者（登記分類以治療開始時(shí)為準(zhǔn)）；③不規(guī)則化療未滿1個(gè)月的患者。增強(qiáng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療方案的信心關(guān)于耐藥：2008年我國(guó)耐藥基線調(diào)查顯示我國(guó)MDR-TB占8.32%認(rèn)真總結(jié)化療失敗或無效的原因：自身因素（糖尿病、治療依從性、休養(yǎng)、免疫狀態(tài)），病灶因素（支氣管結(jié)核、病變性質(zhì)、混合感染）舍棄一線藥物治療的遺憾：安全性、有效性耐藥治療時(shí)間長(zhǎng)依從性差細(xì)菌的生物學(xué)特性持留狀態(tài)為什么要用FDC1994年WHO和IUATLD（國(guó)際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)）推薦用于結(jié)核病防治。減少服藥體積，提高依從性簡(jiǎn)化處方，便于督導(dǎo)服藥規(guī)范治療，避免耐藥的產(chǎn)生03簡(jiǎn)介不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)Clickheretoenteryourtextandchangethecolororsizeofthetext方案設(shè)計(jì)原則建立在既往用藥史上本地區(qū)耐藥株流行情況依據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果至少四種或以上有效藥物，注意交叉耐藥，同類藥物中選用效力較高藥物，排除不安全藥物每日用藥根據(jù)體重計(jì)算藥量注射劑至少使用六個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)后至少18個(gè)月治療全程應(yīng)用PZA全程使用DOTs，并監(jiān)測(cè)及積極處理不良反應(yīng)抗結(jié)核藥物分組一線口服抗結(jié)核藥物注射用抗結(jié)核藥物氟喹諾酮類藥物二線口服抗結(jié)核藥物療效不確切的抗結(jié)核藥物大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素（甲紅霉素），阿奇霉素最為優(yōu)秀，與EMB,RFB,AMK,CFLX有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用獲較好療效但不能透過血腦屏障、經(jīng)腎臟排泄。毒性低，（胃腸反應(yīng)~食欲↓惡心嘔吐、腹瀉，長(zhǎng)期大劑量時(shí)明顯，耳鳴，頭痛，轉(zhuǎn)氨酶↑少見菌群失調(diào)。但與特非那定合用可引起心律紊亂）。耐多藥肺結(jié)核患者完成了療程，在療程的后12個(gè)月，至少5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30天；患者完成了療程，在療程的后12個(gè)月，僅有一次痰培養(yǎng)陽性，而這次陽性培養(yǎng)結(jié)果之后最少連續(xù)3次的陰性培養(yǎng)結(jié)果，其間隔至少30天：且不伴有臨床癥狀的加重。完成治療--患者完成了療程，但由于缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果（即在治療的最后12個(gè)月痰培養(yǎng)的次數(shù)少于5次），不符合治愈的標(biāo)準(zhǔn)。抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)藥名主要不良反應(yīng)罕見不良反應(yīng)異煙肼肝毒性、末梢神經(jīng)炎驚厥、糙皮病、關(guān)節(jié)痛、粒細(xì)胞缺乏癥，類狼瘡反應(yīng)、皮疹、急性精神病鏈霉素聽力障礙、眩暈、過敏反應(yīng)皮疹、腎功能障礙利福平利福噴丁肝毒性、胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)急性腎功能衰竭、休克、血小板減少癥、皮疹、“流感綜合癥”、偽膜性結(jié)腸炎、偽腎上腺危象、骨質(zhì)軟化癥、溶血性貧血乙胺丁醇視力障礙、視野縮小皮疹