臨床多粘菌素化學結構、藥理機制、抗菌譜、藥效藥動學、臨床應用、不良反應、用藥監(jiān)測、總結等要點多粘菌素是一組多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素A、B、C、D、E等。由于其他多粘菌素類藥物均具有腎毒性，臨床上僅使用多粘菌素B、E?；瘜W結構多粘菌素B和多粘菌素E在結構上除了肽環(huán)中的一個氨基酸不同外（多粘菌素B為苯丙氨酸，多粘菌素E為亮氨酸），其余幾乎相同。多粘菌素B以硫酸鹽的形式給藥（注射用硫酸多粘菌素B），多粘菌素E多以甲磺酸鹽形式給藥(注射用多粘菌素E甲磺酸鈉)。藥理機制多粘菌素B和多粘菌素E藥理機制相同，主要包括以下兩個方面

：結合到革蘭氏陰性菌外細胞膜的脂多糖和磷脂上，從而導致外細胞膜破裂，導致細胞內(nèi)內(nèi)容物滲漏，最終導致細菌死亡。2.

誘導革蘭陰性菌中活性氧、超氧化物、過氧化氫和羥自由基的形成，引起細胞內(nèi)氧化應激反應，損傷細菌的DNA、脂質和蛋白質，最終導致細胞快速死亡?？咕V多黏菌素B和E的抗菌譜基本一致，屬于窄譜抗菌藥物，主要作用于G-桿菌（包括CRO），大部分G+球菌對其天然耐藥，抗菌譜具體如下：藥效藥動學方面硫酸多粘菌素B直接以活性形式在人體內(nèi)發(fā)揮作用，而多粘菌素E甲磺酸鈉為前體藥物，本身沒有活性，需要在人體內(nèi)轉化為多粘菌素E后發(fā)揮藥效。多粘菌素E甲磺酸鈉進入人體后大部分以原型經(jīng)腎臟排泄，僅少部分（約20%左右）經(jīng)腎臟轉化成有效成分多粘菌素E，這也導致了多粘菌素E在尿中的相對高濃度。多粘菌素E和多粘菌素B主要經(jīng)非腎臟途徑排泄，。同時硫酸多粘菌素B和多粘菌素E甲磺酸鈉靜脈給藥后，較難分布到肺組織中。臨床應用多粘菌素B和E均主要用于治療革蘭氏陰性菌主要為銅綠假單孢菌引起的全身或局部感染。細菌對兩藥有完全交叉耐藥性。硫酸多粘菌素B靜脈給藥后1～2h即可達到血藥峰濃度，更適用于血流感染的治療。多粘菌素E甲磺酸鈉在大部分在原型從腎臟排出的過程中，由于少部分經(jīng)腎臟轉化為活性的多粘菌素E，導致了后者在尿中相對的高濃度，所以更適用于尿路感染的治療。硫酸多粘菌素B主要經(jīng)非腎途徑代謝，所以在腎功能不全患者中不建議調整劑量；多粘菌素E甲磺酸鈉主要經(jīng)腎代謝，當肌酐清除率下降時需要調整劑量。由于兩藥靜脈給藥時肺組織中濃度低，治療醫(yī)院獲得性肺炎時多以吸入方式給藥。根據(jù)目前循證醫(yī)學證據(jù)，推薦多黏菌素E甲磺酸鈉優(yōu)先選擇用于霧化。劑量換算及推薦劑量

劑量換算：多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS）有兩種單位表示方法：一種是國際單位（U）；一種是多粘菌素E基質（CBA），如規(guī)格為150mgCBA」,此時的mg數(shù)是一個活性單位，不是一個質量單位。通常的換算方法為：硫酸多黏菌素B，1mg=1萬U；多黏菌素E甲磺酸鈉，100萬U≈80mg質量的CMS≈33mgCBA。

常用推薦劑量：

硫酸多黏菌素B：負荷劑量2.0～2.5mg/kg（相當于2.0萬～2.5萬U/kg），維持劑量1.25～1.50mg/kg（相當于1.25萬～1.50萬U/kg），1次/12h。多黏菌素E甲磺酸鈉：負荷劑量300mgCBA（約900萬U），并在12～24h后予第1次維持劑量150～180mg（約450萬～545萬U），1次/12h；硫酸多黏菌素E，100萬～150萬U/d，分2～3次。不良反應

1.腎毒性：多粘菌素腎毒性主要與制劑本身的純度和給藥劑量和間隔有關，腎毒性并沒有以往報道的嚴重。研究顯示

[3，4]，多粘菌素E的腎毒性大于多粘菌素B。原因一方面可能是前者主要經(jīng)腎代謝而后者主要經(jīng)非腎途徑代謝，另一方面為前者轉化為活性多粘菌素E轉化率低，從而需要大劑量給藥。如果患者存在急性腎損傷，優(yōu)先選擇多粘菌素B。

2.皮膚色素沉著：

多粘菌素B所特有。其作用機制是由于硫酸多黏菌素B引起組胺釋放，刺激朗格漢斯細胞增生并使皮膚IL-6過度表達，引起黑素細胞大量著色，從而引起皮膚變黑

[5]，停藥后是否能自行完全緩解，目前未形成一致意見，但色素沉著不影響抗感染治療。用藥監(jiān)測多黏菌素類藥物治療窗窄，與產(chǎn)生腎毒性濃度幾乎重疊，應用時推薦進行TDM。

目標治療藥物濃度：多黏菌素類藥物對敏感菌MIC≤2mg/L時，多黏菌素E為Css.avg達到2mg/L（穩(wěn)態(tài)AUC24h達到50mg/h/L），多黏菌素B為CCss.avg達到2～4mg/L（穩(wěn)態(tài)AUC24h達到50～100mg/h/L）。

小結

1.多粘菌素B和E化學結構除肽環(huán)中一個氨基酸類型不同外，其余基本相同；兩藥藥理機制和抗菌譜相同。

2.硫酸多粘菌素B血流感染優(yōu)選，多粘菌素E