PGE\*MERGEFORMTPGE\*MERGEFORMT1基因治療研究XXr459.9XXXX1007-5739(20XX)01-0025-01

美國(guó)是世界上最早開展基因治療的GJ,也是目前開展基因治療最多的GJ。我國(guó)在1991年7月開始基因治療的臨床研究,最早的工作是對(duì)b型血友病的基因治療及利用抑癌基因?qū)Π┌Y的基因治療?；蛑委熌壳爸饕糜谥委煂?duì)人類健康威脅嚴(yán)峻的疾病,包括遺傳病、惡性腫瘤、心血管疾病、感染性疾病等。

1基因治療的方式

1.1體內(nèi)基因治療

體內(nèi)基因治療是指將具有治療功能的基因直接轉(zhuǎn)入病人的某一特定組織中。利用反轉(zhuǎn)錄病毒載體已成功地將真核基因轉(zhuǎn)入動(dòng)物細(xì)胞,但通過質(zhì)粒dn的直接操作,將更加省時(shí)而且產(chǎn)量較高;采納和氣病毒載體的體內(nèi)基因治療主要是通過腺病毒和單純皰疹病毒來完成的,馬上載有矯正基因的載體直接注射入需要這些基因的組織。以腺病毒為載體的體內(nèi)療法在遺傳性疾病方面,目前主要見于囊性纖維變性的基因治療研究。多數(shù)研究表明,基因治療糾正了呼吸道上皮的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷,使跨上皮基礎(chǔ)電位下降,肺功能有所改善。

1.2反義療法

反義療法主要是通過阻遏或降低目的基因的表達(dá)而達(dá)到治療的目的。反義療法是通過引入目的基因的rn的反義序列而達(dá)到上述目的。當(dāng)引入的反義rn與mrn相配比后,用于翻譯的mrn的量就大大減少,因而合成的蛋白的量也相應(yīng)大大減少。引入的反義序列也可能與基因組dn互補(bǔ)配對(duì),從而阻遏mrn的轉(zhuǎn)錄。這2種情況都會(huì)使細(xì)胞中靶基因編碼的蛋白合成大大減少,以達(dá)到基因治療的目的。

1.3通過核酶的基因治療

20世紀(jì)80年代初,美國(guó)科學(xué)家cech和ltmn發(fā)現(xiàn)了核酶,核酶是指由rn組成的酶,能夠序列特異性地抑制靶mrn。近年來,核酶在抑制癌基因的表達(dá)、增強(qiáng)腫瘤對(duì)藥物的敏感性及抑制腫瘤血管的生成等方面的應(yīng)用得到了廣泛的研究。

1.4自殺基因療法

自殺基因療法是惡性腫瘤基因治療領(lǐng)域最有希望的方法之一,已廣泛用于各種惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)性治療。它是用藥物敏感基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞,其基因表達(dá)的產(chǎn)物可以將無毒性的藥物前體轉(zhuǎn)化為有毒性的藥物,影響細(xì)胞的dn合成,從而引起該腫瘤細(xì)胞的死亡。

2基因治療存在的問題

2.1基因治療的社會(huì)和倫理問題

基因治療不僅僅是一種醫(yī)療方法,它還涉及很多其他問題。因?yàn)楫?dāng)人們?cè)噲D“糾正”人類自身“不正常”的基因時(shí),這種糾正的后果是無法預(yù)料的。由于人類的遺傳信息非常復(fù)雜,轉(zhuǎn)基因也可能帶來不可預(yù)料的后果,沒有人能保證這種基因結(jié)構(gòu)的改變絕對(duì)不會(huì)造成人類某一未知功能的缺失。另外,當(dāng)人們?cè)噲D把基因治療引入生殖細(xì)胞時(shí),又涉及后代基因結(jié)構(gòu)的改變問題,且改變將直接影響這個(gè)“未來人”,這是一個(gè)很難解決的倫理問題。

2.2基因治療的技術(shù)問題

目前,基因治療的對(duì)象是單基因的缺陷,但許多疾病涉及多個(gè)基因之間復(fù)雜的調(diào)控和表達(dá)關(guān)系。對(duì)這類疾病的基因治療難度很大,因?yàn)橄蚣?xì)胞中導(dǎo)入多個(gè)基因后,使幾個(gè)基因之間能保持正常的調(diào)控關(guān)系幾乎是不可能的。即使是單基因缺陷癥,使導(dǎo)入細(xì)胞的基因能正常表達(dá)也是一個(gè)較復(fù)雜的問題。將基因?qū)爰?xì)胞后,其表達(dá)量的多少是直接影響能否達(dá)到治療的目的和有無副作用的關(guān)鍵。但這個(gè)問題將會(huì)在人類基因組計(jì)劃完成的基礎(chǔ)上,對(duì)人類后基因組計(jì)劃的開展,弄清了人類基因之間復(fù)雜的調(diào)控聯(lián)系后而最終得到解決。只有這樣,才能在基因治療中盡量做到使導(dǎo)入的基因處于正確的調(diào)控下,取得治療效果,消除副作用。

3展望

以基因轉(zhuǎn)移為基礎(chǔ)的基因治療要在臨床上很好地應(yīng)用,還有待理論和各種技術(shù)的進(jìn)一步進(jìn)展。過去20~30年基因治療的進(jìn)展已取得了巨大成就,已被看成是對(duì)先天和后天基因疾病的潛在有效的治療方法,不過其依舊存在缺少高效的傳遞系統(tǒng)、缺少持續(xù)穩(wěn)定的表達(dá)和宿主產(chǎn)生免疫反應(yīng)等問題。今后基因治療研究將向2個(gè)方向進(jìn)展:一是基礎(chǔ)研究更加深入,以解決在臨床應(yīng)用中遇到的一些困難及基因治療本身需要解決的一些難點(diǎn);二是臨床試用項(xiàng)目增多,實(shí)施方案更加優(yōu)化,