2019年罕見病診療指南Baby諾安視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤疾病診斷3疾病表型2疾病概述1疾病治療4目錄CONTENTS01疾病概述視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)是兒童最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，起源于原始視網(wǎng)膜干細(xì)胞或視錐細(xì)胞前體細(xì)胞。分遺傳型和非遺傳性型。遺傳型：大約占45%其中主要是雙眼患者或有家族史者（大約10%的RB有家族史），還有部分單眼患者以及三側(cè)性RB患者（雙眼RB合并松果體瘤）；非遺傳性：大多數(shù)單眼患者。遺傳型RB臨床上呈常染色體顯性遺傳，子代有大約50%遺傳該腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤概述視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤由RB1基因純合或復(fù)雜合突變所致。遺傳型RB的RB1基因首次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，所有體細(xì)胞均攜帶突變，RB1基因第二次突變發(fā)生于視網(wǎng)膜細(xì)胞并導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；非遺傳型RB的RB1基因兩次突變均發(fā)生于視網(wǎng)膜細(xì)胞。RB1基因定位于13q14，全長(zhǎng)180kb，含27個(gè)外顯子，其編碼的RB蛋白參與細(xì)胞周期調(diào)控，抑制細(xì)胞異常增殖。如果在胚胎期RB1突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞缺少RB蛋白，便會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞增生而最終發(fā)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤病因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤流行病學(xué)新生兒RB的發(fā)生率為1/20000~1/15000。75%的病例發(fā)生于3歲以前。全世界每年大約有9000例新增患者。我國(guó)每年新增患者約為1100人，且84%為晚期高風(fēng)險(xiǎn)患者。02臨床表型單擊此處添加副標(biāo)題內(nèi)容RB最常見的臨床表現(xiàn)是白瞳癥，俗稱“貓眼”，即瞳孔可見黃白色反光?；佳劭梢蚰[瘤位于后極部，視力低下，而發(fā)生失用性斜視。早期表現(xiàn)為灰白色，圓形或橢圓形拱狀腫物，可向玻璃體隆起，或沿脈絡(luò)膜扁平生長(zhǎng)。腫瘤表面的視網(wǎng)膜血管可出現(xiàn)擴(kuò)張、出血，甚至發(fā)生滲出性視網(wǎng)膜脫離。瘤組織也可穿破視網(wǎng)膜進(jìn)入玻璃體，如雪球狀漂浮，甚至沉積于前房形成假性前房積膿RB的臨床表現(xiàn)1可從發(fā)病部位分為單側(cè)性、雙側(cè)性及三側(cè)性RB單側(cè)性RB患兒發(fā)病較遲，通常在兩歲或三歲時(shí)發(fā)生，至少15%的單側(cè)性RB患者有生殖細(xì)胞性RB基因突變。生殖細(xì)胞性RB基因突變的病人發(fā)生成骨肉瘤、軟組織肉瘤、黑色素瘤、實(shí)質(zhì)器官惡性腫瘤如乳腺癌和胃腸道癌的危險(xiǎn)性高。雙側(cè)性RB患兒發(fā)病較早，通常一歲以內(nèi)發(fā)病，若合并顱內(nèi)腫瘤（如松果體母細(xì)胞瘤、異位性顱內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、PNET等），則稱為“三側(cè)性RB”。臨床分類2RB的臨床RB的分期對(duì)個(gè)體化治療及預(yù)后判斷有重要意義。常用的分期標(biāo)準(zhǔn)包括：眼內(nèi)期RB的國(guó)際分期（IntraocularInternationalRetinoblastomaclassify，IIRC）、RB的TNMH分期。RB分期03臨床診斷單擊此處添加副標(biāo)題內(nèi)容顯示玻璃體內(nèi)弱回聲或中強(qiáng)回聲光團(tuán)，與眼底光帶相連，多見強(qiáng)回聲鈣化斑。也可見眼底光帶不均勻增厚，呈波浪或“V”型。少數(shù)患者可伴有視網(wǎng)膜脫離。彩色多普勒超聲成像檢查可見瘤體內(nèi)與視網(wǎng)膜血管相延續(xù)的紅藍(lán)伴行的血流信號(hào)B超1CT檢查可發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)高密度腫塊、腫塊內(nèi)鈣化灶、視神經(jīng)增粗、視神經(jīng)孔擴(kuò)大等。CT檢查對(duì)于眶骨受侵更敏感。當(dāng)視網(wǎng)膜脫離時(shí)，CT有助于鑒別RB或其它非腫瘤病變?nèi)鏑oats病CT2多于后極部見類圓形結(jié)節(jié)樣病灶，T1WI為等信號(hào)或稍低信號(hào)，T2WI為中信號(hào)或稍低及稍高混雜，增強(qiáng)掃描為輕度或中度強(qiáng)化。DWI顯示病灶為顯著高信號(hào)。頭部和眼眶的MRI可以評(píng)估是否有視神經(jīng)和眼外受累，以及“三側(cè)性RB”MRI3RB的生長(zhǎng)方式分為內(nèi)生型、外生型和混合型。RB肉眼觀為單個(gè)或多個(gè)視網(wǎng)膜內(nèi)白色小球。鏡下可見腫瘤細(xì)胞體積小，胞漿比高，HE染色呈藍(lán)色。腫瘤細(xì)胞輪輻狀排列，成為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤菊花團(tuán)。病理檢查多為術(shù)中冰凍切片或術(shù)后腫塊病檢，通常不主張眼內(nèi)穿刺檢查，避免造成腫瘤細(xì)胞的播散轉(zhuǎn)移病理檢查4輔助檢查RB患者中遺傳型占45%，為常染色體顯性遺傳，外顯率約為90%。遺傳型患者多為雙眼發(fā)病，由生殖細(xì)胞突變引起，變異存在于每個(gè)體細(xì)胞中。對(duì)RB1基因進(jìn)行一代測(cè)序，可以確定70%~75%的RB患者，此外還有8%~16%的RB患者為RB1基因中、大片段插入或缺失導(dǎo)致，利用qPCR、MLPA及FISH等技術(shù)可以確定。如果通過(guò)以上檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)致病基因變異時(shí)，可進(jìn)行全外顯子測(cè)序或全基因組測(cè)序。90%的RB患者為散發(fā)無(wú)家族史，其中雙眼患者為遺傳型大多數(shù)單眼患者為非遺傳型對(duì)臨床診斷為RB的患者，建議進(jìn)行RB1基因突變篩查，有條件的地方建議同時(shí)進(jìn)行外周血和腫瘤中RB1基因突變檢測(cè)，目前首選二代測(cè)序（外顯子組或基因組測(cè)序）?；驒z測(cè)RB最常見的臨床表現(xiàn)為白瞳癥，需與其他原因所致的白瞳癥相鑒別。此外，當(dāng)嬰幼兒眼部表現(xiàn)為炎癥滲出、出血時(shí)，易與相關(guān)眼病混淆。1.轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎患兒通常于高熱后發(fā)病，病原體經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入眼內(nèi)?；佳矍胺俊⒉Ａw內(nèi)大量滲出，前房積膿或積血，可表現(xiàn)為白瞳癥。眼壓一般低于正常。2.Coats病患者多為健康男性青少年，單眼眼底顯示視網(wǎng)膜血管異常擴(kuò)張，常見微血管瘤，視網(wǎng)膜下大量黃白色滲出，可呈白瞳癥。檢眼鏡眼底檢查無(wú)實(shí)性隆起塊。3.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒低體重，早產(chǎn)史和高濃度吸氧史。雙眼不同程度的增生性病變，嚴(yán)重者可發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，增生病變收縮至晶狀體后，可呈白瞳癥表現(xiàn)。4.原始玻璃體持續(xù)增生癥單側(cè)小眼球、白瞳癥，B超和CT無(wú)占位病變。5.增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、Norrie氏病或相關(guān)疾病這類疾病有時(shí)表現(xiàn)與不典型RB相似，但睫狀突牽引、小角膜、合并全身異常（如小頭）等特征之一應(yīng)考慮鑒別診斷。B超、CT檢查以及其它疾病相關(guān)基因突變檢測(cè)也有鑒別診斷價(jià)值。鑒別診斷04治療眼內(nèi)RB（cT~cT3N0M0）主要根據(jù)IIRC采用局部治療或化學(xué)治療聯(lián)合局部治療方式。靜脈化學(xué)治療和動(dòng)脈化學(xué)治療是化學(xué)治療的一線方法，激光治療和冷凍治療是局部治療的一線方法。靜脈化學(xué)治療國(guó)際上普遍使用VEC（長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、卡鉑）方案，約每4周治療1次，連續(xù)6個(gè)療程。靜脈化學(xué)治療的常見不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、發(fā)熱和血細(xì)胞減少，均可在短期內(nèi)緩解，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)包括聽力損傷、腎功能損傷、第二惡性腫瘤等，但發(fā)生率很低。動(dòng)脈化學(xué)治療主要用藥為美法侖，常與卡鉑、托普替康等藥物聯(lián)合使用，每月1個(gè)療程，連續(xù)應(yīng)用2~4個(gè)療程。靜脈和動(dòng)脈化學(xué)治療的目的在于縮小腫瘤體積（化學(xué)減容），為局部治療創(chuàng)造條件。激光治療主要用于后極部病灶，冷凍適用于周邊部病灶。RB治療-眼內(nèi)2.眼外RB（T4N1M1）

雙眼RB患者的顱內(nèi)三側(cè)腫瘤，如果病灶局限，具備手術(shù)條件，可給予手術(shù)切除治療，術(shù)后輔以全身化學(xué)治療和外放射治療。眶內(nèi)浸潤(rùn)患者如果結(jié)膜水腫等局部反應(yīng)明顯，先給予2個(gè)療程的靜脈化學(xué)治療控制局部反應(yīng)，再行眶內(nèi)容摘除術(shù)，并在術(shù)后繼續(xù)給予靜脈化學(xué)治療，必要時(shí)也可同時(shí)給予外放射治療加以鞏固。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)在控制原發(fā)病變的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃手術(shù)，并輔以靜脈化學(xué)治療。視神經(jīng)轉(zhuǎn)移者若可在病理學(xué)觀察控制下完全切除腫瘤，則應(yīng)行眼球摘除術(shù)，并最大長(zhǎng)度切除視神經(jīng)，術(shù)后給予預(yù)防性化學(xué)治療。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移可采用鞘內(nèi)注射化學(xué)治療、外放射治療。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移預(yù)后極差，也是RB患者死亡的主要原因。RB治療-眼外目前RB的治療目的不再僅為挽救生命，還應(yīng)盡可能保留眼球保存視力，以提高患兒的生活質(zhì)量。臨床上依據(jù)IIRC和TNM分期，合理選用現(xiàn)有治療方法，進(jìn)行個(gè)體化治療，以期取得滿