膿毒癥的免疫治療最新的膿毒癥3.0標(biāo)準(zhǔn)中，膿毒癥被定義為感染后宿主免疫反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能衰竭。以往傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為膿毒癥早期以全身炎癥反應(yīng)綜合征為主，隨后出現(xiàn)代償性抗炎反應(yīng)綜合征或免疫抑制。CritCareMed24:1125–1128隨著對(duì)于膿毒癥病理機(jī)制的深入研究，免疫抑制被認(rèn)為是膿毒癥病理機(jī)制的重要環(huán)節(jié)之一。炎癥反應(yīng)亢進(jìn)和免疫功能抑制兩者并非此消彼長(zhǎng)的關(guān)系，而是共同貫穿在膿毒癥整個(gè)病程中。BrJAnaesth,2017,119(4)：626-636.膿毒癥免疫調(diào)控障礙機(jī)制膿毒癥相關(guān)免疫抑制指外周循環(huán)血液中免疫物質(zhì)及免疫器官的功能抑制，產(chǎn)生一系列與免疫抑制相關(guān)的臨床表現(xiàn)。膿毒癥免疫調(diào)控障礙機(jī)制一、固有免疫反應(yīng)失調(diào)中性粒細(xì)胞遷移能力減弱巨噬細(xì)胞調(diào)控異常樹突狀細(xì)胞抗原呈遞能力下降補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度活化二、適應(yīng)性免疫反應(yīng)失調(diào)T細(xì)胞數(shù)量下降及細(xì)胞亞群異常調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制活性增強(qiáng)B細(xì)胞功能受損免疫球蛋白水平低下膿毒癥免疫調(diào)控障礙機(jī)制JAMA,December21,2011—Vol306,No.23ImmunosuppressioninPatientsWhoDieofSepsisandMultipleOrganFailure膿毒癥誘導(dǎo)免疫麻痹，免疫細(xì)胞凋亡數(shù)量顯著增加，細(xì)胞因子的能力受損?；颊邿o(wú)法抵抗原發(fā)感染，且容易發(fā)生繼發(fā)感染，病死率增加。膿毒癥病程中后期，患者看似已從器官功能衰竭中恢復(fù)，但免疫狀態(tài)的恢復(fù)遠(yuǎn)比想象的要慢。在患者出院6-12個(gè)月后，其免疫水平常常仍低于正常人。免疫治療：膿毒癥治療的新希望？增強(qiáng)固有免疫的藥物：γ干擾素(IFN-γ)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等。增強(qiáng)適應(yīng)性免疫的藥物：白細(xì)胞介素-7(IL-7)、免疫球蛋白(IVIG)、胸腺肽α1(Tα1)等。ChinCritCareMed，November2020，Vol.32，No.112380例膿毒癥患者的薈萃分析研究顯示，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF治療并不能改善膿毒癥患者28d生存率。Boetal.CriticalCare2011,15:R58G-CSFandGM-CSFforsepsis:ameta-analysisCritCareMed2007Vol.35,No.12

IVIGforthetreatmentof

sepsisin

criticallyilladults:Asystematic

reviewandmeta-analysis對(duì)免疫球蛋白治療膿毒癥患者的高質(zhì)量研究進(jìn)行薈萃分析，并不能改善膿毒癥患者的預(yù)后〔優(yōu)勢(shì)比（OR）＝0.96，95%CI為0.71～1.30〕

以往針對(duì)免疫調(diào)理治療膿毒癥的研究，側(cè)重于找到某種特異性的免疫靶向輔助療法，多數(shù)未能得到滿意的臨床結(jié)果。

由于膿毒癥患者可能處于不同的免疫狀態(tài)，采用同一種免疫治療并不是有效手段。通過(guò)對(duì)大數(shù)據(jù)的分析（賓夕法尼亞州12所醫(yī)院收治的滿足sepsis-3診斷標(biāo)準(zhǔn)的16552名患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者存在四種亞型(α,β,γ和δ)JAMA.2019,321(20):2003-2017JAMA.2019,321(20):2003-2017

不同亞型膿毒癥患者炎癥因子水平不一樣，對(duì)治療措施的反應(yīng)也不盡相同。

提示膿毒癥是一種異質(zhì)性疾病。確定不同的臨床表型可能有助于治療更加精準(zhǔn)及療效改善。TemperatureTrajectorySubphenotypesCorrelateWithImmuneResponsesinPatientsWithSepsisCritCareMed2020;48:1645–1653

美國(guó)芝加哥醫(yī)學(xué)中心研究膿毒癥患者不同體溫軌跡和宿主免疫應(yīng)答水平之間的關(guān)系。根據(jù)感染發(fā)生后72h內(nèi)的體溫變化，識(shí)別出4組溫度軌跡表型：①高熱、緩慢退熱組；②高熱、快速退熱組；③體溫正常組；④低體溫組。

低體溫組患者體內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)受抑制，水平最低，住院病死率率最高（9.5％）。高熱、緩慢退熱組及高熱、快速退熱組患者細(xì)胞因子水平較高，死亡率分別為5.1％、2.9％。CritCareMed2020;48:1645–1653

既往許多膿毒癥免疫治療的臨床研究得到陰性結(jié)果，源于納入了所有的膿毒癥患者，合理選擇研究對(duì)象將是提升臨床研究質(zhì)量的關(guān)鍵所在。

近年來(lái)研究表明，膿毒癥是一種具有顯著異質(zhì)性的臨床綜合征，合理的個(gè)體化治療尤為重要。利用生物學(xué)、免疫學(xué)等特點(diǎn)對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行分類，識(shí)別患者免疫狀態(tài)后再進(jìn)行個(gè)體化治療是必不可少的一步。監(jiān)測(cè)固有免疫功能受損判斷膿毒癥免疫抑制——mHLA-DR單核細(xì)胞表面人白細(xì)胞相關(guān)抗原(monocyteshumanleukocyteantigenDR，mHLA-DR)的表達(dá)水平反映抗原提呈的功能，是臨床常用反映免疫功能指標(biāo)之一。許多研究都已經(jīng)證實(shí)mHLA-DR可以作為評(píng)判膿毒癥患者免疫抑制的生物標(biāo)志物。mHLA-DR表達(dá)缺乏與創(chuàng)傷患者繼發(fā)感染之間存在相關(guān)性AmJRespirCritCareMed,2009,180(7)：640-648.

膿毒癥患者mHLA-DR低表達(dá)與膿毒癥患者的高病死率相關(guān)，早期動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)mHLA-DR的變化有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)免疫抑制。IntensiveCareMed(2006)32:1175–1183監(jiān)測(cè)固有免疫功能受損判斷膿毒癥免疫抑制——PD-1/PD-L1程序性死亡受體及其配體PD-1/PD-L1通路是免疫抑制中十分重要的通路之一，免疫抑制患者體內(nèi)免疫細(xì)胞表面PD-1和PD-L1的表達(dá)顯著增高。PD-1、PD-L1可以作為免疫抑制的標(biāo)志物。

膿毒癥患者發(fā)病后的3～4d就已出現(xiàn)單核細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)的升高，并且PD-1和PD-L1的表達(dá)升高與膿毒癥的病死率、繼發(fā)感染發(fā)生率呈正相關(guān)。Shaoetal.CriticalCare(2016)

20:124監(jiān)測(cè)固有免疫功能受損判斷膿毒癥免疫抑制——DCs樹突狀細(xì)胞（DCs）是人體最主要的抗原提呈細(xì)胞。評(píng)估DC數(shù)量及其功能對(duì)了解膿毒癥細(xì)胞免疫狀態(tài)、探索有效調(diào)控手段具有重要臨床價(jià)值。IntensiveCareMed.2011Sep;37(9):1438-46.

感染性休克（SS）患者外周循環(huán)中髓樣樹突狀細(xì)胞（mDCs）和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）計(jì)數(shù)明顯低于健康對(duì)照組（HC）。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)DCs細(xì)胞亞群的數(shù)目和功能有助于識(shí)別免疫抑制。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)雖然欠缺特異性，但具有易獲得性、可重復(fù)性及各單位監(jiān)測(cè)技術(shù)的一致性等優(yōu)勢(shì)。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少可以作為的簡(jiǎn)單易行的膿毒癥免疫抑制初篩的方法。監(jiān)測(cè)適應(yīng)性免疫功能受損判斷膿毒癥免疫抑制——DCs

Shock.2014Nov;42(5):383-91.

膿毒癥在感染后第4天，存活組的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于死亡組。持續(xù)的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少可以作為識(shí)別免疫抑制的生物標(biāo)志物。Shock.2014Nov;42(5):383-91.

嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少與繼發(fā)感染的發(fā)生存在相關(guān)性，淋巴細(xì)胞減少是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AmJRespirCritCareMed，2009，180（7）：640-648.

預(yù)先挑選存在免疫抑制的膿毒癥患者（連續(xù)2dmHLA-DR＜8000）隨機(jī)分為GM-CSF治療組和生理鹽水對(duì)照組。AmJRespirCritCareMed，2009，180（7）：640-648.

GM-CSF治療組APACHE

Ⅱ評(píng)分下降更快，呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院時(shí)間和入住ICU時(shí)間也明顯縮短。

通過(guò)選擇合適的患者進(jìn)行目標(biāo)化治療，可能改善膿毒癥患者的預(yù)后。JAMAInternalMedicine,2020,181(1)

人重組粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）治療COVID-19患者的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。選擇肺炎伴淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（≤0.8×109/L）但無(wú)合并癥的COVID-19患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為rhG-CSF+標(biāo)準(zhǔn)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組。JAMAInternalMedicine,2020,181(1)

rhG-CSF組患者進(jìn)展為ARDS、休克的比例更少，21d死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。

該研究提示rhG-CSF治療降低COVID-19伴淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少但無(wú)合并癥患者發(fā)展為重癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Takehomemessages對(duì)膿毒癥免疫抑制認(rèn)識(shí)不足，可能延誤干預(yù)的時(shí)機(jī)。但鑒于膿毒癥本身