1慢性病毒性乙型肝炎

2我國現(xiàn)有乙肝病毒攜帶者1.2億，慢性乙肝病人近4千萬人，其不僅是醫(yī)學(xué)問題，也是社會(huì)問題。目前、乙肝的治療還是醫(yī)學(xué)難題。3

病毒因素宿主因素目前的治療水平為什么說是難題4感染肝細(xì)胞的病理生理過程知之甚少的穩(wěn)定性的異質(zhì)性結(jié)果：限制了開發(fā)針對的治療藥物病毒因素5乙肝病毒的結(jié)構(gòu)67乙肝病毒的結(jié)構(gòu)8的感染過程9

每個(gè)感染肝細(xì)胞核中含30~40，形成穩(wěn)定的池調(diào)節(jié)機(jī)制不明當(dāng)前尚無任何藥物能直接作用于

抑制復(fù)制的藥物即使長期應(yīng)用也不能清除10的異質(zhì)性基因型基因型* 地理分布A 北歐、西歐、美國、非洲 B 中國、印度尼西亞、越南 C 中國、越南、朝鮮、日本 D 地中海區(qū)、中東、印度 E 西非 F 美國（印地安拿人）、波利尼西亞 G 歐洲、美國

*根據(jù)全序列中核苷酸差異≥8%.2002;35(5):127411的異質(zhì)性變異和突變多聚酶不具備校正活性變異可見于序列的任何部分循環(huán)中的病毒可存在許多準(zhǔn)種（)任何與已發(fā)表的野生型序列不同的的變異均可稱為“變異體”（)只有在特定的選擇壓力下出現(xiàn)的并且被證實(shí)有特殊表型者稱之為“突變體”（）.2001;120:182812多聚酶基序中，M204變異，后者常伴有L180M變異.2001;120:1828具有臨床意義的幾種突變體S基因“a”決定簇G145R變異，與抗的親和力降低前C區(qū)G1896A變異，為終止密碼子前C區(qū)啟動(dòng)子A1762T和G1764A的雙變異，前C區(qū)的產(chǎn)生減少13

病毒因素宿主因素目前的治療水平為什么不可低估？14宿主因素國人感染起始于幼齡期長期免疫耐受性疾病譜的多樣性清除感染肝細(xì)胞的復(fù)雜性免疫清除的雙刃性15國人感染起始于幼齡期幼齡感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎<1%暴發(fā)肝炎非活動(dòng)性攜帶慢性肝炎（）（+）40%肝硬化95%清除病毒5%慢性感染非活動(dòng)性攜帶慢性肝炎（）（+）15~20%肝硬化16

免疫耐受免疫清除非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)再活動(dòng)慢性感染的自然病程.NJ2002;346(22):168217幼齡感染者多維持長時(shí)間免疫耐受高水平病毒血癥高水平持續(xù)正常肝組織學(xué)正?；蜉p微改變至今不能改變免疫耐受狀態(tài)治療無應(yīng)答免疫耐受狀態(tài)18非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)陽性>6個(gè)月陰性，抗－陽性血清<105拷貝持續(xù)正常肝活檢（非必需）無明顯肝臟炎癥,炎癥壞死計(jì)分<4.2001;34(6):1225無須治療！()19慢性感染+–

+–抗+抗–+–非活動(dòng)性抗–抗+抗–慢乙肝慢乙肝攜帶者()率高很低率中等可能已恢復(fù)仍有低水平率低感染已恢復(fù)標(biāo)志物消失極少為變異株不產(chǎn)生標(biāo)志物.2001;120:1828.J2002;9(4):243疾病譜的多樣性20弱免疫清除力強(qiáng)

最低檢測水平

巢式慢乙肝非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)隱匿性乙肝恢復(fù)免疫清除力與臨床疾病譜M.2002;2:47921水平與血清標(biāo)志狀況標(biāo)志物陰性

(按血庫篩查標(biāo)準(zhǔn))-,抗++,-,正常+,血清轉(zhuǎn)換

(自然或治療后轉(zhuǎn)換)+,+,+,-,10110210310410510610710810910101011

()<10%22定量檢測方法3500,350,00035拷貝

238+巨噬細(xì)胞細(xì)胞4+1γ、β、224、5、6、9、1095L（）α溶細(xì)胞性清除的復(fù)雜性細(xì)胞凋亡非溶細(xì)胞性感染的肝細(xì)胞24變性壞死小葉支架塌陷纖維化假小葉肝硬化

復(fù)制免疫清除功能性肝細(xì)胞纖維瘢痕組織

門靜脈壓力免疫清除的雙刃性反復(fù)發(fā)作25

病毒因素宿主因素目前的治療水平為什么不可低估？26目前的治療水平“保肝”、降酶的利與弊免疫調(diào)節(jié)劑實(shí)施抗病毒治療的難度血清轉(zhuǎn)換的不同結(jié)局27甘草酸制劑、苦參堿制劑、聯(lián)苯雙酯等有不同的降酶、緩解肝臟炎癥作用適用于急性肝炎、不宜抗病毒治療或抗病毒治療無效者部分病人經(jīng)降酶等綜合措施治療可以康復(fù)“保肝”、降酶藥大多缺乏基礎(chǔ)藥理研究，臨床治療試驗(yàn)不規(guī)范目前尚無特別有效的“保肝”藥轉(zhuǎn)氨酶降低失去判斷病情尺度后的肝臟病變?nèi)绾危壕徑?？繼續(xù)？******************************************“保肝”、降酶的利與弊28腎上腺皮質(zhì)激素已證明治療慢乙肝弊多利少撤藥后的抗病毒治療不宜推薦胸腺肽活性成分為（日達(dá)仙）誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟和分化單一治療慢乙肝效果不顯著正在進(jìn)行全球性期抗病毒聯(lián)合治療試驗(yàn)免疫調(diào)節(jié)劑.2000;32(3):604.2000;32(3):6632930目的最大限度地抑制復(fù)制阻止肝臟的炎癥壞死繼續(xù)進(jìn)展實(shí)施抗病毒治療的難度——認(rèn)識(shí)問題病人不理解滿足于“保肝”降酶治療醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實(shí)不符：過高或過低實(shí)施抗病毒治療的難度31抗病毒治療的難度——現(xiàn)實(shí)問題效果有限只能抑制不能清除病毒最終效果取決于自身免疫狀態(tài)可能需要反復(fù)進(jìn)行適應(yīng)癥局限治療前的水平肝組織有明顯炎癥活動(dòng)經(jīng)濟(jì)問題.2002;36(1):186實(shí)施抗病毒治療的難度32的血清轉(zhuǎn)換消失與血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換可自然發(fā)生，或在抗病毒治療中發(fā)生血清轉(zhuǎn)換作為判定療效的替代指標(biāo)血清轉(zhuǎn)換后的轉(zhuǎn)歸疾病自然終止，可產(chǎn)生抗病情穩(wěn)定（非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)）肝炎再發(fā)，–陰性慢乙肝.2002;35(6):15223334干擾素治療陽性慢乙肝成人：正常者治療后的<10%兒童：推薦劑量α6/m2x16w（最大劑量10）正常者：治療后的<10%升高者：治療后的、和與成人相似，的不良反應(yīng)亦相似3536干擾素治療乙肝肝硬化干擾素治療乙肝肝硬化干擾素的遠(yuǎn)期療效治療后清除者，隨訪4~8年※8090%得以維持，但大多數(shù)仍能用法檢出血清※消失后的5年內(nèi)，清除者歐美人達(dá)1265%，中國人則為0※肝臟失代償者顯著減少※存活率提高治療者與不治療者，隨訪8年※的發(fā)病率分別為1.5%和12%，0.04※存活率分別為98%和57%，0.02

373839治療陽性慢乙肝服藥一年評(píng)價(jià)療效持續(xù)血清轉(zhuǎn)換（消失、出現(xiàn)抗、間隔2~3月查2次均陰轉(zhuǎn)），可停藥，并密切觀察一年預(yù)期停藥后7080%持續(xù)維持少數(shù)發(fā)生急性加重，未發(fā)生過耐藥者再次應(yīng)用仍有效持續(xù)消失但抗始終不出現(xiàn)者是否停藥，仍待定仍陽性者，是否繼續(xù)服藥需權(quán)衡利弊40治療陽性慢乙肝成人※正常或<2x者，一年治療后血清轉(zhuǎn)換者<10%※治療無應(yīng)答者，治療一年18血清轉(zhuǎn)換，與初治相同兒童3/，最大100，安全有效，一年治療后發(fā)生血清轉(zhuǎn)換者23%對照組13%p=0.04。治療前>2x者應(yīng)答率高41治療陰性慢乙肝治療一年：65%70%60%停藥后~90%復(fù)發(fā)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和停藥指征：不明建議治療一年以上陽性的肝硬化治療耐受性良好，可明顯改善肝功但適應(yīng)癥、療程和遠(yuǎn)期后果有待確定42治療應(yīng)答的持久性資料甚少42例平均隨訪21個(gè)月81%維持的血清轉(zhuǎn)換，65%保持正常，21%發(fā)生的血清轉(zhuǎn)換，停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素：1.血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)用藥時(shí)間韓國34例，平均治療9.3月停藥后累積復(fù)發(fā)率：1年38%2年49%