第二章新藥發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段設(shè)計階段1第二章新藥發(fā)現(xiàn)天然藥物的原始發(fā)現(xiàn)時期農(nóng)神、商神、藥神中醫(yī)的起源：神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒2第二章新藥發(fā)現(xiàn)天然活性物質(zhì)為主的發(fā)現(xiàn)時期阿托品奎寧咖啡因3第二章新藥發(fā)現(xiàn)以合成藥物為主的發(fā)展時期阿斯匹林胂凡納明

青霉素

磺胺

4第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物設(shè)計時期藥物分子設(shè)計時期：計算機輔助藥物設(shè)計等生物模擬藥物分子設(shè)計5第二章新藥發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)新藥的途徑藥物篩選成效卓著，占現(xiàn)在臨床用藥的大部分，已發(fā)展出高通量篩選定向合成先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾，如嗎啡——可待因、杜冷丁，青蒿素——蒿甲醚代謝研究設(shè)法增加藥物分子對代謝的穩(wěn)定性藥理機制研究對病理機制的認(rèn)識——吲哚帕安、維拉帕米等，H1受體——西米替丁，5-HT受體——曲皮西隆6第二章新藥發(fā)現(xiàn)毒副作用研究砒霜——淋巴癌、前列腺癌，反應(yīng)?！ú饬?、多發(fā)性骨髓瘤臨床應(yīng)用硝本地平——肛裂、尿道梗阻，萬艾可——勃起障礙，金剛烷胺——帕金森癥基因組時代的藥物設(shè)計生物核磁共振、分子信息學(xué)向藥學(xué)學(xué)科的滲透7第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物和相關(guān)學(xué)科與領(lǐng)域的發(fā)展模式8第二章新藥發(fā)現(xiàn)計算機輔助藥物設(shè)計——加快先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)9第二章新藥發(fā)現(xiàn)計算機輔助藥物設(shè)計成功的部分例子凝血酶抑制劑：HoffmannLaRoche公司的Ro46-6240，已進入臨床試驗;Biogen公司的BG8967，以進入臨床試驗。均是抗凝血藥物。神經(jīng)苷酸酶抑制劑：Monash大學(xué)/GlaxoWellcome公司的4-胍基Neu5Ac2en，作為抗感冒病毒藥物進入II期臨床。嘌呤核苷酸酶抑制劑：Biocryst公司的BCX-34，以進行多種臨床試驗，被證實對多種癌癥和牛皮癬有效。胸苷酸合成酶抑制劑：Agouron公司的Thymitaq，作為抗癌藥進入臨床試驗。碳酸酐酶抑制劑：Merck研究實驗室的Trusopt，作為治療青光眼疾病的藥物上市。人體鼻病毒抑制劑：SterlingWinthrop公司的WIN54954，作為治療感冒藥物進入臨床試驗。醛糖還原酶抑制劑：Ayerst公司的Tolrestat，作為治療糖尿病藥物上市

10第二章新藥發(fā)現(xiàn)計算機輔助藥物設(shè)計分為：在藥物小分子構(gòu)效關(guān)系基礎(chǔ)上的藥物設(shè)計以受體的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計與組合化學(xué)相對應(yīng)的計算機輔助藥物設(shè)計11第二章新藥發(fā)現(xiàn)在藥物小分子構(gòu)效關(guān)系基礎(chǔ)上的藥物設(shè)計以小分子的結(jié)構(gòu)和活性為基礎(chǔ)，對一系列化合物的定量構(gòu)效關(guān)系/三維定量構(gòu)效關(guān)系進行研究，從而預(yù)測設(shè)計化合物的活性。運用構(gòu)象分析和分子模擬技術(shù)，結(jié)合構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，建立藥效基團和三維藥效基團模型，然后通過數(shù)據(jù)庫搜尋等設(shè)計方法，設(shè)計新的化合物。12第二章新藥發(fā)現(xiàn)

定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）分析是指利用理論計算和統(tǒng)計分析工具來研究系列化合物結(jié)構(gòu)，包括二維結(jié)構(gòu)、三維結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)，與其生物效應(yīng)，比如藥物的活性、藥效學(xué)特性、和藥代動力學(xué)參數(shù)等，之間的定量關(guān)系。

二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）是傳統(tǒng)的定量構(gòu)效關(guān)系，不能用來設(shè)計新的先導(dǎo)化合物，只能用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，如提高活性、降低毒性、提高生物利用度等。

三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）與二維定量構(gòu)效關(guān)系的不同之處在于引入了生物活性分子的三維結(jié)構(gòu)信息有關(guān)的量做為變元，能更加精確的反應(yīng)生物活性分子與受體作用的圖像，更深刻的揭示藥物-受體相互作用的機理。13第二章新藥發(fā)現(xiàn)14第二章新藥發(fā)現(xiàn)15第二章新藥發(fā)現(xiàn)

藥效基團是指藥物分子與受體結(jié)合時起重要作用的原子或基團，如果再加上這些原子或基團的空間距離限制就構(gòu)成了藥物的三維藥效基團。在受體三維結(jié)構(gòu)未知的情況下，藥物的三維藥效基團可以提供受體與藥物結(jié)合的“空腔”結(jié)構(gòu)信息，有利于藥物設(shè)計。

16第二章新藥發(fā)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫搜尋（MDL提供的化學(xué)反應(yīng)信息庫）17第二章新藥發(fā)現(xiàn)基于藥效基團和三維數(shù)據(jù)庫搜尋的藥物設(shè)計18第二章新藥發(fā)現(xiàn)以受體的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)用分子模擬或理論計算方法研究藥物和受體的作用方式，得到受體特別是其活性部位或結(jié)合部位的詳細(xì)結(jié)構(gòu)性質(zhì)，然后運用全新藥物設(shè)計或數(shù)據(jù)庫搜尋的方法設(shè)計新的化合物。

19第二章新藥發(fā)現(xiàn)受體排斥體積和受體必需體積20第二章新藥發(fā)現(xiàn)全新藥物設(shè)計的一般過程21第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的幾個循環(huán)22第二章新藥發(fā)現(xiàn)CADD的常用方法及流程圖與組合化學(xué)相對應(yīng)的計算機輔助藥物設(shè)計23第二章新藥發(fā)現(xiàn)計算機輔助藥物設(shè)計的常用途徑24第二章新藥發(fā)現(xiàn)直接藥物設(shè)計和間接藥物設(shè)計25第二章新藥發(fā)現(xiàn)全新藥物設(shè)計方法分類26第二章新藥發(fā)現(xiàn)組合化學(xué)與高通量篩選

組合化學(xué)是一門將化學(xué)合成、組合理論、計算機輔助設(shè)計及機器人結(jié)合為一體的技術(shù)。它根據(jù)組合原理在短時間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊以共價鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(Compound-Library)；然后，運用組合原理，以巧妙的手段對化合物庫進行篩選、優(yōu)化，得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)的科學(xué)。

27第二章新藥發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)合成方法每次只合成一個化合物。組合合成用一個構(gòu)建模塊的n個單元與另一個構(gòu)建模塊的n個單元同時進行一步反應(yīng)，得到n×n個化合物；若進行m步反應(yīng)，則得到（n×n）m個化合物。一個化學(xué)家用組合化學(xué)方法在2～6周的工作量，十個化學(xué)家用傳統(tǒng)合成方法要花費一年的時間才能完成。組合化學(xué)大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時間和資金的消耗，成為20世紀(jì)末化學(xué)研究的一個熱點。

28第二章新藥發(fā)現(xiàn)組合化學(xué)主要包括以下階段：化合物庫的建立藥物活性的群集篩選活性結(jié)構(gòu)的測定未來的發(fā)展方向：構(gòu)建分子多樣性化合物庫，提高生物檢測效率和水平，發(fā)展直接測定結(jié)構(gòu)的技術(shù)，組合化學(xué)與計算機一體化，發(fā)展并標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)代生物篩選技術(shù)。29第二章新藥發(fā)現(xiàn)常見組合庫的合成方法30第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選（HighThroughputScreening,HTS）：通常在96孔板上進行,采用自動化技術(shù)對流體進行分配并對微孔板進行處理,化合物、藥物活性的檢測在微孔板中進行。目前多使用384孔板或孔數(shù)更高、體積更小的分析模式。超高通量篩選(uHTS)：每個工作日檢測次數(shù)>105

、反應(yīng)體積≤10μL、在高密度(≥1536孔)檢測板中進行的藥物篩選。高信息量篩選(highcontentscreening,HCS)：一種應(yīng)用高分辨率的熒光數(shù)碼影像系統(tǒng)，在細(xì)胞水平上實現(xiàn)檢測指標(biāo)多元化和功能性的篩選技術(shù)，可同時檢測被篩樣品對細(xì)胞生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個環(huán)節(jié)的影響，從單一實驗中獲取大量相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性。31第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選的特點

效率高，準(zhǔn)確性好。用于高通量篩選的操作設(shè)備和檢測儀器近年來得到了長足發(fā)展，可以快速篩選數(shù)十萬個樣本，效率高，已經(jīng)實現(xiàn)了計算機控制的自動化，減少了操作誤差的發(fā)生，提高了篩選結(jié)果的準(zhǔn)確性。

多學(xué)科多技術(shù)結(jié)合。在高通量篩選的過程中，應(yīng)用了藥理學(xué)、藥物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、數(shù)學(xué)、微生物學(xué)等多學(xué)科的多種技術(shù)。這種多學(xué)科的有機結(jié)合在藥物篩選領(lǐng)域產(chǎn)生了大量新的課題和發(fā)展機會，促進了藥物篩選理論和技術(shù)的發(fā)展。

微量篩選系統(tǒng)，一藥多篩。高筒量篩選采用的是細(xì)胞、分子水平的篩選模型，藥品用量一般在微克級，節(jié)省樣品量，奠定了一藥多篩的基礎(chǔ)，降低單藥篩選的成本。32第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選的常用檢測原理：藥物與靶點相互作用根據(jù)藥物與靶點間相互作用的原理建立篩選模型，可以篩選出與特定靶點有親和力的樣品，如篩選作用于受體的藥物。藥物對酶活性的影響根據(jù)酶活性作為檢測指標(biāo)可以篩選影響酶活性的化合物如酶抑制劑，可直接說明藥物的作用。這種篩選模型目前已得到廣泛應(yīng)用。藥物對細(xì)胞的影響以整體細(xì)胞作為藥物作用的對象，觀察樣品可能通過單靶點或多靶點對整體細(xì)胞的影響，也是常用的高通量篩選方法。33第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選的常用分析技術(shù)：以酶為靶點的高通量檢測

以受體為靶點的高通量檢測以離子通道為靶點的高通量檢測以核酸為靶點的高通量檢測內(nèi)皮細(xì)胞激活的檢測34第二章新藥發(fā)現(xiàn)高通量篩選流程圖35第二章新藥發(fā)現(xiàn)36第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)開發(fā)技術(shù)藥物靶標(biāo)是指正?；虍惓＜?xì)胞中具有重要功能而可作為藥物應(yīng)用的分子，可以是基因表達(dá)的任何形式，DNA、RNA或蛋白。

37第二章新藥發(fā)現(xiàn)高科技條件下的藥物開發(fā)的特征：現(xiàn)代新藥的療效和作用機理必須符合于疾病相關(guān)的分子病理，包括藥物靶標(biāo)的尋找確認(rèn)和分子藥理試驗等，這一部分在傳統(tǒng)制藥中并非必須。現(xiàn)代新藥開發(fā)要求有效利用現(xiàn)代技術(shù)手段解決藥物研發(fā)的上、中和下游的所有問題。由于新藥研發(fā)所需的大量投入，知識產(chǎn)權(quán)的建立和風(fēng)險投資及其運作機制貫穿其中。38第二章新藥發(fā)現(xiàn)各種生物技術(shù)在分子生物學(xué)中心法則流程中的靶標(biāo)39第二章新藥發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)開發(fā)的基本