61ICS03.100.40CCSC10/29團體標準T/CACM1371.5—2021中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價Technicalspecificationsforreal-worldstudiesoftraditionalChinesesafetyoftraditionalChinesemedicine2021-07-23發(fā)布2021-07-23實施中華中醫(yī)藥學會發(fā)布63T/CACM1371.5—2021本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分:標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。本文件是T/CACM1371《中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范》的第5部分。T/CACM1371已發(fā)布如下部分:—T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范數(shù)據(jù)庫構建和數(shù)據(jù)預處理;—T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范統(tǒng)計分析計劃制定;—T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評價與報告;—T/CACM1371.4中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范倫理審查;—T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價。本文件由中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院、中藥臨床療效和安全性評價國家工程實驗室、中藥臨床研究與評價重點實驗室提出。本文件由中華中醫(yī)藥學會歸口。本文件起草單位:中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院、中藥臨床療效和安全性評價國家工程實驗室、中藥臨床研究與評價重點實驗室、廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學、北京大學、天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學、上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院。64T/CACM1371.5—2021真實世界臨床研究的有效性及安全性評價,是遵照循證醫(yī)學的理念、基于系列真實世界研究的證據(jù)、探索干預措施在實際臨床診療狀況下,臨床癥狀、實驗室指標、終點事件、生活質(zhì)量等指標的變化,是臨床評價領域重要組成。2019年發(fā)布的《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出要加快構建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據(jù)體系,采用中醫(yī)理論、人用經(jīng)驗和臨床證據(jù)相結合的證據(jù)體系,綜合評價中藥的臨床有效性、安全性。2020年1月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)》,是我國首個關于真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導文件。作為該指導文件的補充,2021年4月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)的指導原則》,對產(chǎn)生真實世界證據(jù)的數(shù)據(jù)提出了具體要求和建議,2020年國家藥監(jiān)局公開征求《中藥注冊管理專門規(guī)定(征求意見稿)》意見,特別提出中藥人用經(jīng)驗是指在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求,具有一定規(guī)律性、可重復性的關于中醫(yī)臨床診療認識的概括總結。申請注冊的中藥具有人用經(jīng)驗的,可根據(jù)人用經(jīng)驗對藥物安全性、有效性的支持程度,合理減免相應的申報資料。以上規(guī)定凸顯真實世界的數(shù)據(jù)產(chǎn)生的相關證據(jù)在中藥新藥研發(fā)中的重要性,人用經(jīng)驗可以為預測中藥新藥的臨床價值和安全性風險提供參考,在隨后發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》中,也對中醫(yī)理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗的申報資料提出了具體的要求。在院內(nèi)制劑的研發(fā)中,真實世界數(shù)據(jù)及真實世界證據(jù)的作用更為重要,《關于對醫(yī)療機構應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》(2018年第19號)提出:處方在本醫(yī)療機構具有5年以上(含5年)使用歷史的,其制劑可免報資料項目包括:主要藥效學試驗資料及文獻資料、單次給藥毒性試驗資料及文獻資料、重復給藥毒性試驗資料及文獻資料?！侗本┦嗅t(yī)療機構應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實施細則(試行)》提出:可免報資料項目應提供連續(xù)使用5年以上臨床應用情況的文字證明資料,形式包括但不限于醫(yī)師處方、科研課題記錄、發(fā)表論文等,內(nèi)容應包括處方組成、使用劑量、使用時間、病例數(shù)分布、功能主治等;提供100例臨床病歷,附相關安全性數(shù)據(jù),并對安全性、有效性進行分析,真實世界數(shù)據(jù)及研究結果是醫(yī)院制劑申報不可缺少的支撐資料。本文件旨在建立利用真實世界證據(jù)對藥物的有效性及安全性進行評價的技術規(guī)范,指導對擬研究品種的人用經(jīng)驗產(chǎn)生的研究證據(jù)進行有效性評價、安全性評價,用于指導中藥新藥和院內(nèi)制劑的研發(fā)。T/CACM1371《中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范》包括如下標準:—T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范數(shù)據(jù)庫構建和數(shù)據(jù)預處理;—T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范統(tǒng)計分析計劃制定;—T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評價與報告;—T/CACM1371.4中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范倫理審查;—T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價。65T/CACM1371.5—2021中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價1范圍本文件規(guī)定了基于真實世界證據(jù)的中藥有效性及安全性的評價規(guī)范。本文件適用于醫(yī)療機構、中藥研發(fā)企業(yè)、高等院校、中醫(yī)藥科研機構的人員用于中藥臨床評價及臨床科研使用。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中,注日期的引用文件,僅該日期對應的版本適用于本文件;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。T/CACM022—2017中醫(yī)真實世界研究技術規(guī)范通則T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范數(shù)據(jù)庫構建和數(shù)據(jù)預處理T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范統(tǒng)計分析計劃制定T/CACM中醫(yī)藥真實世界研究技術規(guī)范證據(jù)質(zhì)量評價與報告3術語和定義下列術語和定義適用于本文件。真實世界研究real-worldresearch/study;RWR/RWS針對臨床研究問題,在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康狀況和/或診療及保健有關的數(shù)據(jù)(真實世界數(shù)據(jù))或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù),通過分析,獲得藥物的使用價值及潛在獲益-風險的臨床證據(jù)(真實世界證據(jù))的研究過程。[來源:國家藥監(jiān)局2021年第27號用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則(試行)]3.2真實世界數(shù)據(jù)real-worlddata;RWD來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數(shù)據(jù)。并非所有的真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后就能成為真實世界證據(jù),只有滿足適用性的真實世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實世界證據(jù)。[來源:國家藥監(jiān)局2021年第27號用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則(試行)]3.3真實世界證據(jù)real-worldevidence;RWE通過對適用的真實世界數(shù)據(jù)進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使用情況和潛在獲益-風險的臨床證據(jù)。[來源:國家藥監(jiān)局2021年第27號用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則(試行)]66T/CACM1371.5—20213.4人用經(jīng)驗humanexperience在中醫(yī)藥理論指導下,在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求,具有一定規(guī)律性、可重復性的關于中醫(yī)臨床診療認識的概括總結。[來源:國家藥監(jiān)局2020年4月29中藥注冊管理專門規(guī)定(征求意見稿)]3.5臨床試驗clinicaltrials以人體(患者或健康受試者)為對象的試驗,意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床醫(yī)學、藥理學以及其他藥效學作用、不良反應,或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄,以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗。[來源:國家藥品監(jiān)督管理局國家衛(wèi)生健康委員會2020年藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范]3.6嚴重不良事件seriousadverseevent;SAE受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間,以及先天性異?；蛘叱錾毕莸炔涣坚t(yī)學事件。[來源:國家藥品監(jiān)督管理局國家衛(wèi)生健康委員會2020年藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范]3.7重要不良事件significantadverseevent除嚴重不良事件外,發(fā)生的任何導致采用針對性醫(yī)療措施(如停藥、降低劑量和對癥治療)的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常。[來源:國家藥品監(jiān)督管理局國家衛(wèi)生健康委員會2020年藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范]3.8可疑且非預期嚴重不良反應suspiciousandunexpectedseriousadversereactions;SUSAR臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預期的嚴重不良反應。[來源:國家藥品監(jiān)督管理局國家衛(wèi)生健康委員會2020年藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范]3.9證據(jù)分級gradingthequalityofevidence應用臨床流行病學原則和方法以及有關質(zhì)量評價的標準,評價證據(jù)的真實可靠性與臨床應用價值。[來源:詹思延《臨床研究證據(jù)分級及評價》]4評價原則真實世界證據(jù)中所用的處方、用法用量、功能主治應相對固定,評價所采用的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)及證據(jù)資料應相對完整、可溯源;對擬研究品種所形成的真實世界證據(jù),應通過數(shù)據(jù)質(zhì)量、研究質(zhì)量及文獻證據(jù)等級等方面對其進行適用性評價;通過有效性指標、對照的設置及樣本量等方面對真實世界證據(jù)是否支持品種的有效性結論進行評價;通過對主要安全性結果的發(fā)生率、轉(zhuǎn)歸、與觀察藥物的關系、風險防控方法等方面的分析進行安全性評價。67T/CACM1371.5—20215基于真實世界證據(jù)的有效性與安全性評價內(nèi)容5.1真實世界證據(jù)的評價流程首先針對研究目標全面收集整理真實世界證據(jù),其次對形成真實世界證據(jù)的研究進行質(zhì)量評價,并對證據(jù)進行分級,最后基于以上結果進行真實世界證據(jù)有效性及安全性的綜合評價。5.2真實世界臨床研究證據(jù)的收集和整理應有明確的研究證據(jù)文獻檢索策略和文獻的納排標準,也應包括尚未發(fā)表的證據(jù)。5.3真實世界臨床研究證據(jù)的質(zhì)量評價T/CACM1371.3進行評價。5.4真實世界臨床研究證據(jù)的分級真實世界證據(jù)分級評價應按照“中醫(yī)藥臨床研究證據(jù)的分級標準”或GRADE體系進行分級。5.5基于真實世界證據(jù)的有效性及安全性評價5.5.1證據(jù)評價證據(jù)的數(shù)據(jù)質(zhì)量應按照T/CACM1371.1進行評價,應包括對數(shù)據(jù)的真實性、可靠性、準確性、完整性等內(nèi)容。證據(jù)的研究質(zhì)量應按照T/CACM1371.3進行評價。證據(jù)等級需按照“中醫(yī)藥臨床研究證據(jù)的分級標準”或GRADE體系進行分級。5.5.2有效性評價有效性指標評價的內(nèi)容應包括主要療效指標或評價標準是否為行業(yè)公認標準。對照設置評價的內(nèi)容應包括是否合理設置了對照,陽性對照是否來源于指南或?qū)＜夜沧R的公認有效藥物。樣本量應符合T/CACM1371.2中“樣本量估計”的規(guī)定,基于不同研究類型和研究假設應采取相應的統(tǒng)計分析方法。評價要點見表1。表1基于真實世界證據(jù)的有效性及安全性評價指標與要點準則層指標層評價要點5.5.1證據(jù)評價1.證據(jù)的數(shù)據(jù)質(zhì)量評價應按照T/CACM1371.1進行評價,包括對數(shù)據(jù)的真實性、可靠性、準確性、完整性等內(nèi)容2.證據(jù)的研究質(zhì)量評價應依據(jù)T/CACM1371.3進行評價,包括對研究設計、偏倚控制、是否采用了正確的評價工具等內(nèi)容3.證據(jù)等級是否有高級別的文獻,基于最高級別的文獻進行判斷,文GRADE體系進行分級68T/CACM1371.5—2021表1基于真實世界證據(jù)的有效性及安全性評價指標與要點(續(xù))準則層指標層評價要點5.5.2有效性評價1.有效性指標(主要指標)和療效評價標準主要療效指標和評價標準是否為行業(yè)公認;如果非行業(yè)公認標準,需符合中醫(yī)理論、具有能夠體現(xiàn)患者實質(zhì)性健康獲益的臨床價值,且與研究目的一致;指標設置和標準的制定需提供明確的依據(jù)2.對照的設置是否合理設置對照(包括陽性對照與空白對照),陽性對照是否公認有效(來源于指南或?qū)＜夜沧R)3.樣本量應符合T/CACM1371.2中“樣本量估計”的規(guī)定,基于不同研究類型和研究假設應采取相應的統(tǒng)計分析方法5.5.3安全性評價主要安全性結果,包括嚴重不良預期嚴重不良反應(SUSAR)、有臨床意義的檢驗、檢查異常數(shù)據(jù)對主要安全性結果的發(fā)生率應與對照組比較說明,需明確轉(zhuǎn)歸及其與觀察藥物的關系,說明風險防控的方法5.5.3安全性評價應提供研究品種臨床應用或臨床研究的全部安全性數(shù)據(jù),簡述主要安全性結果和藥物的暴露程度,主要安全性結果包括嚴重不良事件、重要不良事件、可疑且非預期嚴重不良反應、有臨床意義的檢驗、檢查異常數(shù)據(jù)。重點分析主要安全性結果的發(fā)生率、轉(zhuǎn)歸、與觀察藥物的關系、風險防控方法等方面的安全性相關評價要素,從而對研究品種的安全性進行評價。評價要點見表1。判定“與觀察藥物的關系”,應由與研究品種無利益沖突的、具有高級職稱并具備中醫(yī)藥相關專業(yè)背景的臨床研究者進行判定,參考國家藥品不良反應(ADR)監(jiān)測中心關聯(lián)性評價方法。6評價報告核心要素6.1有效性評價報告6.1.1題目與摘要。6.1.2引言。應闡釋研究的科學背景與合理性。6.1.3目的。闡述研究目的與預期目標。6.1.4方法。包括研究對象、研究設計、研究證據(jù)及質(zhì)量評價、有效性指標、數(shù)據(jù)來源及質(zhì)量評價、使用的評價方法、樣本量、統(tǒng)計學方法等信息。6.1.5結果。包括研究對象的描述性資料、有效性評價的主要結果及其他指標的分析。需對所納入的各項研究的具體信息按研究開展的時間順序以列表形式匯總,具體信息主要有:研究數(shù)量、研究數(shù)據(jù)來源、研究設計、說明受試人群情況、病例數(shù)、受試處方、治療方案(劑型、用法用量、合并的常規(guī)治療、療程)、療效情況(癥狀及臨床結局等指標改善效應量和95%CI)及敏感性分析結果等。6.1.6討論。從數(shù)據(jù)質(zhì)量、證據(jù)等級和質(zhì)量等情況,分析其對研究結論的影響,結合有效性指標改善情況,對有效性結果進行總結分析。6.1.7結論?？偨Y說明研究藥物對擬定功能主治和適用人群的主要臨床價值和療效特點。69T/CACM1371.5—20216.2安全性評價報告6.2.1題目與摘要。6.2.2引言。應闡釋研究的科學背景與合理性。6.2.3闡述研究目的與預期目標。6.2.4方法。包括研究設計、研究對象、數(shù)據(jù)來源及質(zhì)量評價、研究證據(jù)及質(zhì)量評價、安全性指標、使用的評價方法、樣本量、統(tǒng)計學方法等信息。6.2.5結果。包括研究對象的描述性資料、安全性評價的主要結果及其他指標分析,主要安全性結果應包括嚴重不良事件、重要不良事件、可疑且非預期嚴重不良反應、有臨床意義的檢驗、檢查異常數(shù)據(jù),以上結果應與對照組比較說明。需對所納入的各項研究的具體信息按研究開展的時間順序以列表形式匯總,具體信息主要有:研究數(shù)量、研究數(shù)據(jù)來源、研究設計、說明受試人群情況、病例數(shù)、受試處方、治療方案(劑型、用法用量、合并的常規(guī)治療、療程)以及暴露的安全性信息等。6.2.6討論。從數(shù)據(jù)質(zhì)量、證據(jù)等級和質(zhì)量等情況,分析其對研究結論的影響,結合安全性指標變化情況,對安全性結果進行總結分析。6.2.7結論。對安全性信息進行總結評價,分析說明研究藥物主要安全性結果的的發(fā)生率、轉(zhuǎn)歸,評價風險與觀察藥物的關系,是否有風險防控的方法。70T/CACM1371.5—2021附錄A(資料性)中醫(yī)藥臨床研究證據(jù)的分級標準中醫(yī)藥臨床研究證據(jù)的分級標準見表A.1。表A.1中醫(yī)藥臨床研究證據(jù)的分級標準證據(jù)等級有效性安全性I級隨機對照試驗及其系統(tǒng)綜述、N-of-1試驗系統(tǒng)綜述綜述"級非隨機臨床對照試驗、隊列研究、N-of-1試驗上市后藥物流行病學研究、Ⅳ期臨床試驗、主動監(jiān)測(注冊登記、數(shù)據(jù)庫研究)病例對照研究、前瞻性病例系列病例對照研究Ⅳ級規(guī)范化的專家共識、回顧性病例系列、歷史性對照研究病例系列/病例報告V級非規(guī)范化專家共識、病例報告、經(jīng)驗總結臨床前安全性評價,包括致畸、致癌、半數(shù)致死量、致敏和致毒評價注:[來源:陳薇,方賽男,劉建平.基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級標準建議.中國中西醫(yī)結合雜志.2019,39(3):358-364]71T/CACM1371.5—2021附錄B(資料性)真實世界數(shù)據(jù)的常見來源真實世界數(shù)據(jù)的常見來源包括但不限于。a)衛(wèi)生信息系統(tǒng)(HospitalInformationSystem,HIS):類似于電子健康檔案,包括結構化和非結構化的患者記錄,如患者的人口學特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨床結局等。b)醫(yī)保系統(tǒng):包含患者基本信息、醫(yī)療服務利用、診斷、處方、結算、醫(yī)療付費和計劃保健等結構化字段的數(shù)據(jù)。c)疾病登記系統(tǒng):特定疾病(通常是慢性病)患者的數(shù)據(jù)庫,通常來源于醫(yī)院的疾病人群隊列登記。d)國家藥品不良反應監(jiān)測哨點聯(lián)盟(ChinaADRSentinelSurveillanceAlliance,CASSA):利用醫(yī)療機構電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動監(jiān)測與評價系統(tǒng)。e)自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫:國內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫。f)組學相關數(shù)據(jù)庫:采集患者的生理學、生物學、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學相關信息,如藥物基因組學、代謝組學和蛋白質(zhì)組學的數(shù)據(jù)庫。g)死亡登記數(shù)據(jù)庫:由醫(yī)院、疾病預防控制中心和戶籍部門聯(lián)合確認的死亡登記所形成的數(shù)據(jù)庫。h)患者報告結局數(shù)據(jù):由患者自行填報的自我評估或測量的數(shù)據(jù)。i)來自移動設備端的數(shù)據(jù):應用醫(yī)用移動設備,如可穿戴設備,檢測受試者獲得的相關數(shù)據(jù)。j)其他特殊數(shù)據(jù)源:部分地區(qū)醫(yī)療機構根據(jù)相關政策、法規(guī),因臨床急需進口少量境外已上市藥品等用于特定醫(yī)療目的而生成的有關數(shù)據(jù);為特殊目的創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫,如法定報告?zhèn)魅静?shù)據(jù)庫、國家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫等。72T/CACM1371.5—2021(資料性)與觀察藥物的關系判定方法表C.1參考了國家ADR監(jiān)測中心關聯(lián)性評價方法。表C.1國家ADR監(jiān)測中心關聯(lián)性評價方法表結果12345肯定十十十十 很可能十十十?—可能十士士??士?可能無關 士??士?待評價需要補充材料才能評價無法評價需要評價的必須材料無法獲得73T/CACM1371.5—2021[1]國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委關于發(fā)布《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的公告(2020年第57號)/ws04/CL2138/376852.html.[2]國家藥監(jiān)局關于發(fā)布真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)的通告(2020年第1號)/ws04/CL2138/373175.html.[3]國家藥監(jiān)局藥審中心關于發(fā)布《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則(試行)》的通告(2021年第27號)http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=[4]開展真實世界中醫(yī)藥效果比較研究的關鍵問題及對策的探討[J].世界中醫(yī)藥,2014,9(1):28-31.[5]真實世界的中醫(yī)臨床科研范式[J].中醫(yī)雜志,2013,54(6):451-455.[6]基