鮑春德上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院從屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎治療進(jìn)展

中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第1頁更新ASAS指南將脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA）分為2大類以中軸型SpA為主強(qiáng)直性脊柱炎放射學(xué)陰性中軸SpA（nr-axSpA）以外周型SpA為主反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎銀屑病關(guān)節(jié)炎炎癥性腸病關(guān)節(jié)炎未分化SpARudwaleitMetal.AnnRheumDis.;68(6):777-83.中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第2頁中軸型SpA治療強(qiáng)直性脊柱關(guān)節(jié)炎(AS）規(guī)范治療怎樣治療年nr-axSpA中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第3頁ASAS推薦AS治療路徑

-NSAIDs無效或療效不佳中軸病變直接使用TNF-α拮抗劑Toussiroté.ExpertOpinPharmacother.;12(16):2469-77.患者教育功效鍛煉物理治療患者康復(fù)協(xié)會(huì)患者自助組織中軸病變外周病變柳氮磺吡啶局部注射糖皮質(zhì)激素TNF-α拮抗劑止痛藥手術(shù)阿達(dá)木單抗當(dāng)前在中國獲批適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第4頁循證醫(yī)學(xué)證實(shí)對(duì)AS有效藥品NSAIDs，生物制劑傳統(tǒng)DMARDs?中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第5頁NSAIDs治療AS利與弊

AS藥品治療熱點(diǎn)-1

NSAIDs治療AS有效性NSAIDs治療心血管、胃腸道風(fēng)險(xiǎn)ASAS-NSAID評(píng)分及其應(yīng)用中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第6頁版指南：NSAIDs是治療AS一線用藥非甾體抗炎藥（NSAID），包含昔布類，

是治療有疼痛和晨僵AS患者一線用藥病情活動(dòng)、有臨床癥狀患者需要NSAID

連續(xù)治療在處方NSAID時(shí)應(yīng)考慮心血管、

胃腸道和腎臟風(fēng)險(xiǎn)BraunJetal.AnnRheumDis.;70(6):896-904.中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第7頁利：薈萃分析證實(shí)NSAID顯著改進(jìn)AS患者疼痛EscalasCetal.Rheumatology(Oxford).;49(7):1317-25.森林圖：分析NSAIDs對(duì)疼痛（以VAS評(píng)定）改進(jìn)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第8頁利：薈萃分析證實(shí)NSAID顯著改進(jìn)AS患者運(yùn)動(dòng)功效EscalasCetal.Rheumatology(Oxford).;49(7):1317-25.森林圖：分析NSAIDs對(duì)運(yùn)動(dòng)功效（以BASFI評(píng)定，若無則替以DFI）改進(jìn)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第9頁利：NSAID連續(xù)治療更有效預(yù)防放射學(xué)進(jìn)展NSAID治療2年WandersAetal.ArthritisRheum.;52(6):1756-65.按需連續(xù)發(fā)生放射學(xué)進(jìn)展45%22%放射學(xué)進(jìn)展≥323%11%最大進(jìn)展評(píng)分94mSASSS(平均±SD)1.5±2.50.4±1.7組間比較P=0.002中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第10頁NSAIDs影響新骨形成分子機(jī)制NSAIDs能夠降低前列腺素合成，而前列腺素E受體4（PTGER4）基因與AS相關(guān)。敲除前列腺素E4受體能夠抑制小鼠骨吸收，而NSAIDs能夠經(jīng)過抑制前列腺素生成而影響這一作用另外，前列腺素E4還能夠誘導(dǎo)骨髓中脂肪形成新骨，并可能在骨贅形成中飾演關(guān)鍵角色HaroonNetal.AnnRheumDis.;71(10):1593-5.中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第11頁ASAS提出ASAS-NSAID評(píng)分，分析患者NSAIDs服用量DougadosMetal.ArthritisCareRes(Hoboken).;64(2):290-4. DougadosMetal.AnnRheumDis.;70(2):249-51.在臨床試驗(yàn)/流行病學(xué)研究中采集NSAID用藥量ASAS推薦表格計(jì)算公式：ASAS-NSAID評(píng)分=（NSAID等量評(píng)分）×（評(píng)定時(shí)間段內(nèi)服藥天數(shù)）×（一周中服藥天數(shù)÷7）÷（評(píng)定時(shí)間段天數(shù)）NSAID等量評(píng)分=100日劑量(mg)雙氯芬酸150萘普生1000醋氯芬酸200塞來考昔400依靠度酸600艾托考昔90氟比洛芬200布洛芬2400吲哚美辛150酮洛芬200美洛昔康15尼美舒利200保泰松400吡羅昔康20替諾昔康20ASAS-NSAIDs評(píng)分評(píng)估NSAID服用量的工具評(píng)估AS疾病嚴(yán)重度的工具評(píng)估其它治療方案的NSAID節(jié)省效應(yīng)應(yīng)被整合進(jìn)所有研究中中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第12頁NSAID治療AS尚待處理疑問BraunJetal.AnnRheumDis.;70(6):896-904.Cut-off值設(shè)定，如BASDAI4分是否能區(qū)分NSAID治療有效或無效？是否有必要連續(xù)NSAID治療以預(yù)防新骨形成，不論是否有癥狀？長久NSAID治療安全性怎樣？怎樣在臨床實(shí)踐中更加好地識(shí)別存在風(fēng)險(xiǎn)原因患者？中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第13頁傳統(tǒng)DMAIDs治療AS療效

中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第14頁版指南：改進(jìn)病情抗風(fēng)濕藥品對(duì)中軸病變無效BraunJetal.AnnRheumDis.;70(6):896-904.各類改進(jìn)病情抗風(fēng)濕藥品(DMARD)，包含柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤，對(duì)中軸病變療效無確切證據(jù)柳氮磺胺吡啶對(duì)外周關(guān)節(jié)炎

治療或有一定效果中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第15頁高劑量甲氨蝶呤治療16周未顯著改進(jìn)活動(dòng)性ASHaibelHetal.AnnRheumDis.;66(3):419-21.一項(xiàng)開放性試驗(yàn)，20例AS患者（BASDAI≥4），給予MTX15mg每七天共4周，若耐受則給予MTX20mg每七天共12周P>0.05對(duì)全部比較，包含外周關(guān)節(jié)炎中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第16頁薈萃分析證實(shí)：柳氮磺胺吡啶顯著改進(jìn)ESR和脊柱僵硬試驗(yàn)數(shù)SSZ對(duì)比撫慰劑加權(quán)平均差[95%CI]P值ESR8-4.79[-8.80,-0.78]0.02脊柱僵硬2-13.89[-22.54,-5.24]0.002ChenJ,LiuC.JRheumatol.;33(4):722-31.中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第17頁治療前中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第18頁SASP治療一年后中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第19頁抗TNF治療AS循證證據(jù)AS藥品治療熱點(diǎn)-3

TNF抑制劑顯著改進(jìn)AS癥狀不一樣TNF抑制劑對(duì)關(guān)節(jié)外癥狀療效差異抗TNF治療AS停藥緩解中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第20頁年ASAS/EULAR更新AS治療指南9.TNF抑制劑全部患者必須使用2個(gè)或以上NSAID，總時(shí)長必須≥4周TNF抑制劑治療中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎時(shí)，沒有證據(jù)表明必須在治療前或期間合并使用傳統(tǒng)DMARDs沒有證據(jù)表明不一樣TNF抑制劑針對(duì)中軸關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)/起止點(diǎn)病變療效之間存在差異；但合并IBD（炎癥性腸?。r(shí)，應(yīng)考慮不一樣TNF抑制劑對(duì)腸道療效存在差異當(dāng)一個(gè)TNF抑制劑失敗時(shí)，換用另一個(gè)TNF抑制劑可能有效沒有證據(jù)支持使用除TNF抑制劑外其它生物制劑BraunJ,etal.AnnRheumDis.Jun;70(6):896-904.中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第21頁TNF-a抑制劑顯著改進(jìn)髖關(guān)節(jié)炎治療前治療3個(gè)月后1.上海仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)科中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第22頁阿達(dá)木單抗治療AS中國數(shù)據(jù)

中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第23頁M11-991研究設(shè)計(jì)

雙盲、撫慰劑對(duì)照期120撫慰劑(n=115)阿達(dá)木單抗40mg兩周一次(n=229)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析患者(n=344)24阿達(dá)木單抗

40mgeow(n=337)篩查開放期主要終點(diǎn):12周時(shí)ASAS20周HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis--202533中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第24頁12周ASAS20反應(yīng)率：

M11-991結(jié)果與ATLAS結(jié)果到達(dá)ASAS20患者百分比（%）67.2*30.458.2*20.6*p<0.001.vs撫慰劑中國AS研究ATLASvanderHeijdeDetal.ArthritisRheum.;54:2136-2146.ITT人群：NRI分析HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis--202533阿達(dá)木單抗當(dāng)前在中國獲批適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第25頁不一樣時(shí)間點(diǎn)ASAS20反應(yīng)率N=224N=113*****p<0.001vs撫慰劑ITT人群：NRI分析周ASAS20反應(yīng)率（%）HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis-2012-202533中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第26頁12周時(shí)，其它指標(biāo)衡量患者反應(yīng)ITT人群：NRI分析*****p<0.001vs撫慰劑12周患者反應(yīng)率（%）HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis--202533中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第27頁12周患者BASFI和BASMI改變值撫慰劑組阿達(dá)木單抗組BASFI較基線改變值*撫慰劑組阿達(dá)木單抗組BASMIlin較基線改變值**p<0.0001vs撫慰劑組ITT人群：LOCF分析HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis--202533

中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第28頁中國AS研究總結(jié)阿達(dá)木單抗是對(duì)最少1種非甾體類抗炎藥應(yīng)答不佳或不耐受中國受試者降低強(qiáng)直性脊柱炎體征和癥狀有效治療方法近70%患者在治療第12周時(shí)到達(dá)ASAS20應(yīng)答在治療期最長達(dá)24周中國強(qiáng)直性脊柱炎受試者中，阿達(dá)木單抗治療總體上是安全且耐受性良好中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第29頁中軸型SpA治療強(qiáng)直性脊柱關(guān)節(jié)炎(AS）規(guī)范治療怎樣治療年nr-axSpA?中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第30頁nr-SpA患者是否需要像AS一樣主動(dòng)干預(yù)和治療？中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第31頁

即使nr-SpA患者不是AS，部分患者一直不會(huì)出現(xiàn)以修訂紐約AS標(biāo)準(zhǔn)定義放射學(xué)（X線）骶髂關(guān)節(jié)炎

不過nr-SpA患者疼痛，骶髂關(guān)節(jié)或脊柱存在活動(dòng)性炎癥和疾病負(fù)擔(dān)與AS患者沒有差異中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第32頁年ASAS-EULAR指南：全部AS治療推薦一樣適合用于nr-axSpABraunJetal.AnnRheumDis.;70(6):896-904.指南制訂小組全體一致同意：全部AS治療推薦一樣適合用于中軸脊柱關(guān)節(jié)炎(包含nr-axSpA)證據(jù)顯示：TNF-α拮抗劑治療早期疾病(nr-axSpA)療效最少相同、甚至很有可能更優(yōu)(于AS)阿達(dá)木單抗當(dāng)前在中國獲批適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第33頁很多生物制劑藥品都在進(jìn)行nr-axSpA研究阿達(dá)木單抗ABILITY-1研究（長期隨訪中）——首項(xiàng)應(yīng)用ASAS標(biāo)準(zhǔn)入組nr-axSpA患者并評(píng)估抗TNF藥物治療療效的大型RCTCertolizumabPegolRAPID?-axSpA研究——III期、雙盲、對(duì)照安慰劑研究，評(píng)估certolizumabPegol治療SpA（包括nr-axSpA和AS）的療效英夫利昔單抗Barkhametal2009——一項(xiàng)小型試驗(yàn)SieperJetal.AnnRheumDis.Jul7.[articleinpress]LandeweRetal.ACR.AbstractNumber777.BarkhamNetal.ArthritisRheum.;60(4):946-54.阿達(dá)木單抗當(dāng)前在中國獲批適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第34頁阿達(dá)木單抗在無影像學(xué)進(jìn)展

中軸SpA中療效和安全性

—ABILITYI試驗(yàn)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第35頁全球首個(gè)采取ASAS標(biāo)準(zhǔn)對(duì)nrAxSpA患者進(jìn)行分類多中心研究

研究設(shè)計(jì)阿達(dá)木單抗40mgeow撫慰劑周開放延伸期雙盲、撫慰劑對(duì)照阿達(dá)木單抗40mgeow012104主要療效分析eow,兩周一次SieperJetal.ACR.Abstract2486A

SieperJetal.EULAR.THU0275中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第36頁關(guān)鍵入組/排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲對(duì)≥1種NSAIDs療效不佳或不耐受，或被研究者判定為禁忌使用NSAIDs活動(dòng)性中軸型SpABASDAI≥4(0-10cm視覺模擬量表)總體背痛≥40(0-100mm視覺模擬量表)排除標(biāo)準(zhǔn)確診為AS，由修訂紐約標(biāo)準(zhǔn)所定義既往或當(dāng)前診療為銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎既往接收過生物制劑治療中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第37頁ABILITY-1研究患者分布阿達(dá)木單抗治療組和撫慰劑組nr-axSpA患者基線特征無顯著區(qū)分SieperJetal.AnnRheumDis.Jul7.[articleinpress]中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第38頁阿達(dá)木單抗可顯著提升ASAS40反應(yīng)率**P<.001;NRI主要療效終點(diǎn)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第39頁阿達(dá)木單抗對(duì)基線CRP升高nr-axSpA患者療效更佳

SieperJetal.AnnRheumDis.Jul7.[articleinpress]P=0.03中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第40頁阿達(dá)木單抗顯著提升了12周時(shí)ASAS臨床反應(yīng)*?P=.004;*P<.001;?P=.014;NRI??中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第41頁阿達(dá)木單抗顯著提升了12周時(shí)到達(dá)

BASDAI50和ASDAS無活動(dòng)性疾病患者百分比*P≤.001;NRI**中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第42頁阿達(dá)木單抗顯著改進(jìn)了12周時(shí)MRISPARCC評(píng)分?P=.003;*P=.001;ObserveddataAdalimumabn=84(SIjoints)n=85(Spine)Placebon=84(SIjoints)n=83(Spine)*?SPARCCSIJointscorerange:0-72;SPARCCSpinescorerange:0–108VanderHeijdeD,etal.EULARFRI0270中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展第43頁不良事件（雙盲期）n(%)阿達(dá)木單抗N=95撫慰劑N=97任何AE55(58)57(59)嚴(yán)重AE3(3.2)1(1.0)造成停頓治療AE2(2.1