醫(yī)藥行業(yè)深度報(bào)告擁抱生物醫(yī)藥第三次革命，基因治療根基穩(wěn)固

擁抱生物醫(yī)藥第三次產(chǎn)業(yè)革命——現(xiàn)在很好，基因療法不必等來(lái)日方長(zhǎng)1、在基因?qū)用嫔稀按髣?dòng)干戈”的基因療法經(jīng)過(guò)多年來(lái)的技術(shù)積累，基因治療產(chǎn)業(yè)已經(jīng)逐步走向成熟，如果把小分子藥物、抗體藥物稱(chēng)為生物醫(yī)藥的前兩次革命，基因治療將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)革命。不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控，基因治療可在基因水平發(fā)揮作用，因此可以克服傳統(tǒng)小分子和抗體的不足，對(duì)于致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。根據(jù)基因改造發(fā)生在體外還是體內(nèi)可以分為離體(exvivo)基因治療和在體(invivo)基因治療。離體基因治療通常是利用自體或同種異體的細(xì)胞在人體外進(jìn)行基因修飾，再將修飾后的細(xì)胞回輸入人體內(nèi)，及我們通常所稱(chēng)的細(xì)胞治療。其中，最負(fù)盛名的便是修飾自體T細(xì)胞回輸治療癌癥的CAR-T療法。而在體基因治療則是利用病毒載體或非病毒載體將治療基因遞送到體內(nèi)達(dá)到治療（或預(yù)防）目的。根據(jù)治療基因的不同，廣義上可以分為DNA層面上的離體細(xì)胞基因療法與在體DNA療法，RNA層面上的基于siRNA/miRNA/ASOs的小核酸藥物和基于mRNA的療法。為了簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，本報(bào)告統(tǒng)一用基因治療指代所有的細(xì)胞與基因治療。具體來(lái)看各類(lèi)基因治療的療法：1.1以CAR-T為首的過(guò)繼性離體免疫細(xì)胞療法2017年Kymriah、Yescarta接連被FDA批準(zhǔn)上市，開(kāi)啟了CAR-T治療元年。CAR-T細(xì)胞開(kāi)創(chuàng)性地將可識(shí)別TAA（腫瘤相關(guān)抗原）的單鏈可變區(qū)（scFv）通過(guò)鉸鏈區(qū)與TCR-CD3復(fù)合物中的CD3ζ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)域結(jié)合（第二代、第三代在此基礎(chǔ)上還結(jié)合了一個(gè)或多個(gè)共刺激信號(hào)域）。因此CAR-T細(xì)胞可以繞過(guò)通過(guò)腫瘤表面MHC類(lèi)分子遞呈的抗原、直接識(shí)別腫瘤表面特異性抗原而被激活，從而克服了腫瘤細(xì)胞通過(guò)下調(diào)MHC類(lèi)分子表達(dá)而造成的免疫逃逸作用。通過(guò)改造scFv區(qū)域，可以使CAR-T細(xì)胞靶向不同的TAA，目前已上市的三款CAR-T產(chǎn)品均靶向CD19分子，此外，BCMA、CD22、CD30等也是備受關(guān)注的抗原靶點(diǎn)。盡管CAR-T療法在血液瘤領(lǐng)域表現(xiàn)出了優(yōu)秀的臨床獲益，但是它仍然存在許多短板，例如對(duì)于實(shí)體瘤效果不佳、生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)速度慢、引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴等。因此，對(duì)于替代或補(bǔ)充療法（如TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬細(xì)胞等）的研究也在如火如荼地進(jìn)行中，相信過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法在CAR-T之后還會(huì)持續(xù)帶給我們更多驚喜。1.2病毒載體為首的在體的DNA療法通過(guò)DNA重組技術(shù)將治療基因重組到質(zhì)粒中，并將包含治療基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到病毒載體中（目前已上市三款產(chǎn)品使用慢病毒或AAV載體），純化后的病毒懸浮液注射到患者體內(nèi)后病毒感染患者細(xì)胞，在胞內(nèi)表達(dá)患者自身缺失基因的功能性拷貝，并產(chǎn)生相應(yīng)功能性蛋白，從而達(dá)到治療目的。因此該方法只適用于致病原因是缺乏某種基因的功能性拷貝，長(zhǎng)期安全性還有待驗(yàn)證。1.3沉默是金的小核酸藥物廣義的小核酸藥物是指長(zhǎng)度小于30nt的寡核苷酸序列，主要包括：1.4在新冠疫情中大放光彩的mRNA藥物基于mRNA的基因療法主要是利用化學(xué)修飾后的mRNA導(dǎo)入細(xì)胞質(zhì)中，利用細(xì)胞的蛋白翻譯機(jī)器翻譯外源mRNA、生成目標(biāo)蛋白質(zhì)。不同于小核酸藥物調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)，外源mRNA對(duì)患者基因不產(chǎn)生影響且外源mRNA的蛋白質(zhì)表達(dá)具有暫時(shí)性，使得mRNA在遺傳罕見(jiàn)病領(lǐng)域應(yīng)用潛力遠(yuǎn)不及小核酸藥物。目前mRNA的應(yīng)用領(lǐng)域主要是用于開(kāi)發(fā)疫苗，包括抗感染疫苗、腫瘤疫苗等，其中進(jìn)展最快的是Moderna和BioNTech公司分別開(kāi)發(fā)的兩款新冠疫苗，均已進(jìn)入臨床III期。2、法律法規(guī)不斷完善，助力基因治療騰飛醫(yī)藥作為強(qiáng)監(jiān)管行業(yè)，相關(guān)法律法規(guī)對(duì)于行業(yè)的發(fā)展走向起到了關(guān)鍵作用。相較于傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域，基因治療領(lǐng)域技術(shù)新、更新快，業(yè)界對(duì)其的了解處于不斷加深過(guò)程中，監(jiān)管體系也在和基因治療同步成長(zhǎng)、不斷規(guī)范。2.1美國(guó)監(jiān)管法規(guī)已相對(duì)完善放眼全球，美國(guó)形成了相對(duì)較為完善和靈活的監(jiān)管體系，其特點(diǎn)主要有：（1）以衛(wèi)生與公共服務(wù)部(HHS)總負(fù)責(zé)、HHS下屬多個(gè)部門(mén)共同監(jiān)管（2）形成了以法律-法規(guī)-指南相配合的監(jiān)管體系將細(xì)胞組織分為PHS351產(chǎn)品和PHS361產(chǎn)品兩類(lèi)進(jìn)行管理，基因治療納入藥品管理法規(guī)體系。（3）指南更新速度快、覆蓋面廣FDA和其他管理部門(mén)、企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)相互溝通，形成了一系列關(guān)于生物制品制備、指控和臨床試驗(yàn)的指南規(guī)范。且指南的制定和更新速度快，能夠適應(yīng)基因治療技術(shù)日新月異的發(fā)展速度。2.2我國(guó)基因治療監(jiān)管逐步規(guī)范行業(yè)的發(fā)展離不開(kāi)規(guī)范的監(jiān)管體系，我國(guó)對(duì)于基因治療的監(jiān)管經(jīng)歷了有限制的自由發(fā)展期、全面叫停的整頓期之后正在逐步走向鼓勵(lì)發(fā)展的規(guī)范化道路：《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，制定了細(xì)胞療法的技術(shù)要求，邁出了規(guī)范化要求的第一步；《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見(jiàn)稿）》明確了開(kāi)展臨床應(yīng)用的各方職責(zé)、技術(shù)準(zhǔn)入門(mén)檻等，監(jiān)管規(guī)范化逐步加強(qiáng)；2019年6月至今連發(fā)兩份關(guān)于基因治療生產(chǎn)、質(zhì)控等全流程技術(shù)指導(dǎo)原則，體現(xiàn)出基因治療生產(chǎn)要求的逐漸規(guī)范化以及業(yè)界對(duì)于基因治療的理解不斷深入。此外，十三五重點(diǎn)提出發(fā)展基因治療、地方政府和科研機(jī)構(gòu)共同合作成立昆山小核酸產(chǎn)業(yè)基地等也體現(xiàn)出政策層面對(duì)于基因治療的大力支持。相信政策的支持和規(guī)范化的監(jiān)管將會(huì)為基因治療的發(fā)展插上騰飛的翅膀。3、對(duì)標(biāo)單抗藥物，基因治療處于騰飛拐點(diǎn)3.1抗體發(fā)展歷史：技術(shù)革新驅(qū)動(dòng)行業(yè)繁榮以1975年Milstein和Kohler發(fā)明雜交克隆技術(shù)作為起點(diǎn)，單抗藥物至今已發(fā)展了三十五個(gè)年頭，單抗生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)歷了四次革新，全球銷(xiāo)售額也在不斷攀升，從2002年的54億美金到2019年的1150億美金，預(yù)計(jì)到2025年將會(huì)達(dá)到3000億美金?？v觀(guān)單抗藥物發(fā)展歷程，不難發(fā)現(xiàn)每次單抗藥物市值的攀升都來(lái)自于重磅產(chǎn)品的問(wèn)世，如1997年的Rituximab、1998年的Trastuzumab、2002年的Adalimumab、2004年的Bevacizumab等，將單抗藥物帶入了發(fā)展的快車(chē)道，從1997年到2019年，全球單抗市場(chǎng)以25.7%的復(fù)合增速高速發(fā)展。而這些重磅產(chǎn)品的背后則是技術(shù)的不斷革新，從雜交克隆技術(shù)到重組DNA技術(shù)再到噬菌體展示、轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)，單抗藥物的人源化程度不斷提升，藥效提升、免疫原性降低。3.2基因療法發(fā)展歷史：曲折中迎來(lái)曙光以1972年Friedmann和Roblin正式提出“genetherapy”這一概念為起點(diǎn)，基因治療領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)展了近50個(gè)年頭。盡管期間歷經(jīng)起伏，近年來(lái)基因治療藥物的不斷涌現(xiàn)證實(shí)基因治療正在不斷走向成熟?；仡櫥蛑委煹陌l(fā)展史，經(jīng)歷了以下幾個(gè)發(fā)展階段：（1）前兩個(gè)十年：初期探索1984年，Cepko團(tuán)隊(duì)成功設(shè)計(jì)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體系統(tǒng)；1989年，第一個(gè)獲得授權(quán)的基因治療在美國(guó)展開(kāi)?；蛑委煷藭r(shí)仍處于謹(jǐn)慎小心的探索階段。（2）第三個(gè)十年：火熱開(kāi)展上世紀(jì)90年代，基因治療的臨床試驗(yàn)開(kāi)始火熱展開(kāi)。1995年第一個(gè)基因治療的成功臨床案例更是令基因治療風(fēng)頭無(wú)兩。然而，1999年美國(guó)一名患者在接受基因治療后因腺病毒載體引發(fā)的嚴(yán)重免疫副反應(yīng)死亡，以及隨后一系列試驗(yàn)暴露出的嚴(yán)重副作用，使得基因治療跌落神壇。然而關(guān)于基因治療的研究并沒(méi)有停滯，1998年RNAi機(jī)制的發(fā)現(xiàn)打開(kāi)了基因治療的另一扇大門(mén)，視線(xiàn)紛紛轉(zhuǎn)向siRNA藥物研發(fā)中。（3）第四個(gè)十年：螺旋上升進(jìn)入21世紀(jì)后，siRNA藥物先后經(jīng)歷了資本的火熱追捧和臨床不順后資本的冷遇，缺乏安全有效的遞送系統(tǒng)成為這個(gè)階段siRNA藥物發(fā)展的最大掣肘。隨著慢病毒、AAV、LNP、Galnac等遞送系統(tǒng)在基因療法中應(yīng)用的逐漸成熟，基因治療逐漸走出困境。（4）第五個(gè)十年：迎來(lái)曙光2012年第一個(gè)基因治療產(chǎn)品Glybera在歐盟上市，且隨后三年里不斷有ASO藥物問(wèn)世，基因治療不斷回溫。2017年兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，2018年第一個(gè)siRNA藥物Onpattro的獲批更是極大地提振了小核酸藥物及整個(gè)基因治療領(lǐng)域。基因治療與單抗藥物都屬于典型的技術(shù)驅(qū)動(dòng)行業(yè)，隨著遞送系統(tǒng)在基因療法中應(yīng)用的逐漸成熟，基因治療藥物轉(zhuǎn)化的壁壘被逐步攻破。2013－2017年，全球基因治療專(zhuān)利數(shù)量首次超越論文數(shù)量，意味著基因治療邁入技術(shù)成果轉(zhuǎn)化的發(fā)展階段。2017年FDA批準(zhǔn)了首個(gè)CAR-T療法產(chǎn)品Kymriah，次年批準(zhǔn)了第一個(gè)siRNA產(chǎn)品Onpattro，且已上市產(chǎn)品的65％都是2017年之后批準(zhǔn)的，意味著基因治療已經(jīng)走到成功商業(yè)化和臨床獲益的爆發(fā)點(diǎn)。任何藥物賽道進(jìn)入爆發(fā)期都離不開(kāi)多款重磅產(chǎn)品銷(xiāo)售端的成功，基因治療已有多款產(chǎn)品展現(xiàn)出驚人的潛力。近年來(lái)，基因治療多款產(chǎn)品已經(jīng)展現(xiàn)出或者正在展現(xiàn)銷(xiāo)售上的驚人潛力，成功的代表藥物是ASO藥物Spinraza，用于治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)，截至2019年底，其累計(jì)銷(xiāo)售額為47億美元；另外，目前批準(zhǔn)的兩種siRNA藥物Patisiran和Givosiran也都取得了極好的銷(xiāo)售額，Patisiran在2019年上市的第一年銷(xiāo)售額已超過(guò)1.5億美元；AAV藥物Zolgensma獲批后銷(xiāo)量也持續(xù)上升，2020年有望成為“重磅炸彈”級(jí)的產(chǎn)品。未上市品種中更有諾華97億收購(gòu)的寄予厚望的Inclisiran，Inclisiran是針對(duì)PCSK9的mRNA，降低低密度脂蛋白水平，在療效上非劣于現(xiàn)有的兩個(gè)單抗，且在注射劑型上有明顯優(yōu)勢(shì)，每年只需要皮下注射2次，相信未來(lái)Inclisiran如能順利獲批，將改寫(xiě)PCSK9市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局。這些基因治療藥物正在逐步驗(yàn)證基因治療商業(yè)化的可行性，也預(yù)示著基因治療產(chǎn)業(yè)即將進(jìn)入爆發(fā)期。3.3對(duì)標(biāo)Adalimumab上市節(jié)點(diǎn)，我們判斷基因療法處于騰飛的拐點(diǎn)對(duì)標(biāo)2002年第一個(gè)全人源單抗藥物Adalimumab上市節(jié)點(diǎn)，我們判斷基因療法處于騰飛的拐點(diǎn)。隨著基因治療適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)展、技術(shù)和生產(chǎn)端不斷革新帶來(lái)成本的下降，預(yù)計(jì)未來(lái)十年基因療法將會(huì)迎來(lái)快速發(fā)展，未來(lái)二十年將會(huì)逐漸步入成熟并成為經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的重要引擎。據(jù)我們的測(cè)算，目前血液瘤和罕見(jiàn)病是目前基因療法的主攻領(lǐng)域，目前已獲批和處于臨床III期的基因療法也主要集中在血液瘤和罕見(jiàn)病，因此以部分血液瘤和罕見(jiàn)病市場(chǎng)為主對(duì)基因治療未來(lái)五年內(nèi)市場(chǎng)做一個(gè)保守估計(jì)，我們預(yù)計(jì)未來(lái)5年內(nèi)基因療法將創(chuàng)造1203億美金市場(chǎng)。（詳見(jiàn)：擁抱生物醫(yī)藥第三次革命（下）-立潮頭，基因治療市場(chǎng)潛力無(wú)限）我們應(yīng)該意識(shí)到，醫(yī)療行業(yè)任何的發(fā)展都需要科學(xué)的監(jiān)管理念、足夠的技術(shù)積累和持續(xù)的資金支持。而目前基因治療行業(yè)作為一個(gè)已有數(shù)十年經(jīng)驗(yàn)積累的行業(yè)，已經(jīng)具備了相對(duì)完備的監(jiān)管體系，同時(shí)中國(guó)藥審改革中鼓勵(lì)藥物研發(fā)創(chuàng)新的導(dǎo)向已經(jīng)越來(lái)越明顯，同時(shí)科創(chuàng)板、港股18A的設(shè)立這些都為基因治療行業(yè)的資本方帶來(lái)了新的退出渠道和投資動(dòng)力。如果發(fā)展得當(dāng)，基因治療行業(yè)本身研發(fā)確定性極高，可以成為投資的最佳賽道，以小核酸藥物為例，頭部公司Alnylam公司的研發(fā)項(xiàng)目從1期臨床進(jìn)展到3期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極的成功率達(dá)到54.6%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于新藥開(kāi)發(fā)的行業(yè)平均值。這樣驚人的成功率，除了得益于目前管線(xiàn)Biology上多年來(lái)機(jī)理研究的透徹，也說(shuō)明了基因治療本身可以繞過(guò)很多小分子與單抗成藥性的難題，展現(xiàn)基因治療本身研發(fā)以及投資確定性上的優(yōu)勢(shì)?？梢灶A(yù)見(jiàn)，基因治療所引領(lǐng)的生物醫(yī)藥第三次革命，將給整個(gè)醫(yī)藥投資界、資本圈帶來(lái)深刻的變革。4、投資評(píng)級(jí)與推薦標(biāo)的（略）基因治療作為有別于傳統(tǒng)小分子、單抗藥物的新型治療方式，在治療上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。而醫(yī)藥作為強(qiáng)監(jiān)管行業(yè)，相關(guān)法律法規(guī)對(duì)于行業(yè)的發(fā)展走向起到了關(guān)鍵作用。相較于傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域，基因治療領(lǐng)域技術(shù)新、更新快，業(yè)界對(duì)其的了解處于不斷加深過(guò)程中，監(jiān)管體系也在和基因治療同步成長(zhǎng)、不斷規(guī)范，為基因治療領(lǐng)域的長(zhǎng)期穩(wěn)健發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。同時(shí)參照單抗藥物的發(fā)展歷程，基因治療行業(yè)經(jīng)歷多年的曲折前行與技術(shù)積累，慢