房顫的抗凝治療

1、規(guī)則有序的心房電活動喪失，代之以快速無序的顫動波，--最嚴重的心房電活動紊亂2、心房無序的顫動失去了有效的收縮與舒張--心房泵血功能惡化或喪失3、房室結(jié)對快速心房激動呈遞減傳導

--引起心室極不規(guī)律的反應心房纖顫（atrialfibrillationAF）健康心臟房顫1、癥狀：病人最常見的癥狀是心悸AF合并冠心病的病人可能出現(xiàn)心絞痛、眩暈、心力衰竭及休克AF合并二尖瓣狹窄可伴有肺動脈高壓、急性肺水腫導致咯血某些慢速型及中速型房顫病人可以無任何癥狀。2、體征：房顫的三大體征：心音強弱不等、心律絕對不齊及脈搏短絀。房顫的臨床表現(xiàn)：心電圖特點：1、正常的P波消失，代之以頻率、振幅、形態(tài)完全不等的小f波（纖顫波）2、心室率（R-R間期）：絕對不等心房激動不能下傳，在房室結(jié)內(nèi)形成隱匿性傳導，室率明顯慢于房率。GoAS,etal.JAMA.2001;285:2370-2375房顫的流行病學：房顫是21世紀的心血管流行病，占正常人群的0.4-1.0%隨著年齡的增長發(fā)生率呈急劇性增加：65歲以上人口的2-5%，80歲以上人口的8.8%。60歲后每10年增加1倍男性多于女性中國相關的流行病學調(diào)查顯示，我國目前有房顫患者約800萬人。房顫的主要危害：

血栓栓塞--房顫最常見并發(fā)癥之一，房顫持續(xù)48小時就可能在心房形成血栓。1、腦栓塞（缺血性卒中）2、周圍動脈栓塞3、肺栓塞（1）占房顫患者并發(fā)全身栓塞中的75%（2）腦栓塞的栓子主要來自左心房和心耳部，是AF患者致殘率最高的并發(fā)癥及主要死亡的原因。（3）非瓣膜性AF缺血性腦卒中的發(fā)生率是非AF的2-7倍瓣膜性AF缺血性腦卒中的發(fā)生率約為非AF的17倍?？鼓委熞殉蔀榉款澦幬镏委煹幕款澋目鼓委熀侠淼目鼓委熓穷A防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時亦將增加出血性并發(fā)癥的風險。因此，在確定患者是否適于進行抗凝治療前應評估其獲益風險比，只有預防血栓栓塞事件的獲益明顯超過出血性并發(fā)癥的風險時方可啟動抗凝治療。非瓣膜性AF患者在給予抗凝治療前應進行栓塞風險和出血風險評估2014AHA/ACC/HRS房顫指南:

四大更新推薦1、采用栓塞風險分層方法CHA2DS2-VASc評分來評估患者的卒中風險2、ASA在卒中預防中的地位被削弱3、

推薦三種新型抗凝藥物（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班）用于非瓣膜性房顫的抗凝治療4、

射頻消融在房顫治療中的地位上升ASA=乙酰水楊酸JanuaryCTetal.Circulation2014;doi:10.1161/CIR.0000000000000041“除SPAF-1試驗以外，沒有研究顯示ASA單藥治療在房顫患者的卒中預防中有任何益處

”以往華法林是唯一被推薦的抗凝藥危險因素2006ACC/AHA/ESC

CHADS2積分

2010ESC

房顫指南CHA2DS2VASc積分慢性心衰/左心功能障礙（C）11高血壓（H）11年齡>75歲（A）12糖尿?。―）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾?。╒）1年齡65-74歲（A）1性別（女性）（Sc）1最高積分69CHA2DS2-VASc評分方法：房顫患者預防血栓的藥物選擇：危險因素CHA2DS2-VASc推薦藥物1個主要危險因素或≥2個臨床相關的非主要危險因素≥2男≥3

女口服抗凝藥物，如華法林1個臨床相關的非主要危險因素1華法林或阿司匹林75-325mg/d，優(yōu)先考慮華法林無危險因素0阿司匹林75-325mg/d或不處理，優(yōu)先考慮不處理主要危險因素包括：既往有中風史或者短暫性腦缺血發(fā)作、血栓栓塞、年齡≥75歲；?臨床相關的非主要危險因素包括：心力衰竭（尤其是中重度的收縮期左心室功能不全，即左心室射血分數(shù)≤40%）、高血壓或者糖尿病、女性，65~74歲、血管病變（尤其是心肌梗死、復合型主動脈弓粥樣硬化斑塊以及外周動脈疾?。┰陬A防腦卒中高危的AF患者發(fā)生血管事件方面,口服抗凝藥優(yōu)于雙重抗血小板治療。

聯(lián)合應用抗凝藥及抗血小板藥，增加出血并發(fā)癥。HAS-BLED出血風險積分：字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年（如年齡＞65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分≥3分，提示出血高風險！須警惕，并定期復查積分0-2分，出血低風險。H“高血壓”系指收縮壓>160mmHg；A“腎功能異?！毕抵搁L期透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L者；A“肝功能異?！敝嘎愿尾。ɡ绺斡不┗蚓哂懈喂δ苊黠@受損的生化證據(jù)（膽紅素高于正常上限的2倍，AST/ALT/堿性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；D“藥物”是指同時應用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥物、皮質(zhì)激素等增強華法林作用的藥物。出血風險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的靜獲益可能更大。只要患者具備抗凝治療適應證（≥2分）仍應進行抗凝藥物治療，而不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證。此類患者應注意篩查并糾正增加出血風險的可逆性因素，并需進一步加強監(jiān)測。幾點說明：房顫抗凝治療藥物選擇

華法林新型口服抗凝藥達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班華法林華法林是治療瓣膜性房顫的唯一口服抗凝藥物其抗凝治療的有效性毋庸置疑。1、肝臟合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（VK依賴性凝血因子）需要經(jīng)過羧化才能獲得活性2、羧化的過程需要還原性VK的參與3、華法林通過抑制VK的還原過程，從而抑制肝臟合成的凝血因子的活化，使其停留在無活性階段。華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達到華法林鈉被肝代謝清除，通過肝微粒體酶代謝成無活性代謝物在尿液中排泄S-華法林鈉清除半衰期為18至35小時，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。華法林治療窗狹窄>4時出血危險性增加>5時危險性急劇增加房顫抗凝治療的建議

（ACC/AHA/ESC）

臨床背景：風濕性心臟病高危因素,年齡<75歲高危因素,年齡>75歲年齡<60歲的孤立性房顫

治療：華法林(INR2.0-3.0)華法林(INR2.0-3.0)華法林(INR1.5-2.6)阿司匹林100mg/day華法林的使用：1、開始使用時與肝素/低分子量肝素合用給予肝素第1天或第2天給予華法林，監(jiān)測INR達到2~3，并維持2天以上，停用肝素2、給藥劑量不建議給予負荷劑量，應從小劑量開始初始劑量2~3mg，不宜頻繁調(diào)整INR連續(xù)測得結(jié)果位于目標范圍外，且超過0.5再調(diào)整劑量。調(diào)整劑量約為增減原劑量的5%~20%3、監(jiān)測INR值---使用前監(jiān)測1次；---服用第3天開始每日或隔日測INR；---達到INR2~3至少2天，以后根據(jù)情況數(shù)天~1周測一次---出院后每月監(jiān)測一次，最長3月一次INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理不良反應和禁忌癥：【不良反應】出血出血危險因素：出血病史、高齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥（尤其是抗血小板藥物）?？鼓委煶鲅L險HAS-BLED評分系統(tǒng)（房顫患者適用）肝損傷發(fā)生率：非常罕見<0.01%,可逆轉(zhuǎn)肝酶升高，淤膽性肝炎【禁忌】出血傾向（威勒布蘭德病、血發(fā)病、血小板減少及血小板動能病）嚴重肝功能不全及肝硬化未經(jīng)治療或不能控制的高血壓最近顱內(nèi)出血。情況傾向于顱內(nèi)出血，例如腦動脈瘤。有跌倒傾向中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼部手術(shù)情況傾向于胃腸道或泌尿道出血，例如原有腸胃出血傾向；憩室病或腫瘤傳染性心內(nèi)膜炎（詳見注意事項）、心包炎及心包積液需要常規(guī)抗凝監(jiān)測抗凝效果不可預測狹窄的治療窗（INR范圍2.0-3.0）緩慢起效/失效頻繁的劑量調(diào)整傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林華法林的固有局限藥物-食物相互作用藥物-藥物相互作用基因多態(tài)性影響藥效的因素華法林與食物的相互影響增強華法林抗凝作用的食物減弱華法林抗凝作用的食物香蕉蘿卜綠葉蔬菜橄欖油芒果南瓜西蘭花豆油花菜豆類酸奶酪魚油蔥青椒動物肝臟秋葵大蒜蘑菇蛋黃馬齒莧生姜甜薯海帶香菜番茄豌豆紫菜萵苣土豆西柚人參豆奶肉、魚西洋參鱷梨胡蘿卜綠茶華法林與西藥的相互影響增強華法林抗凝作用的西藥減弱華法林抗凝作用的西藥胺碘酮普羅帕酮利福平氯噻酮奎尼丁普萘洛爾巴比妥類螺內(nèi)酯紅霉素撲熱息痛口服避孕藥撲痛酮氯霉素吲哚美辛雌激素皮質(zhì)激素甲硝唑水合氯醛考來烯胺消膽胺咪康唑異煙肼保泰松奧美拉唑別嘌呤醇西米替丁阿司匹林右旋甲狀腺素高劑量青霉素二代、三代頭孢菌素華法林與中藥的相互影響增強華法林抗凝作用的中藥減弱華法林抗凝作用的中藥銀杏姜黃人參蒲黃當歸莪術(shù)西洋參白芨小白菊水蛭地榆血余炭甘草肉桂小薊藕節(jié)丹參乳香側(cè)柏龍牙草川穹延胡索仙鶴草棕櫚紅花郁金茜草苧草桃仁虎杖白茅根槐角益母草荊三棱刺兒菜雞血藤赤芍王不留行基因多態(tài)性影響華法林藥效S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9突變型使酶活性下降會導致華法林在體內(nèi)的清除減慢。攜帶CYP2C9突變型的患者，出現(xiàn)INR值過高和嚴重出血事件的風險要顯著高于野生型患者CYP2C9*3(1075A>C)VKORC1(1639G>A)通過抑制維生素K在肝臟細胞內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，從而發(fā)揮抗凝作用。體內(nèi)環(huán)氧型維生素K被還原為氫醌型維生素K由維生素環(huán)氧化物還原酶復合體（VKORC）完成，華法林主要是抑制該酶而產(chǎn)生作用。VKORC1基因突變導致其對華法林的敏感性發(fā)生變化，基因突變者，對華法林敏感性增加，應減量需要常規(guī)抗凝監(jiān)測抗凝效果不可預測狹窄的治療窗（INR范圍2.0-3.0）緩慢起效/失效藥物-食物相互作用藥物-藥物相互作用基因多態(tài)性頻繁的劑量調(diào)整傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林穩(wěn)定、可預測的抗凝效果不受治療窗限制起效迅速無需常規(guī)抗凝監(jiān)測無食物相互作用藥物相互作用少特異性阻斷凝血途徑新型口服抗凝藥物新型口服抗凝藥克服了華法林的固有局限房顫抗凝治療藥物選擇

華法林新型口服抗凝藥達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服前體藥物，轉(zhuǎn)化為達比加群起效強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI)半衰期為12-14h,85%經(jīng)由腎臟排泄生物利用度為6.5%起效迅速—2-3小時達到血藥峰濃度可預測的穩(wěn)定的抗凝效果較少發(fā)生藥物相互作用，

無藥物食物相互作用無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測

通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性發(fā)揮強效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過程中的關鍵因素2011年美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟學會（AHA）指南：建議具有卒中或系統(tǒng)性栓塞危險因素的房顫患者,達比加群可以做為華法林的替代治療2012中國共識：在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者

新型口服抗凝劑：達比加群酯DabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillationXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原達比加群酯與華法林的比較達比加群酯華法林類型

直接凝血酶抑制劑

維生素K拮抗劑起效

快(2小時內(nèi)達峰)

較慢(達峰時間個體差異大)INR監(jiān)測不需要需要，治療窗窄(INR2-3)藥物-藥物相互作用很少常見藥物-食物相互作用無常見劑量調(diào)整不需要需要(遺傳代謝變異性)Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation利伐沙班-全球第一個直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥直接、特異性、X