抗癲癇藥和抗驚厥藥

Antiepileptics

and

Anticonvulsants天津醫(yī)科大學(xué)藥理教研室孟林第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥Antiepileptics第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥概述癲癇概念：癲癇是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時(shí)多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高，而產(chǎn)生陣發(fā)性的異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。表現(xiàn)為突然發(fā)作，短暫運(yùn)動(dòng)、感覺功能或精神異常，可伴有異常的腦電圖。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇主要發(fā)作類型及臨床特征一、局限性發(fā)作

1.單純局限性發(fā)作

2.復(fù)合性局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）二、全身性發(fā)作

1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）

2.

肌陣攣性發(fā)作

3.強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)三、癲癇持續(xù)狀態(tài)第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥

抗癲癇藥物的作用機(jī)制限制通過激動(dòng)Na+通道而產(chǎn)生的持久反復(fù)的神經(jīng)元的興奮增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞的功能，提高突觸前或突觸后抑制抑制電壓依賴性的T型Ca2+通道第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥苯妥英鈉

（sodiumphenytoin，大侖?。┧幚碜饔弥委熈繉?duì)CNS無鎮(zhèn)靜催眠作用，能對(duì)抗電休克驚厥，但不能對(duì)抗陣發(fā)性驚厥。作用機(jī)制不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止它向病灶周圍的正常腦組織擴(kuò)散。

-降低細(xì)胞膜對(duì)Na+的通透性,從而降低細(xì)胞膜的興奮性，

-降低細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性，使神經(jīng)末梢遞質(zhì)釋放減少。

-高濃度增強(qiáng)GABA神經(jīng)功能第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥膜穩(wěn)定作用

膜穩(wěn)定作用是苯妥英鈉抗癲癇作用及治療三叉神經(jīng)痛等多種神經(jīng)痛和抗心律失常的藥理作用基礎(chǔ)，其機(jī)制概括如下：1．阻斷電壓依賴性鈉通道2．阻斷電壓依賴性鈣通道3．對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響4．對(duì)強(qiáng)直后增強(qiáng)的影響明顯抑制鈣調(diào)素激酶的活性，影響突觸傳遞功能強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation，PTP）是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過程中也起易化作用。治療濃度的苯妥英鈉能夠選擇性地阻斷PTP的形成。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥【臨床應(yīng)用】抗癲癇：治療癲癇大發(fā)作和部分限局性發(fā)作的首選藥。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作亦有效，但對(duì)小發(fā)作和肌陣攣發(fā)作無效。靜注也用于癲癇持續(xù)狀態(tài).治療外周神經(jīng)痛：如三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等疼痛?？剐穆墒С５?5章抗癲癇藥和抗驚厥藥【不良反應(yīng)】局部刺激

對(duì)胃腸道有刺激性，宜飯后服用。靜脈注射可發(fā)生靜脈炎。長期應(yīng)用還能使齒齦增生，一般停藥可自行消退。

神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

藥量過大引起急性中毒，導(dǎo)致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)語言障礙、精神錯(cuò)亂，甚至昏睡、昏迷等。

造血系統(tǒng)反應(yīng)

長期應(yīng)用可導(dǎo)致葉酸缺乏，發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血，可能與本藥抑制葉酸吸收和代謝有關(guān)，用甲酰四氫葉酸治療有效。

第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥過敏反應(yīng)少數(shù)患者發(fā)生皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血、肝壞死。長期用藥者應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。骨骼系統(tǒng)本藥能誘導(dǎo)肝藥酶，可加速維生素D的代謝，長期應(yīng)用可致低血鈣癥，兒童患者可發(fā)生佝僂病樣的改變。少數(shù)成年患者可出現(xiàn)骨軟化癥。必要時(shí)應(yīng)用維生素預(yù)防。其他反應(yīng)偶見男性乳房增大、女性多毛癥、淋巴結(jié)腫大等。早孕婦女服藥后，可偶致畸胎，故孕婦慎用。久服驟?？墒拱d癇發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥苯巴比妥

（phenobarbital，luminal，魯米那）

特點(diǎn)：起效快、療效好、毒性低、價(jià)廉。作用：是巴比妥類中最有效的一種抗癲癇藥物。苯巴比妥既能提高病灶周圍正常組織的興奮閾值、限制異常放電擴(kuò)散，又能降低病灶內(nèi)細(xì)胞的興奮性，從而抑制病灶的異常放電。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥【作用機(jī)制】①作用于突觸后膜的GABA受體，降低其興奮性②作用于突觸前膜，阻斷前膜對(duì)Ca2+的攝取，減少神經(jīng)遞質(zhì)（NA，ACh和谷氨酸等）的釋放③抑制電壓依賴性Ca2+通道【應(yīng)用】

可用于防治癲癇大發(fā)作及治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)單純性局限發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作亦有效，但對(duì)小發(fā)作、嬰兒痙攣無效。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥撲米酮（primidone）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似苯巴比妥。對(duì)大發(fā)作及局限性發(fā)作療效較好，可作為精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥。與苯妥英鈉和卡馬西平合用有協(xié)同作用。不宜與苯巴比妥合用。消除慢,常引起蓄積中毒第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥卡馬西平（carbamazepine）1藥理作用及應(yīng)用抗癲癇作用：廣譜抗癲癇藥，對(duì)局限性發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，對(duì)大發(fā)作也有效，對(duì)小發(fā)作效果差。

機(jī)制:阻止病灶放電和擴(kuò)散

-抑制Na+通道，

-增強(qiáng)GABA神經(jīng)功能治療外周神經(jīng)痛：對(duì)三叉神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉，對(duì)舌咽神經(jīng)痛也有效。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥卡馬西平（carbamazepine）2抗躁狂作用：可用于鋰鹽無效的躁狂癥患者，其副作用比鋰鹽少而療效好。抗利尿作用用于尿崩癥不良反應(yīng)常見眩暈、視力模糊、惡心嘔吐等造血系統(tǒng)及肝臟毒性第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥乙琥胺（ethosuximide）對(duì)小發(fā)作有效，其療效雖不及氯硝西泮，但副作用及耐受性的產(chǎn)生較后者為少，故為防治小發(fā)作的首選藥。對(duì)其他型癲癇無效。作用機(jī)制與選擇性抑制丘腦神經(jīng)元T型Ca2+通道有關(guān)。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥

丙戊酸鈉（sodiumvalproate）作用廣譜抗癲癇作用。機(jī)制不抑制癲癇病灶放電，但能阻止病灶異常放電的擴(kuò)散。抗癲癇作用與GABA有關(guān)：

-抑制腦內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶，減慢GABA的代謝；

-提高谷氨酸脫羧酶活性，使GABA形成增多

-提高突觸后膜對(duì)于GABA的反應(yīng)性，從而增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后抑制。抑制Na+通道和Ca2+通道。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥苯二氮卓類臨床常用于癲癇治療的藥物有：1．地西泮（diazepam,安定）是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥，且較其他藥物安全。2．硝西泮（nitrazepam,硝基安定）主要用于癲癇小發(fā)作，特別是肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣等。3．氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）是苯二氮卓類中抗癲癇譜比較廣的抗癲癇藥物。對(duì)癲癇小發(fā)作療效比地西泮好，也可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣也有良效。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥其他拉莫三嗪聯(lián)合用藥治療難治性癲癇托吡酯適用于難治性癲癇抗癲靈

廣譜，但治療大發(fā)作最好第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥第2節(jié)抗驚厥藥驚厥是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮而引起的全身骨骼肌強(qiáng)烈的不隨意收縮，呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐，常見于高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及某些藥物中毒等引起中樞神經(jīng)的過度興奮。常用巴比妥類、地西泮或水合氯醛治療，也可注射硫酸鎂抗驚厥。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥硫酸鎂（magnesiumsulfate）

【藥理作用及應(yīng)用】可因給藥途徑不同而產(chǎn)生完全不同的藥理作用。口服給藥很少吸收，有瀉下及利膽作用；外用熱敷可消炎去腫。注射給藥則發(fā)揮全身作用。注射硫酸鎂由于其中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，使骨骼肌、心肌、血管平滑肌松弛，從而引起肌松和血壓下降。臨床上主要用于緩解子癇、破傷風(fēng)等驚厥，也常用于高血壓危象的救治。第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥【作用機(jī)制】

鎂離子是體內(nèi)多種生物酶的功能活性不可缺少的一種離子，在神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞和神經(jīng)肌肉應(yīng)激性的維持方面發(fā)揮重要作用。鎂離子能阻滯神經(jīng)肌肉接頭的傳遞，產(chǎn)生箭毒樣的肌松作用。主要是由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢ACh釋放減少。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢ACh的釋放過程需要鈣離子參與，而鎂離子與鈣離子化學(xué)性質(zhì)相似，有相互競(jìng)爭(zhēng)作用，因而干擾了ACh的釋放。