《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南（2020更新版）》解讀《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南（2020更新版）》解讀2021-08-21原創(chuàng)：離床醫(yī)學(xué)僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考2020年12月，《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南（2020更新版）》發(fā)表于ClinicalInfectiousDiseases，該版指南嚴(yán)格遵循指南制定與更新的方法學(xué)規(guī)范，范圍為接受萬(wàn)古霉素間斷輸注的成人、兒童及新生兒，更新類(lèi)型為部分更新。本文對(duì)更新版指南的推薦意見(jiàn)進(jìn)行總結(jié)和解讀，以促進(jìn)該指南更好地實(shí)施推廣。

萬(wàn)古霉素是臨床常用的糖肽類(lèi)抗菌藥物，主要用于革蘭陽(yáng)性球菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染（methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA）的一線治療。萬(wàn)古霉素的治療窗窄，既往研究顯示對(duì)其開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonitoring，TDM）可顯著提高治療有效率，并降低腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?！吨袊?guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南（2020更新版）》于2020年12月發(fā)表于ClinicalInfectiousDiseases期刊，現(xiàn)就該更新版指南推薦意見(jiàn)進(jìn)行總結(jié)和解讀，以促進(jìn)該指南更好的實(shí)施推廣。

1更新版指南概述經(jīng)共識(shí)專(zhuān)家組與指導(dǎo)委員會(huì)評(píng)估，本次指南的更新類(lèi)型為部分更新，較2015版指南有1條推薦意見(jiàn)被刪除，3條推薦意見(jiàn)發(fā)生更改。更新的指南新納入了13個(gè)臨床問(wèn)題，其中11個(gè)臨床問(wèn)題達(dá)成共識(shí)形成推薦意見(jiàn)，另有2個(gè)新納入的臨床問(wèn)題因證據(jù)不足未給出推薦意見(jiàn)。更新版指南的范圍為接受間斷輸注萬(wàn)古霉素的成人與新生兒/兒童，目標(biāo)人群為醫(yī)務(wù)工作者。更新版指南沿用推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估工具（GradesofRecommendationsAssessment，De?velopmentandEvaluation，GRADE）進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)和推薦意見(jiàn)強(qiáng)度分級(jí)。

2更新版指南推薦意見(jiàn)的總結(jié)與解讀2.1需要進(jìn)行萬(wàn)古霉素TDM的患者類(lèi)型2.1.1強(qiáng)推薦需要監(jiān)測(cè)的患者類(lèi)型較2015版指南的變化推薦意見(jiàn)1維持不變，新增了推薦意見(jiàn)2和3。解讀

萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在不同年齡段新生兒/兒童及接受RRT患者中變異較大，因此考慮有必要開(kāi)展萬(wàn)古霉素TDM，以改善萬(wàn)古霉素的臨床療效并降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于腎功能不穩(wěn)定患者，當(dāng)患者腎功能發(fā)生變化時(shí)，萬(wàn)古霉素清除率會(huì)相應(yīng)的發(fā)生變化，易使患者給藥劑量偏低或偏高，需進(jìn)行TDM。2.1.2弱推薦需要監(jiān)測(cè)的患者類(lèi)型較2015版指南的變化

從推薦意見(jiàn)4中刪除了“建議合并肝疾病的患者進(jìn)行萬(wàn)古霉素TDM”；新增了推薦意見(jiàn)5。解讀

中重度心力衰竭、體重過(guò)低及腎功能亢進(jìn)患者萬(wàn)古霉素的分布和排泄較普通患者有差異，易導(dǎo)致血藥濃度偏高或偏低，考慮有必要開(kāi)展萬(wàn)古霉素TDM。

2.2萬(wàn)古霉素TDM的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及目標(biāo)范圍2.2.1萬(wàn)古霉素TDM的監(jiān)測(cè)指標(biāo)較2015版指南的變化

2015版指南僅推薦監(jiān)測(cè)谷濃度，更新版指南推薦如有條件可選擇監(jiān)測(cè)AUC0～24h。解讀

低質(zhì)量證據(jù)顯示AUC指導(dǎo)給藥較谷濃度指導(dǎo)給藥可能會(huì)降低腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但臨床有效性角度未發(fā)現(xiàn)獲益?？紤]到部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)不具備監(jiān)測(cè)AUC的技術(shù)和專(zhuān)業(yè)人員，監(jiān)測(cè)谷濃度可行性?xún)?yōu)于監(jiān)測(cè)AUC，故同時(shí)推薦監(jiān)測(cè)谷濃度與AUC。2.2.2萬(wàn)古霉素谷濃度的目標(biāo)范圍較2015版指南的變化

推薦意見(jiàn)7和8維持不變，推薦意見(jiàn)9對(duì)新生兒/兒童目標(biāo)谷濃度做了單獨(dú)的推薦。解讀

新生兒/兒童萬(wàn)古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）及藥效動(dòng)力學(xué)（pharmaco?dynamics，PD）特點(diǎn)可能與成人有差異，因此對(duì)兒童相關(guān)的研究進(jìn)行了單獨(dú)分析。臨床證據(jù)及專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)部分新生兒/兒童患者穩(wěn)態(tài)谷濃度未達(dá)到10mg/L時(shí)仍有效，而血藥濃度增加會(huì)帶來(lái)額外的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦兒童目標(biāo)谷濃度為5~15mg/L。2.2.3萬(wàn)古霉素AUC0～24h的目標(biāo)范圍較2015版指南的變化

推薦意見(jiàn)10為新增。

2.3進(jìn)行首次TDM的時(shí)機(jī)較2015版指南的變化

無(wú)。

2.4TDM復(fù)測(cè)的必要性與時(shí)機(jī)較2015版指南的變化

推薦意見(jiàn)13及14均為新增。解讀

若初始TDM后萬(wàn)古霉素劑量發(fā)生了改變，推薦在給予新給藥方案后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)再次進(jìn)行TDM。入住ICU、接受血管活性藥物及接受腎臟替代治療的患者通常存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況，萬(wàn)古霉素PK特點(diǎn)的個(gè)體內(nèi)變異較大，考慮有必要重復(fù)開(kāi)展TDM；嚴(yán)重感染患者需更密集的TDM，以保證治療期間持續(xù)達(dá)到PK/PD靶標(biāo)值。

2.5基于藥代動(dòng)力學(xué)方法的萬(wàn)古霉素給藥方案優(yōu)化較2015版指南的變化證據(jù)等級(jí)從極低質(zhì)量證據(jù)變?yōu)榈唾|(zhì)量，推薦強(qiáng)度由弱推薦修訂為強(qiáng)推薦。解讀

2015版指南制定時(shí)證據(jù)顯示基于PK的個(gè)體化給藥可提高血藥濃度達(dá)標(biāo)率，但未顯示與臨床有效性和腎毒性的相關(guān)性；更新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析顯示，基于PK的個(gè)體化給藥方法與萬(wàn)古霉素的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。此外，近年來(lái)基于PK的個(gè)體化給藥軟件、網(wǎng)頁(yè)被逐漸推廣，臨床可及性較好。

2.6萬(wàn)古霉素的負(fù)荷劑量較2015版指南的變化

新增推薦意見(jiàn)17。解讀

系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，對(duì)于成人患者給予負(fù)荷劑量25～30mg/kg、兒童患者給予負(fù)荷劑量30mg/kg較無(wú)負(fù)荷劑量組可以顯著增高血藥濃度達(dá)標(biāo)率且不增加腎毒性。更新版指南具體化了推薦給予成人和兒童的萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量。

2.7萬(wàn)古霉素在新生兒/兒童中的初始給藥方案較2015版指南的變化

推薦意見(jiàn)18及19均為新增。解讀

一項(xiàng)在新生兒中開(kāi)展的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究擬合比較了20種已有新生兒給藥方案的AUC0～24h

/MIC及谷濃度達(dá)標(biāo)率，其中表1所示方案有較高的

AUC0～24h/MIC及谷濃度達(dá)標(biāo)率且臨床使用最便捷，因此推薦該給藥方案。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，兒童患者萬(wàn)古霉素初始劑量每日≥60mg/kg較<60mg/kg有更高的谷濃度達(dá)標(biāo)率、AUC/MIC達(dá)標(biāo)率及臨床治愈率，且不會(huì)增加腎毒性。此外，隊(duì)列研究顯示1~6歲的患兒較其他年齡段兒童初始平均谷濃度低、初始谷濃度達(dá)標(biāo)率低，因此可根據(jù)臨床需要增加初始劑量。

2.8萬(wàn)古霉素在腎功能不全患者中的初始給藥方案較2015版指南的變化

推薦意見(jiàn)20為新增。解讀

藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，表2所示方案的谷濃度達(dá)標(biāo)（10～15mg/L）概率為55%，該方案較其他方案有以下優(yōu)點(diǎn)：①建模人群樣本量較大，且為密集采樣；②建模人群平均肌酐清除率較低，對(duì)腎功能不全患者外推性好；③臨床使用便捷。因此考慮優(yōu)先選擇該給藥方案。

2.9萬(wàn)古霉素在接受RRT患者中的初始給藥方案2.