官方ATS/ERS/JRS/ALAT臨床實(shí)踐指南：特發(fā)性肺纖維化的治療背景：這是美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)/日本呼吸協(xié)會(huì)/拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的的特發(fā)性肺纖維化治療指南的更新版本。方法：運(yùn)用系統(tǒng)性回顧和meta分析的方法來(lái)匯總與我們遇到的問題相關(guān)的證據(jù)。這些證據(jù)都經(jīng)過GRADE評(píng)估，多學(xué)科專家小組對(duì)其進(jìn)行了討論。采用了預(yù)先確定的利益沖突管理策略，指南建議的制定、編寫、分級(jí)都是由專門的小組進(jìn)行的。結(jié)果：指南推薦中支持或反對(duì)某種特殊的治療干預(yù)措施，都考慮到了效果評(píng)價(jià)的可信度、結(jié)局研究的重要性、治療結(jié)果的滿意度、成本、可行性、可接受性、生存質(zhì)量的影響?？偨Y(jié)：全體成員闡述了支持或者反對(duì)特發(fā)性肺纖維化的各項(xiàng)診療建議的證據(jù)。內(nèi)容：治療疑問建議問題1：IPF患者應(yīng)該接受抗凝治療嗎？問題2：IPF患者應(yīng)該接受酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的治療嗎？問題3：IPF患者應(yīng)該接受強(qiáng)的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療嗎？問題4：IPF患者應(yīng)該接受選擇性ER-A內(nèi)皮素手提的拮抗劑，安倍生坦的治療嗎問題5：IPF患者應(yīng)該接受酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布的治療嗎？問題6：IPF患者應(yīng)該接受吡非尼酮的治療嗎？問題7：IPF患者應(yīng)該接受抗酸要的治療嗎？問題8：IPF患者應(yīng)該接受磷酸二酯酶5的抑制劑西地那非的治療嗎？問題9：IPF患者應(yīng)該接受波生坦或馬西替坦，雙重ERAs（ER-A、ER-B）嗎？問題10：IPF患者應(yīng)該接受N-乙酰半胱氨酸單一療法嗎？問題11：IPF患者應(yīng)該接受雙肺移植還是單肺移植？問題12：IPF患者應(yīng)該治療PH嗎？概述指南的目的是評(píng)估從2011年至今發(fā)表的臨床證據(jù)。指南旨在讓臨床醫(yī)師能夠針對(duì)不同IPF患者，參考這些意見并作出合適的臨床決策。在應(yīng)用到特定的臨床情境或決策前，每條建議都經(jīng)過細(xì)致的回顧總結(jié)和委員會(huì)成員的討論，他們重視每一個(gè)特定的治療問題，包括患者的價(jià)值觀念和意愿。臨床醫(yī)師、患者、第三方、和其他利益相關(guān)者，都不應(yīng)將這些建議視作規(guī)定。沒有指南可以涵蓋所有的臨床情況。因此不能生搬此指南的內(nèi)容用以評(píng)估臨床醫(yī)師的決策。針對(duì)每個(gè)利益相關(guān)者的推薦力度表1中列出。表1.適用強(qiáng)推薦有條件的推薦患者大部分個(gè)體可以接受此建議的藥物，小部分個(gè)體不行。在這種情況下，大多數(shù)人會(huì)希望采納建議，也有很多不會(huì)。臨床醫(yī)師大部分個(gè)體可以接受這種干預(yù)。根據(jù)指南，遵循這一建議可以作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或臨床行為指標(biāo)。正確的決策輔助可能與個(gè)人價(jià)值觀及偏好不一致。辨別哪種選擇更適合患者。同時(shí)臨床醫(yī)師也應(yīng)該幫助每一位患者做出與其價(jià)值觀和意愿相一致的臨床決策。決策輔助可以幫助個(gè)人做出與他們的價(jià)值觀和意愿一致的決定。政策制定者很多情況，這些建議可作為政策采用。政策制定需要各方面利益相關(guān)者進(jìn)行大量的討論。除了不推薦使用強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的治療外，本指南未提出聯(lián)合治療或者，連續(xù)治療的建議。因此，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況權(quán)衡（若兩個(gè)指南推薦等級(jí)相等，不應(yīng)默認(rèn)為效價(jià)相同）。各種影響因素決定了建議的分級(jí)，包括可信度、結(jié)果的重要性、治療結(jié)果的滿意度、花費(fèi)、可行性、可接受性、生存質(zhì)量的影響。指南指定成員評(píng)估建議的方法應(yīng)用時(shí)還需經(jīng)過其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)，他們還需要審查IPF治療的藥品的市場(chǎng)許可。以下建議是新制定或從2011年指南修改而來(lái)的，見表2表2.項(xiàng)目2015指南2011指南新的或改進(jìn)建議抗凝（華法林）強(qiáng)推薦不要使用有條件的不推薦使用聯(lián)合療法（強(qiáng)的松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸）強(qiáng)推薦不要使用有條件的不推薦使用選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（安倍生坦）強(qiáng)推薦不要使用未提及伊馬替尼，單靶位酪氨酸激酶抑制劑強(qiáng)推薦不要使用未提及尼達(dá)尼布，多靶位酪氨酸激酶抑制劑有條件的推薦使用未提及吡非尼酮有條件的推薦使用有條件的不推薦使用雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑（馬西替坦、波生坦）有條件的不推薦使用強(qiáng)推薦不要使用磷酸酯酶5抑制劑不推薦條件性使用未提及未做改動(dòng)建議抗酸治療有條件的推薦使用有條件的推薦使用N-乙酰半胱氨酸單一療法有條件的不推薦使用有條件的不推薦使用抗IPF相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓治療重新評(píng)估，延遲制定建議有條件的不推薦使用單肺移植和雙肺移植比較延遲制定建議未提及1.強(qiáng)推薦不使用下列藥物治療IPFa.抗凝藥物（華法林）（++--,作用的可信度低）b.伊馬替尼，選擇性酪氨酸激酶抑制劑拮抗PDGF受體（++--中可信度）c.聯(lián)合強(qiáng)的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（++--可信度低）d.選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（安倍生坦）（++--，可信度低）2.有條件的推薦使用下列藥物a.尼達(dá)尼布，酪氨酸激酶抑制劑，以多酪氨酸激酶為靶位，包括內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，和PDGF受體（+++-，中可信度）b.吡非尼酮，（+++-，中可信度）3.依據(jù)條件，不建議使用下列藥物a.5-磷酸酯酶抑制劑（西地那非）（++--中可信度）b.雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑（馬西替尼、波生坦）（++--低可信度）下列建議與2011指南相較沒有變化（表2）1.最新的與N-乙酰半胱氨酸單一療法和抗酸治療相關(guān)的證據(jù)經(jīng)小組成員分析，兩者與2011指南相比未做改動(dòng)（有條件的不建議使用N-乙酰半胱氨酸單一療法，低可信度，有條件的不建議使用抗酸藥，很低可信度）。2.委員會(huì)了解了最新的與肺動(dòng)脈高壓治療相關(guān)的證據(jù)，但最終的決定推遲到下次更新。3.2011指南中提及的多種干預(yù)方法（糖皮質(zhì)激素，吸氧，機(jī)械通氣，肺疾病康復(fù)治療以及肺移植治療IPF急性加重）本指南未做更新。一個(gè)關(guān)于單肺還是雙肺移植的新問題被提出，但治療建議還是推遲到下一次指南的修訂，期間以獲得更多必要的信息。由于資源有限，關(guān)于更新的治療（如抗生素）的問題，被推遲到下次指南的修訂。簡(jiǎn)介IPF是慢性進(jìn)展性纖維化的間質(zhì)性肺炎的一種特殊表現(xiàn)型，成人發(fā)生，病因不明。影像學(xué)和組織學(xué)的表現(xiàn)都和一般的間質(zhì)性肺炎類似。盡管2000年第一次發(fā)表的IPF指南是這一領(lǐng)域的國(guó)際專家共同制定的，2011年指南的制定更是由ATS/ERS/JRS/ALAT共同制定。他們回顧了所有的文獻(xiàn)證據(jù)，闡明了IPF的定義，給出了準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，描述了疾病發(fā)展的自然過程，提供了有依據(jù)的治療建議。2011指南也表示會(huì)根據(jù)不斷更新的證據(jù)進(jìn)行更新。雖然2011指南清晰的給出了很多治療建議，但很多新的很重要的IPF治療依據(jù)在2011年以后不斷出現(xiàn)。這份文件重新評(píng)估了之前的治療選擇，并對(duì)新的藥物選擇做出建議。關(guān)于IPF的臨床管理的依據(jù)不斷更新進(jìn)展，2011指南關(guān)于診斷、基因相關(guān)和其他問題都反復(fù)被提出來(lái)。本指南的最終目的是創(chuàng)立“活的文件”，通過不斷更新，使新的證據(jù)不斷融合進(jìn)去，更及時(shí)指導(dǎo)臨床管理工作。構(gòu)建臨床問題委員會(huì)使用2011指南文件的治療部分作為起點(diǎn)，提出12個(gè)和目前的臨床實(shí)踐相關(guān)的問題，以更新IPF的治療建議。這些問題大部分在2011文件中提及并給出相應(yīng)的建議。關(guān)于IPF患者的肺疾病康復(fù)、給氧、抗生素、姑息治療、機(jī)械通氣和其他2011指南強(qiáng)烈推薦或強(qiáng)烈否定的治療，此次更新均未涉及，除非文獻(xiàn)搜集發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)證據(jù)。以2011指南為指導(dǎo)，以及GRADE工作組的方法建議，委員會(huì)選擇每個(gè)問題的有利結(jié)果。所有的結(jié)果都會(huì)明確優(yōu)先級(jí)，委員會(huì)會(huì)明確他們的相對(duì)重要性（從IPF患者的角度）。這樣可以幫助集中注意到與患者最相關(guān)的問題并有助于解決決策分歧。這些關(guān)鍵問題主要包括疾病的死亡率和進(jìn)展情況。病情進(jìn)展在2011指南中定義為加重的呼吸系統(tǒng)癥狀，惡化的肺功能、HRCT上顯示進(jìn)展的纖維化、進(jìn)行的呼吸衰竭或者死亡。FVC隨時(shí)間的變化或者肺CO彌散總量考慮為間接的病情進(jìn)展的檢測(cè)手段。所有結(jié)果的分級(jí)制定都是經(jīng)委員會(huì)一致同意的。臨床證據(jù)審核和指南發(fā)展麥克馬斯特大學(xué)方法學(xué)團(tuán)隊(duì)遵循GRADE的方法使用GRADEpro指南發(fā)展工具在線軟件針對(duì)每一個(gè)問題準(zhǔn)備了證據(jù)摘要。委員會(huì)成員審查了證據(jù)摘要，并在適當(dāng)?shù)牡胤竭M(jìn)行了修正。我們的證據(jù)建立在2011年的證據(jù)摘要的基礎(chǔ)之上。如果有必要，這些摘要已經(jīng)根據(jù)近期的RCTs做了更新。委員會(huì)成員也查詢了每個(gè)本次檢索之外的研究。如果沒有足夠的RCTs的結(jié)果數(shù)據(jù)，觀察性研究也用于支持指南。GM的兩委位審核人員篩選文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，審查評(píng)估全文，挑選出可能有關(guān)的文獻(xiàn)（二者之一認(rèn)為可能有關(guān)即可）。存在分歧時(shí)，MG組共同解決。數(shù)據(jù)提取一式兩份，使用預(yù)先設(shè)計(jì)經(jīng)過試用的數(shù)據(jù)提取方法。除了臨床資料，存在偏倚的個(gè)人獨(dú)立研究，兩位審核人員要針對(duì)RCTs使用Cochrane偏倚分析工具，針對(duì)觀察性研究使用渥太華——紐卡斯?fàn)柟ぞ叻謩e進(jìn)行獨(dú)立分析。采取同種治療藥物的研究結(jié)果被合并進(jìn)行研究，利用CochraneCollaborationReviewManager,version5.2進(jìn)行的meta分析也一并納入。MG獨(dú)立進(jìn)行研究數(shù)據(jù)的匯總分析與meta分析。所有滿足先驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)都包括在內(nèi)，而這個(gè)指南中提出的匯總分析有時(shí)可能會(huì)與其他已發(fā)表的薈萃分析不同，這取決于納入或排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于每個(gè)感興趣的結(jié)果的效應(yīng)估計(jì)信心（confidenceineffectestimate），采用GRADE方法進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估時(shí)基于以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：偏倚，精度，一致性，證據(jù)的直接性，發(fā)表偏倚，劑量-效應(yīng)關(guān)系，作用大小，以及合理的殘余混雜或偏倚的影響評(píng)估。每個(gè)結(jié)果的效果估計(jì)信心在被分為以下四個(gè)級(jí)別：高，中，低或很低。委員會(huì)制定的指南中的每一項(xiàng)建議都立足于GRADE證據(jù)框架。我們采用指南開發(fā)工具GRADE證據(jù)來(lái)指導(dǎo)決策框架，以便圍繞每項(xiàng)建議展開討論，并確保每個(gè)以下因素皆被考慮在內(nèi)：證據(jù)的質(zhì)量，每個(gè)管理方案相應(yīng)的利弊后果的平衡，與決策相關(guān)的價(jià)值和優(yōu)選的假設(shè)，資源利用和衛(wèi)生公平，利益相關(guān)者介入的可接受性，以及實(shí)施的可行性（在線看補(bǔ)充）。指南推薦意見和詳細(xì)說明通過協(xié)商一致決定，若果不能達(dá)成共識(shí)，投票表決。委員會(huì)就最終措辭和關(guān)于每項(xiàng)推薦意見的評(píng)論（例如，分組的考慮，論證，實(shí)施注意事項(xiàng)）取得一致意見。按照GRADE方法，指南推薦要么是“強(qiáng)”要么是“有條件的”。有條件的推薦也就是薄弱的推薦。2011年的指導(dǎo)方針已經(jīng)使用術(shù)語(yǔ)“弱”，但是為了提高透明度（與指南實(shí)施有關(guān)的條件），便于指南翻譯為其他語(yǔ)言，GRADE使用“有條件的”作為替代。影響的建議的強(qiáng)度的因素包括證據(jù)的強(qiáng)度，結(jié)果研究和與患者相關(guān)的重要性，治療的期望和不期望的后果，治療費(fèi)用，衛(wèi)生公平的實(shí)施，治療的可行性，治療重要的利益相關(guān)者的可接受性，和潛在的治療監(jiān)測(cè)和執(zhí)行問題。正如GRADE建議的那樣，我們用“我們推薦”來(lái)表達(dá)強(qiáng)烈支持，用“我們建議”來(lái)表達(dá)有條件的推薦。表1向利益相關(guān)者提供了這些指南推薦的說明，包括病人，臨床醫(yī)生和衛(wèi)生政策制定者。兩個(gè)問題，委員會(huì)決定不提供建議，因?yàn)槿藗冋J(rèn)識(shí)到，很多的證據(jù)，主要是間接和資源或者成本相關(guān)的證據(jù)，應(yīng)告知委員會(huì)，我們將這種標(biāo)記為“不推薦”。指南推薦有兩個(gè)重要方面需要考慮。首先，類似強(qiáng)度的推薦不應(yīng)該被解釋為“相當(dāng)于推薦”。每個(gè)推薦的強(qiáng)度是考慮先前描述的多重因素的最終結(jié)果，因此兩個(gè)推薦被認(rèn)為具有相同的強(qiáng)度可能出與不同的原因（例如，一個(gè)推薦可能是有條件的，因?yàn)樗腔诜浅５偷目尚哦鹊男Ч烙?jì)，而另一個(gè)推薦可以是有條件的，因?yàn)槌杀臼侨绱酥?，目前還不清楚對(duì)每個(gè)患者來(lái)說潛在益處是否超過所花費(fèi)的成本）。第二，在指南中編寫推薦意見支持或反對(duì)某種治療應(yīng)用的方法不是管理機(jī)構(gòu)應(yīng)用的方法（其目的是審查提交給他們的數(shù)據(jù)，并隨后考慮批準(zhǔn)患者使用新的治療方法）。具體治療問題的建議問題1：IPF患者應(yīng)該接受抗凝治療嗎？背景：研究表明高凝狀態(tài)參與促進(jìn)纖維化，通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的通路，提供了一種生物學(xué)合理性的機(jī)制，提示血栓形成與肺纖維化之間可能存在聯(lián)系。系統(tǒng)性抗凝在防止IPF患者發(fā)生這類變化中起到的作用尚不明確。臨床證據(jù)總結(jié)：2011指南包括了一項(xiàng)研究，一項(xiàng)開放的隨機(jī)試驗(yàn)比較了56位患者口服華法林加上強(qiáng)的松與單用強(qiáng)的松。華法林降低了IPF急性加重相關(guān)的死亡率。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)有存在的方法學(xué)問題，缺乏明確的描述如何隨機(jī)分組，缺乏對(duì)如何處理中途退出的患者的處理，以及沒有排除肺栓塞這一潛在惡化的原因。還有缺乏安慰劑對(duì)照組，考慮到這些原因，這一研究結(jié)果可能有很大的偏差，因此，將此實(shí)驗(yàn)從匯集的資料中排除。2011年后一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，調(diào)查145名IPF患者口服華法林（INR2.0-3.0）對(duì)比安慰劑控制組。這項(xiàng)研究于平均隨訪28周后早早結(jié)束了。因?yàn)槿A法林沒有明顯益處，且對(duì)治療存在潛在的損害。盡管相對(duì)的事件發(fā)生率較低，但期中分析，華法林組的死亡率升高（RR，4.73；95%可信區(qū)間1.42-15.77，低可信度），與出血并發(fā)癥無(wú)關(guān)。兩組相較，F(xiàn)VC變化沒有明顯差異（低可信度），研究期間FVC下降超過10%的患者比例也沒有明顯差異（低可信度）。華法林治療的患者有更嚴(yán)重的不良反應(yīng)的趨勢(shì)。建議：我們建議對(duì)于沒有明確指征的IPF患者不要使用華法林抗凝治療。（強(qiáng)推薦不要使用，其作用評(píng)估可信度低）。依據(jù)及實(shí)行的注意事項(xiàng)這一建議重視潛在的不良反應(yīng)如死亡。委員會(huì)成員覺得死亡風(fēng)險(xiǎn)上升，因此強(qiáng)推薦不要使用口服華法林。然而，這條建議僅用于那些希望用華法林將INR控制在2.0-3.0的患者，不包括其他抗凝藥物用于其他指征?；颊叽嬖谄渌鼓委煹闹刚魅缟铎o脈血栓性疾病或者房顫，應(yīng)該遵循這類獨(dú)立于IPF的情況的相關(guān)指南。考慮到這些情況，不能完全認(rèn)為口服華法林沒有益處。未來(lái)的研究方向委員會(huì)成員考慮，對(duì)IPF患者使用華法林的這類試驗(yàn)沒有多大意義，因此很難有發(fā)展。問題2：IPF患者應(yīng)該接受伊馬替尼，酪氨酸激酶抑制劑的治療嗎？背景：伊馬替尼是一種肺成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞分化增殖的有效抑制劑，同時(shí)也抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成，通過抑制PDGF和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路。而關(guān)于另一種相對(duì)較低選擇性的酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布的使用見問題5,2011指南中均為提及這兩種藥。臨床證據(jù)總結(jié)：伊馬替尼治療IPF患者已經(jīng)通過一項(xiàng)119人的安慰劑控制的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨診中位數(shù)日期為96周。兩組的死亡率沒有明顯差異（RR，0.81；95%CI，0.35-1.92低可信度）。疾病分級(jí)，該研究最主要的結(jié)果就是超過10%的患者FVC下降或者96周時(shí)死亡，同時(shí)也顯示伊馬替尼治療沒有益處（HR，1.05；95%CI，0.56-1.96，中可信度）。伊馬替尼組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組升高也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（(RR,1.54;95%CI,1.25–1.90;高度可信）；然而，大部分不良反應(yīng)不影響藥物的繼續(xù)使用。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率兩組沒有明顯差異（低可信度）。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要對(duì)IPF患者使用伊馬替尼治療（強(qiáng)推薦，效果評(píng)估可信度中等）。依據(jù)及實(shí)行的注意事項(xiàng)伊馬替尼是一種昂貴的藥物，目前沒有證據(jù)表明他可以延緩IPF患者的病情進(jìn)展和降低死亡率。除了沒有臨床受益外，這一建議還考慮到不良反應(yīng)事件和治療成本的問題。問題3：IPF患者應(yīng)該接受強(qiáng)的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的聯(lián)合治療嗎？背景：在過去，免疫抑制劑被認(rèn)為是IPF的重要治療手段。還認(rèn)為糖皮質(zhì)激素加上硫唑嘌呤或者環(huán)磷酰胺可能優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素。早前還有很多研究支持N-乙酰半胱氨酸的治療，臨床醫(yī)師和調(diào)查者評(píng)估了這三種藥聯(lián)合使用對(duì)IPF的治療效果。臨床證據(jù)總結(jié)：2011指南包括了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比了在使用強(qiáng)的松和硫唑嘌呤的患者中再使用N-乙酰半胱氨酸和安慰劑對(duì)療效的影響。在這項(xiàng)研究中，12個(gè)月后，盡管死亡率、呼吸困難指數(shù)和生活質(zhì)量沒有明顯差異，但加用N-乙酰半胱氨酸組的肺總量及DLco下降較少。但這項(xiàng)研究還有局限性，缺少其他有效藥物的安慰劑對(duì)照組，更近一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分配使用聯(lián)合治療和其他藥物的安慰劑治療。這一多中心的研究提前結(jié)束了，因?yàn)槠浒l(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療與安慰劑對(duì)比，死亡率（HR,9.26;95%CI,1.16–74.1極低可信度）和住院率（P<0.001）上升。兩組FVC（中可信度）DLco（低可信度）和生活質(zhì)量改變（低可信度）改變沒有明顯的區(qū)別。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要使用N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和強(qiáng)的松的聯(lián)合治療（強(qiáng)推薦，效果評(píng)價(jià)可信度低）依據(jù)及實(shí)行的注意事項(xiàng)：這一建議主要基于單個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。雖然因其損害作用，試驗(yàn)提前結(jié)束，但該實(shí)驗(yàn)明顯的負(fù)面影響，也可視為一項(xiàng)重要結(jié)果。這一建議強(qiáng)調(diào)了治療中的潛在不良反應(yīng)。委員會(huì)認(rèn)為，此建議只適用于試驗(yàn)中的IPF患者以及用于實(shí)驗(yàn)的藥物劑量，可能無(wú)法推廣到其他間質(zhì)性肺疾病或者其他治療藥物的應(yīng)用劑量。而對(duì)于長(zhǎng)期接受聯(lián)合治療的IPF患者并有較好的耐受性，如何處理他們，委員會(huì)并未達(dá)成一致，并沒有研究表明必須停止治療。這種情況下，委員會(huì)建議有必要在患者和醫(yī)師之間進(jìn)行知情討論，討論聯(lián)合治療的潛在危險(xiǎn)，并依據(jù)患者的意愿給出決策意見。對(duì)于個(gè)體患者判斷受益情況有一定難度，而對(duì)那些似乎對(duì)聯(lián)合治療有一定反應(yīng)的患者，則應(yīng)該謹(jǐn)慎的重新考慮IPF這一診斷是否準(zhǔn)確，并且重新考慮對(duì)這一治療方案應(yīng)答良好的其他疾病。問題4:IPF患者應(yīng)該接受選擇性ER-A內(nèi)皮素受體拮抗劑，安倍生坦的治療嗎？背景：臨床意義顯著的內(nèi)皮素受體主要分為兩類。內(nèi)皮素受體A（ET-A）可以誘導(dǎo)血管收縮，在血管平滑肌細(xì)胞表面表達(dá)。內(nèi)皮素受體B（ET-B1）位于內(nèi)皮細(xì)胞，可以刺激NO和環(huán)前列腺素的釋放，從而產(chǎn)生血管舒張作用。ET-A受體還可以通過中介細(xì)胞因子促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致一種纖維化的狀態(tài)。ET-B2受體通過某種機(jī)制與ET-B1受體作用相反，可以導(dǎo)致血管收縮。臨床上使用的內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）包括選擇性的ET-A拮抗劑（安倍生坦）和雙重受體拮抗劑可以同時(shí)影響ET-A和ET-B受體（波生坦、馬西替坦）。在IPF的肺中，ET-A和ET-B受體表達(dá)水平都升高，因此，無(wú)論是選擇性還是雙重受體拮抗劑都被研究其治療IPF的作用?？紤]到不同的作用機(jī)制，本指南分別著眼于這兩種藥物，并分別給予建議。2011指南沒有給出選擇性ERAs的建議。臨床證據(jù)總結(jié)安倍生坦是唯一具有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)的選擇性ERAs。該實(shí)驗(yàn)將492名IPF患者按照2:1分為兩組，分別給予安倍生坦和安慰劑。試驗(yàn)還根據(jù)有無(wú)肺動(dòng)脈高壓進(jìn)行了隨機(jī)分層。由于欠缺療效，且極有可能存在風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)最終提前終止。隨訪中位數(shù)52周，使用安倍生坦的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.08（95%CI0.75-5.76低可信度）。而且無(wú)論是否存在肺動(dòng)脈高壓，安倍生坦會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，DLco或FVC惡化（HR，1.74；95%CI，1.14-2.66；中可信度）。48周時(shí)，F(xiàn)VC、DLco、六分鐘步行試驗(yàn)和生活質(zhì)量指數(shù)兩組沒有明顯差異。安倍生坦和安慰劑兩組患者，不良反應(yīng)（中可信度）和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（低可信度）的發(fā)生率沒有明顯差異。建議：我們建議臨床醫(yī)師針對(duì)IPF患者，不論患者是否存在肺動(dòng)脈高壓，都不要使用安倍生坦。（強(qiáng)推薦不要使用，作用估計(jì)可信度低）依據(jù)及實(shí)行注意事項(xiàng)：因?yàn)榘脖渡褂糜谥委煶撕喜PF的肺動(dòng)脈高壓的患者，所以委員會(huì)建議不要使用安倍生坦治療有肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)的IPF患者?？紤]到欠缺療效，潛在風(fēng)險(xiǎn)高等原因，正在接受安倍生坦治療的患者應(yīng)該停止給藥。委員會(huì)也建議未來(lái)不要再進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)了。問題5：IPF患者應(yīng)該接受酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布的治療嗎？背景:尼達(dá)尼布（過去認(rèn)為是BIBF1120）是一種胞內(nèi)的多種酪氨酸激酶抑制劑，以多種生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和PDGF。臨床證據(jù)總結(jié)：兩篇報(bào)道上提到了三組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了尼達(dá)尼布對(duì)IPF患者的療效。第一個(gè)是分2期，進(jìn)行的安全性和有效性的試驗(yàn)，通過四個(gè)劑量的尼達(dá)尼布給藥（50mgqd、100mgqd、150mgqd、150mgbid）與安慰劑組對(duì)比。各組之間的死亡率沒有明顯差異。12個(gè)月的隨訪期間，最高劑量的尼達(dá)尼布組，F(xiàn)VC下降超過10%的患者百分比較低（P=0.004），但其他劑量與安慰劑組相比沒有顯著差異。任一尼達(dá)尼布劑量組的患者與對(duì)照組相比，IPF的急性加重較少（HR，0.16；95%CI，0.04-0.70）。尼達(dá)尼布治療的患者不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)事件較多，但都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。INPULSISI（高劑量BIBF1120用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療的安全性和有效性）和INPULSISII（高劑量BIBF1120用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療的安全性和有效性II）在第三階段隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中被重復(fù)。該實(shí)驗(yàn)包括了1066名患者，以3：2的比例分別給予150mg尼達(dá)尼布一天兩次和安慰劑。兩組隨訪時(shí)間均為52周。尼達(dá)尼布對(duì)死亡率（RR,0.70;95%CI,0.44–1.11）和急性加重的發(fā)生率（HR,0.64;95%CI,0.39–1.05）沒有顯著影響。然而，少量患者經(jīng)尼達(dá)尼布治療后，研究期間FVC下降超過10%(RR,1.16;95%CI,1.06–1.27)。經(jīng)過校正后的FVC年改變率，尼達(dá)尼布組與安慰劑組對(duì)比114.7ml對(duì)239.9ml（差值125.2ml;95%CI,77.7–172.8）。重要的是更多的患者經(jīng)尼達(dá)尼布治療后，出現(xiàn)不良反應(yīng)（RR,1.07;95%CI,1.03–1.11）；但嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率沒有明顯上升。尼達(dá)尼布治療的患者與安慰劑治療的患者相比，惡心腹瀉的發(fā)生率更高。匯總分析這三組實(shí)驗(yàn)結(jié)果，死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.70（95%CI,0.47–1.03;中等可信度），急性加重風(fēng)險(xiǎn)比未0.47（95%CI,0.17–1.29;低可信度）。尼達(dá)尼布可減少FVC下降超過10%的患者數(shù)（RR,1.15;95%CI,1.06–1.25;中等可信度）。更多的患者經(jīng)過尼達(dá)尼布治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)（高可信度），但少有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生（高可信度）建議：我們建議臨床醫(yī)師使用尼達(dá)尼布治療IPF患者（有條件的推薦，作用估計(jì)可信度中等）。依據(jù)及實(shí)行注意事項(xiàng)：本建議強(qiáng)調(diào)患者的預(yù)后，如疾病的進(jìn)展和死亡率，而不是不良反應(yīng)，及治療成本。與選擇性更高的酪氨酸酶抑制劑相比，尼達(dá)尼布似乎療效更好，但對(duì)總體死亡率影響不顯著。治療成本高可能也會(huì)限制他的可行性。針對(duì)這些情況，委員會(huì)也展開了討論，將這些作為治療建議的一部分，必須作為影響治療選擇的因素進(jìn)行考慮。不良反應(yīng)多件，尤其是腹瀉，使用前應(yīng)與患者說明。如前所述，尼達(dá)尼布不會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生，相對(duì)較少的患者會(huì)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而不能繼續(xù)用藥。一名委員會(huì)成員覺得這一建議需要強(qiáng)烈支持，其他的所有成員也支持有條件的用藥?，F(xiàn)有的證據(jù)都只顯示在肺功能輕至中度受損的IPF患者會(huì)有效。而對(duì)于肺功能受損更嚴(yán)重或者有其他合并癥的患者療效是否會(huì)有差異還未可知。一些參與實(shí)驗(yàn)的患者，他們的HRCT有普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）征象（或被認(rèn)為“UIP可能”）而不是明確的UIP（未經(jīng)外科病理活檢證實(shí)，僅在CT上表現(xiàn)出UIP征象）。而且沒有證據(jù)可以給出合適的療程，隨著藥物治療進(jìn)行，療效的持續(xù)時(shí)間有多長(zhǎng)也不明確。未來(lái)的研究方向：未來(lái)尼達(dá)尼布的研究方向應(yīng)該著重于肺功能更差的IPF患者。還需要更多有關(guān)合適的療程的信息。問題6：IPF患者應(yīng)該使用吡非尼酮嗎？背景：吡非尼酮是一種口服的多效性的抗纖維化藥物，它已被證明在體外試驗(yàn)中可以調(diào)節(jié)纖維化和促進(jìn)炎性細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)減少在肺纖維化的動(dòng)物模型中的成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。臨床證據(jù)總結(jié)：2011指南提到了兩個(gè)相對(duì)小容量的RCTs比較了吡非尼酮和安慰劑對(duì)肺功能輕至中度損害的IPF患者的療效。其中一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)早期終止了，由于急性加重的頻率高于安慰劑對(duì)照組。盡管數(shù)據(jù)不完整，但從6分鐘步行試驗(yàn)氧飽和下降頻率以及隨著時(shí)間推移VC的下降都可以看出吡非尼酮的影響。第二個(gè)實(shí)驗(yàn)存在嚴(yán)重的方法問題，包括高度選擇性的參與方法和最終目的在研究中途變更。但他也能反映吡非尼酮對(duì)降低VC的下降率的影響（290mlvs.2160ml;P=0.04）以及提高無(wú)進(jìn)展生存期（P=0.03）。CAPACITY實(shí)驗(yàn)，是關(guān)于IPF的吡非尼酮的治療，尚未發(fā)表，其囊括了兩個(gè)大容量的RCTs結(jié)果（吡非尼酮治療IPF患者的安全性和有效性、吡非尼酮的安全性和療效在特發(fā)性肺纖維化的三組研究）。然而初步結(jié)果是可用的，且被認(rèn)為是指南的最后一次迭代。CAPACITY實(shí)驗(yàn)報(bào)道了兩個(gè)獨(dú)立的研究方案：研究004包括了435名患者隨機(jī)分配到1-3組（高劑量吡非尼酮[2,403mg/d]，低劑量吡非尼酮[1,197mg/d]，安慰劑），而研究006包括344名患者隨機(jī)分到2組（高劑量吡非尼酮[2,403mg/d]、安慰劑）。低劑量吡非尼酮組的結(jié)果位于高劑量中間，為了避免治療的異質(zhì)性，我們著重觀察兩組試驗(yàn)高劑量吡非尼酮組與安慰劑組的對(duì)比情況。研究004中，在72周的治療期間，吡非尼酮可以減少FVC的降低。研究006并沒有得出同樣的結(jié)果。重要的是，兩組實(shí)驗(yàn)的患者接受高劑量的吡非尼酮，惡心、消化不良、嘔吐、食欲不振、光敏感和皮疹的發(fā)生率高于安慰劑組。ASCEND實(shí)驗(yàn)（一組隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的吡非尼酮治療IPF的實(shí)驗(yàn)）隨機(jī)將555名患者隨機(jī)給予高劑量的吡非尼酮（2403mg/d）或安慰劑。與CAPACITY實(shí)驗(yàn)不同，ASCEND實(shí)驗(yàn)有嚴(yán)格的病人篩選條件，如FEV1/FVC低于0.8，因?yàn)檫@一條件，1562名患者被篩去1007位）。在52周的隨訪期間，對(duì)比安慰劑組，吡非尼酮可以降低FVC下降超過10%的患者比例。吡非尼酮還可以增加六分鐘步行試驗(yàn)的距離，延長(zhǎng)不進(jìn)展生存期。死亡率或呼吸困難評(píng)分沒有評(píng)估。與之前研究一致，吡非尼酮治療相關(guān)的不良反應(yīng)較多。匯總這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)吡非尼酮會(huì)改善死亡率（(RR,0.70;95%CI,0.47–1.02;中可信度）。吡非尼酮可以減少FVC的下降量（標(biāo)準(zhǔn)差,0.23;95%CI,0.06–0.41;高可信度）。匯總的信息不包括個(gè)別研究的陽(yáng)性結(jié)果，因?yàn)楫愘|(zhì)性導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確。匯總分析表明，吡非尼酮治療后光敏感（高可信度）、疲乏（中可信度）、腹部不適（中可信度）、厭食（高可信度）發(fā)生率上升。建議：我們建議臨床醫(yī)師使用吡非尼酮治療IPF患者（有條件的推薦，效果評(píng)估可信度中等。）依據(jù)及實(shí)行注意事項(xiàng)：指南修訂得到新的證據(jù)支持條件性的使用這一治療。一位委員強(qiáng)烈支持，其他成員也同意條件性的使用。本建議強(qiáng)調(diào)患者的預(yù)后，如疾病的進(jìn)展，F(xiàn)VC的下降，而不是不良反應(yīng)，及治療成本。生活質(zhì)量數(shù)據(jù)在實(shí)驗(yàn)過程中有零星的報(bào)道。不良反應(yīng)較多，盡管FVC檢查明確了藥物的療效，一些患者仍不愿意忍受這些不良反應(yīng)。決策需要與患者共享，在開始治療前，患者需要了解所有可能發(fā)生的不良反應(yīng)。此外，吡非尼酮價(jià)格十分昂貴，這也是決策時(shí)需要考慮的因素，尤其在患者的經(jīng)濟(jì)壓力比較重的時(shí)候?？紤]到吡非尼酮實(shí)驗(yàn)患者篩選的條件比較嚴(yán)格，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果很難推廣到肺功能更嚴(yán)重或有其他合并癥的IPF患者。這些證據(jù)也沒有提供合適的療程，持續(xù)藥物治療療效持續(xù)時(shí)間也不清楚。未來(lái)的調(diào)查方向：未來(lái)吡非尼酮的研究方向應(yīng)該著重于合適的療程，以及對(duì)肺功能更差及并存阻塞性通氣功能障礙（FEV1/FVC<0.8）或者合并有肺氣腫的IPF患者的治療效果。問題7：IPF患者應(yīng)該進(jìn)行抗酸治療嗎？背景：胃食管反流包括無(wú)癥狀的胃酸增多（或者未經(jīng)治療的胃酸增多），可見于90%IPF患者。GER是誤吸的危險(xiǎn)因素，并導(dǎo)致肺炎，這也是導(dǎo)致和加重IPF的一個(gè)重要機(jī)制。常規(guī)使用抗酸劑PPIs或H2RAs，可能可以降低誤吸導(dǎo)致肺部損傷的風(fēng)險(xiǎn)。臨床證據(jù)總結(jié)：觀測(cè)研究嘗試通過觀察規(guī)律使用PPI和H2RAs在降低IPF患者病情進(jìn)展方面的作用。一個(gè)縱向的回顧性分析表明接受抗酸治療的患者生存受益（HR,0.47;95%CI,0.24–0.93；調(diào)整分析），其中86人使用PPIs，12人使用H2RAs。另一個(gè)總量分析，檢測(cè)了所有IPF患者包括安慰劑組還有其他3個(gè)不同藥物的RCTs實(shí)驗(yàn)。124名患者接受了一種PPI或者H2受體阻斷劑（91%PPI,9%H2RA）對(duì)比118名患者未使用抗酸治療。這項(xiàng)分析表明，在研究期間，接受抗酸治療的患者FVC的下降量更?。ㄆ骄?.07L;95%CI,0–0.14;P=0.05）。對(duì)比安慰劑，抗酸治療不會(huì)增加急性加重。然而，研究也表明全因死亡率或住院率沒有差異。建議：我們建議臨床醫(yī)師對(duì)IPF患者規(guī)律使用抗酸治療（有條件的推薦，療效評(píng)估可信度很低）。依據(jù)及實(shí)行注意事項(xiàng)：這項(xiàng)建議重視改善肺功能及生存以及低治療成本，而不是抗酸治療引發(fā)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增高的可能性。觀察研究表明，抗酸治療的指征是基于醫(yī)生的決定，其可以導(dǎo)致偏差。另外，不知道調(diào)查人員是如何控制這種聯(lián)合干預(yù)的，同時(shí)這樣的治療效果也不明確。臨床證據(jù)大部分著重于PPIs，很小一部分患者使用了H2RAs。其他的抗酸治療可能也需要考慮。有必要注意的是，這項(xiàng)建議適用于所有的IPF患者，其以IPF為治療指征而不是GER?？顾嶂委熢谟邪Y狀和無(wú)癥狀I(lǐng)PF患者之間是否有差異還不明確。然而，臨床上GER/GERD的患者應(yīng)該根據(jù)相應(yīng)的GERD指南給予合理的治療。此項(xiàng)建議還考慮到了PPI的安全性。最近一項(xiàng)觀察研究的meta分析表明PPIs不會(huì)增加社區(qū)獲得性肺炎的住院風(fēng)險(xiǎn)。PPIs與其他IPF藥物的相互作用以及長(zhǎng)期的治療效果并不明確。未來(lái)的研究方向：需要更多的RCTs比較IPF患者使用抗酸治療和安慰劑的效果。且需要更多的調(diào)查PPI與其他IPF治療藥物的相互作用，以及長(zhǎng)期使用對(duì)有或沒有GER/GERD癥狀的患者的安全性，還有這一治療對(duì)無(wú)酸反流以及異常GER和誤吸在IPF發(fā)病，進(jìn)展和或急性加重時(shí)所起的作用。還需要更多的研究來(lái)判斷外科干預(yù)對(duì)降低IPF患者GER和誤吸的風(fēng)險(xiǎn)的安全性和有效性。問題8：IPF患者應(yīng)該接受磷酸酯酶5抑制劑，西地那非治療嗎？西地那非是一種口服的磷酸酯酶5的抑制劑，有兩組RCTs研究過其對(duì)IPF患者的作用。2011指南涵蓋了這一臨床證據(jù)，會(huì)議至今僅完成了一項(xiàng)此類研究。因此無(wú)法提供IPF患者使用磷酸酯酶抑制劑的正式建議。臨床證據(jù)總結(jié)：STEP-IPF（西地那非對(duì)IPF的運(yùn)動(dòng)性能影響的實(shí)驗(yàn)）是一個(gè)3期研究，他將180位IPF患者（DLCO,35%預(yù)計(jì)值）隨機(jī)分配至西地那非（20mg一天3次）和安慰劑組，進(jìn)行12周的試驗(yàn)。初期結(jié)果，西地那非沒有明顯的作用，但在12周以后，超過20%的患者6分鐘步行試驗(yàn)距離增加（10.1%vs.6.6%;P=0.39）。西地那非在改善氣短，提高生活質(zhì)量、改善DLco和提高氧飽和度方面有小的影響。兩組之間嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有顯著差異。另一組分析了119名患者的超聲心動(dòng)圖，以了解西地那非對(duì)有右心室肥厚或右室收縮功能障礙（RVSD）的IPF患者的影響。對(duì)超聲心動(dòng)圖顯示有RVSD的患者，西地那非增加六分鐘步行實(shí)驗(yàn)的距離（平均距離,99.3m;95%CI,22.3–176.2m）。對(duì)沒有RV功能障礙的患者，也有類似的結(jié)果。第二個(gè)實(shí)驗(yàn)是一個(gè)小容量的29名輕至中度疾患的患者（平均DLco42%預(yù)計(jì)值）的隨機(jī)試驗(yàn)。接受6個(gè)月的治療，西地那非（20mg3次每天）和安慰劑。肺動(dòng)脈高壓或者RV功能障礙的患者被除外。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，西地那非對(duì)六分鐘步行試驗(yàn)、Borg呼吸困難評(píng)分、FVC、DLco和氧飽和度沒有影響。西地那非組不良反應(yīng)發(fā)生率高，但并非嚴(yán)重不良反應(yīng)。匯總分析這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)，西地那非對(duì)死亡率（RR,0.51;95%CI,0.1–2.72;低可信度）或者急性加重（RR,0.34;95%CI,0.04–3.22;低可信度）沒有影響。經(jīng)SGRQ評(píng)估西地那非可以顯著該生生活質(zhì)量（中可信度）。與個(gè)別研究相似，西地那非對(duì)FVC（中可信度）DLco（低可信度）Borg呼吸困難評(píng)分（中可信度）氧飽和度（低可信度）或六分鐘步行試驗(yàn)（低可信度）沒有影響。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要使用磷酸酯酶5抑制劑治療IPF（有條件的不推薦使用，效果評(píng)估可信度中等）。依據(jù)和實(shí)行注意事項(xiàng)：盡管對(duì)生活質(zhì)量有所提高，但考慮到對(duì)死亡率、急性加重及呼吸困難評(píng)分都沒有作用，認(rèn)為只有凈傷害。藥物相關(guān)的不良反應(yīng)和治療成本也應(yīng)考慮。本建議強(qiáng)調(diào)其對(duì)死亡率、急性加重、呼吸困難沒有改善以及治療成本高，而不是生活質(zhì)量的改善。本建議需要委員會(huì)的投票表決：2名委員支持條件性的使用，5名主張有條件的不建議使用，還有兩位棄權(quán)。這項(xiàng)建議不能用于那些用西地那非治療其他疾病如PH或其他RV功能障礙的患者考慮到超聲心動(dòng)圖不是診斷RV功能障礙或者PH的金標(biāo)準(zhǔn)，且僅有一組亞實(shí)驗(yàn)，對(duì)合并PH的IPF患者，委員會(huì)并沒有給出特殊建議。未來(lái)的研究方向：隨機(jī)試驗(yàn)著眼于IPF合并肺動(dòng)脈高壓的患者。另外對(duì)西地那非對(duì)生活質(zhì)量的影響需要進(jìn)行更多的研究。問題9：IPF患者應(yīng)該接受雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑（ER-AER-B）波生坦、馬西替坦治療嗎？背景：2011指南記錄了一個(gè)著眼于ERA（波生坦）療效的試驗(yàn)，且發(fā)現(xiàn)沒有益處，強(qiáng)推薦不要使用該治療。有兩組RCTs針對(duì)波生坦，只有一組關(guān)于馬西替坦。BUILD-1（間質(zhì)性肺病中波生坦的使用）將158位患者隨機(jī)分配到波生坦和安慰劑組，隨訪12個(gè)月。對(duì)死亡率沒有顯著影響（RR,1.14;95%CI,0.24–5.54），但根據(jù)肺功能和臨床狀態(tài)分析死亡率和疾病進(jìn)展綜合結(jié)果得到改善（RR,0.62;95%CI,0.37–1.05）。波生坦治療的不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)事件增多不具有臨床意義。緊接著的BUILD-3研究，嘗試闡明波生坦的潛在作用，包括了616名患者的大樣本，為了提高特異性，只包括了活組織檢查證實(shí)的間質(zhì)性肺炎，病理診斷的IPF。盡管研究進(jìn)行修改設(shè)計(jì)，但并沒有表明對(duì)死亡率（RR,1.25;95%CI,0.53–2.96)）和疾病進(jìn)展（RR,0.86;95%CI,0.71–1.05）有確鑿的影響。FVC、健康相關(guān)生活質(zhì)量、呼吸困難評(píng)分、發(fā)生的不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良反應(yīng)都沒有顯著差異。在一個(gè)178名經(jīng)活檢證實(shí)IPF患者的2期實(shí)驗(yàn)中，將馬西替坦與安慰劑相對(duì)比。與波生坦類似，兩組死亡率（(RR,0.74;95%CI,0.13–4.33）病情進(jìn)展（RR1.02;95%CI,0.63–1.66）或者FVC改變（平均差,0.00;95%CI,20.16-0.16）沒有顯著地差異。不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率也沒有差異。考慮到兩種雙重ERAs的類似機(jī)制和近似的結(jié)果，這三項(xiàng)研究匯總分析。雙重ERAs對(duì)IPF患者的總體死亡率沒有影響（RR,1.13;95%CI,0.57–2.27;低可信度）。死亡和疾病進(jìn)展的綜合情況的得到改善，位于可信區(qū)間上段（RR,0.85;95%CI,0.71–1.00;低可信度）。FVC改變（中可信度）、不良反應(yīng)（高可信度）或嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（高可信度）的發(fā)生，兩組間沒有顯著差異。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要使用波生坦或馬西替坦，雙重ER-A和ER-B內(nèi)皮素受體拮抗劑治療IPF（有條件的推薦不使用，可信度低）。依據(jù)及實(shí)行注意事項(xiàng)：這一建議相較降低死亡風(fēng)險(xiǎn)和病情進(jìn)展，更為重視患者的預(yù)后和藥物高成本?？紤]到實(shí)驗(yàn)結(jié)果關(guān)于死亡率和病情進(jìn)展的不一致性，以及結(jié)果的不準(zhǔn)確性，委員會(huì)建議不要使用這種治療。同時(shí)他們也考慮到了雙重受體ERAs的價(jià)格較高。他們還提到，波生坦和馬西替坦沒有效果，那其他雙重ERAs是否會(huì)對(duì)IPF有效呢？委員會(huì)覺得IPF合并PH的患者可能比未合并的患者會(huì)更有益。然而沒有證據(jù)支持這一建議。近期一項(xiàng)未被委員會(huì)考慮的研究報(bào)道，波生坦對(duì)IPF合并右心功能不全的患者的肺動(dòng)脈高壓沒有作用。未來(lái)的研究方向：未來(lái)的研究包括評(píng)估治療反應(yīng)如死亡率和生存質(zhì)量，用以評(píng)估雙重ERAs治療IPF合并PH的患者的有效性。問題10：IPF患者應(yīng)該接受N-乙酰半胱氨酸的單一療法嘛？背景：2011指南涵蓋了唯一的RCT，它包含了30名患者隨機(jī)分配接受霧化吸入的N-乙酰半胱氨酸和鹽酸溴已新，持續(xù)12個(gè)月，記錄下CT上磨玻璃影的變化范圍，以及KL-6降低的水平。體格檢查和步行距離沒有差異。臨床證據(jù)總結(jié)：兩組新的RCTs進(jìn)行評(píng)估N-乙酰半胱氨酸單一療法，并被收納入此次更新。日本進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的前瞻性實(shí)驗(yàn)，隨機(jī)分配患者接受352.4mg吸入N-乙酰半胱氨酸兩次一天與對(duì)照組進(jìn)行48周實(shí)驗(yàn)。FVC的變化與對(duì)照組相比沒有顯著差異。另一個(gè)RCT包括264名患者隨機(jī)給予600mg口服N-乙酰半胱氨酸3次每天和安慰劑。這一實(shí)驗(yàn)的原目的是為了比較三組干預(yù)，其中包括一組聯(lián)合治療：強(qiáng)的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸。因?yàn)榭紤]到安全性問題，聯(lián)合治療組研究中途被終止了，繼續(xù)包括僅用N-乙酰半胱氨酸組和安慰劑組兩組實(shí)驗(yàn)。兩組分析（包括研究設(shè)計(jì)更改前后）表明單用N-乙酰半胱氨酸FVC變化沒有明顯差異。死亡率和急性加重發(fā)生率也沒有顯著差異。匯總這三組RCTs，單用N-乙酰半胱氨酸對(duì)IPF患者死亡率沒有影響（RR,1.97;95%CI,0.50–7.71;低可信度）。FVC的改變（高可信度）、生活質(zhì)量（中等可信度）和不良反應(yīng)（低可信度）都沒有明顯差異。兩項(xiàng)研究報(bào)道N-乙酰半胱氨酸單一治療可以顯著改善六分鐘步行實(shí)驗(yàn)距離（平均差,44.33m;95%CI,2.92–85.75;低可信度）。建議：我們建議臨床醫(yī)師不要使用N-乙酰半胱氨酸單一治療IPF患者（有條件的推薦，效果評(píng)估可信度低）。依據(jù)及實(shí)行注意事項(xiàng)：本建議更為強(qiáng)調(diào)潛在風(fēng)險(xiǎn)，不便性和治療的成本，而非患者某一方面的改善。制定這項(xiàng)建議，委員會(huì)成員們展開了激烈的討論。臨床證據(jù)只適用于肺功能輕到中度受損的IPF而推廣到肺功能更嚴(yán)重的IPF患者時(shí)，需要謹(jǐn)慎對(duì)待。委員會(huì)沒有找到足夠的證據(jù)顯示吸入和口服N-乙酰半胱氨酸的差異。因此，建議適用于兩種給藥方法。沒有證據(jù)表明這一治療方法有害，因此沒有給出建議要求正在接受N-乙酰半胱氨酸單一療法的患者停止治療，但無(wú)論啟用這項(xiàng)療法或繼續(xù)該療法，似乎并沒有影響。未來(lái)的研究方向?qū)τ谘趸瘧?yīng)激負(fù)擔(dān)較重的IPF患者，N-乙酰半胱氨酸單一療法的療效并不明確。未來(lái)的實(shí)驗(yàn)應(yīng)該證實(shí)某一亞群的患者更有可能受益于這一治療。其中一種給藥方式也有可能更優(yōu)，可以考慮評(píng)估不同的給藥方法的效用。問題11：IPF患者應(yīng)該接受雙側(cè)還是單側(cè)肺移植？背景：IPF會(huì)不斷進(jìn)展，無(wú)法治愈，因此中至重度患者常考慮肺移植治療。對(duì)IPF患者，雙側(cè)肺移植是否優(yōu)于單側(cè)肺移植尚不明確。缺乏RCT證據(jù)指導(dǎo)建議，我們考慮觀察接受雙肺移植和單肺移植的IPF患者的死亡率，以評(píng)估兩者差異。臨床證據(jù)總結(jié)：匯總?cè)M觀察研究的生存分析，表明兩種肺移植之間沒有差異（(HR,0.47;95%CI,0.19–1.17）。此外有4組研究因?yàn)闆]有報(bào)道風(fēng)險(xiǎn)比所以沒有被一起匯總，但與其他研究一致，雙肺移植的存活率與單肺移植沒有明顯差異。委員會(huì)成立之后才有meta分析發(fā)表，因此沒有考慮進(jìn)來(lái)，其結(jié)果與先前研究一致，因此對(duì)總體結(jié)論沒有影響。推薦：委員會(huì)未對(duì)IPF患者應(yīng)接受單側(cè)或雙側(cè)肺移植給出建議。。依據(jù)：委員會(huì)認(rèn)為應(yīng)評(píng)估額外證據(jù)以指導(dǎo)臨床決策。移植器官的短缺是一個(gè)普遍問題，而將雙側(cè)肺移植給同一患者還是將單肺移植給兩位患者，醫(yī)學(xué)的公平性也應(yīng)該考慮。未來(lái)的研究方向：為了更好地解決這一問題需要RCTs。而未來(lái)這個(gè)問題的指南制定需要委員會(huì)加入肺移植方面的專家來(lái)共同解決這一臨床問題。問題12：IPF患者的肺動(dòng)脈高壓需要治療嗎？背景：合并癥PH在IPF患者中很常見，導(dǎo)致臨床預(yù)后更差。臨床證據(jù)總結(jié)：2011指南僅憑借有限的資料建議不要治療IPF患者的PH。初始的指南僅有一些短期血流動(dòng)力學(xué)的研究，而沒有長(zhǎng)期患者的預(yù)后的資料，沒有隨機(jī)分配，沒有合適的安慰劑、沒有回顧性的分析或者存在各種各樣方法學(xué)的問題。之前提到的安倍生坦和西地那非治療IPF的RCTs包括一個(gè)亞組分析了合并有PH的患者。ARTEMIS-IPF（隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)評(píng)估安倍生坦對(duì)IPF的安全性及有效性）實(shí)驗(yàn)是基于右心導(dǎo)管評(píng)估的PH狀態(tài)，顯示對(duì)平均肺動(dòng)脈壓高于25mmHg的患者，沒有顯著的影響。同時(shí)安倍生坦加速病情進(jìn)展及提高患者住院率，因此強(qiáng)推薦這類患者不要使用安倍生坦。在STEP-IPF實(shí)驗(yàn)中，調(diào)查者評(píng)估了西地那非對(duì)合并有右心室肥厚或RVSD的作用。如前所述，RVSD不伴有右心室肥厚的患者，西地那非可以明顯改善六分鐘步行實(shí)驗(yàn)的距離。沒有其他方面有顯著差異，由于缺乏PH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)以及僅進(jìn)行了分析考察，并未給IPF合并有PH的患者使用磷