糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展情況【摘要】：糖尿病(DM)是一種在遺傳因素和環(huán)境因素如熱量過(guò)剩、運(yùn)動(dòng)不足、肥胖、心理壓力等共同作用下,引起體內(nèi)糖、脂肪、蛋白代謝紊亂綜合征。糖尿病是慢性、全身性疾病,是繼心腦血管病及惡性腫瘤后嚴(yán)重危害人們健康的第三大非傳染性疾病。在中國(guó)有糖尿病患者接近3000萬(wàn),其中95%為2型糖尿病。多數(shù)患者需長(zhǎng)期用藥來(lái)控制血糖,而治療糖尿病【關(guān)鍵詞】：

糖尿病；

糖尿病藥物；分類(lèi)；應(yīng)用【正文】：

1

糖尿病的現(xiàn)狀及其研究進(jìn)展

1．1

糖尿病的定義

糖尿?。―iabetesMellitus,DM）是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，是因?yàn)橐葝u素（Insulin）絕對(duì)或相對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低引起以糖代謝紊亂為主，繼發(fā)脂肪、水、電解質(zhì)代謝障礙［1］。糖尿病分為胰島素依賴型糖尿病（IDDM又稱(chēng)1型）和非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM又稱(chēng)2型）。

1．2

糖尿病的現(xiàn)狀

我國(guó)糖尿病及其發(fā)病的現(xiàn)狀凸顯為高患病率，低知曉率。2001年中華\t"_blank"醫(yī)學(xué)糖尿病分會(huì)組織對(duì)糖尿病并發(fā)癥狀況進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示合并高血壓、心血管病、眼及腎病者約占1/3，神經(jīng)病變占半數(shù)以上。2004年數(shù)據(jù)表明，全球約64%的2型糖尿病的患者未達(dá)到美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議的7%。目前糖尿病低達(dá)標(biāo)率更是全球性的突出問(wèn)題。下面將分別介紹1型和2型糖尿病發(fā)病機(jī)制和最新治療進(jìn)展。

1．3糖尿病的研究進(jìn)展

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，在多種因素共同作用下，機(jī)體對(duì)胰島素多種抗原成分免疫欠耐受，最終導(dǎo)致了胰島素的絕對(duì)缺乏。目前1型糖尿病的主要治療手段是終生注射胰島素來(lái)控制\t"_blank"血糖水平。近幾年對(duì)1型糖尿病的治療手段取得了許多新的突破，如異種移植、新型胰島素及藥物治療、1型糖尿病疫苗、基因免疫治療以及致病基因的破譯等方面的研究為1型糖尿病提供了新的思路和方法［2］。

2型糖尿病是指尚有一定程度胰島素分泌的糖尿病，但其程度可從顯著的\t"_blank"胰島素抵抗伴隨胰島素不足，到胰島素分泌不足伴有胰島素抵抗［3］。這是我們平時(shí)最常見(jiàn)的糖尿病類(lèi)型，一般為后天因素造成。它可以導(dǎo)致眼睛、足、腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血管系統(tǒng)等多臟器和系統(tǒng)發(fā)生病變。隨著對(duì)糖尿病研究的深入，使糖尿病防治從單純\t"_blank"降糖轉(zhuǎn)向改善胰島素抵抗，從而能夠綜合防治危險(xiǎn)因素，降低糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生率及與其相關(guān)的猝死率，提高患者生存質(zhì)量。目前使用針對(duì)胰島素抵抗和保護(hù)胰腺β細(xì)胞功能的降糖藥物已成為控制2型糖尿病新策略的共識(shí)［4］。2

糖尿病治療藥物的現(xiàn)狀及其研究進(jìn)展

糖尿病目前還沒(méi)有一種有效的藥物或手段能治愈，只能控制\t"_blank"血糖達(dá)到一定的范圍從而降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。目前\t"_blank"降血糖的藥物種類(lèi)還是很多的，以下將把常見(jiàn)糖尿病藥物應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展做一綜述。

2．1

胰島素、胰島素的劑型、胰島素類(lèi)似物及胰島素受體激動(dòng)劑

胰島素類(lèi)似物及胰島素受體激動(dòng)劑2.1.1

胰島素（Insulin）

胰島素按其來(lái)源可分為動(dòng)物胰島素、半合成人胰島素及重組人胰島素三類(lèi)。動(dòng)物胰島素大多用豬或牛的\t"_blank"胰腺提取，而基因重組人胰島素是由DNA基因重組技術(shù)制造的，安全性更高。

胰島素在糖尿病治療中具有無(wú)可替代的作用和地位，是最有效的治療糖尿病藥物之一。

自1921年人類(lèi)首次成功提取胰島素以來(lái)，歷經(jīng)80年，從早期動(dòng)物胰島素到生物合成人胰島素，由普通結(jié)晶胰島素到單組分胰島素，直至現(xiàn)在的胰島素類(lèi)似物，無(wú)不貫穿胰島素結(jié)構(gòu)和純度的變化［5］，在胰島素的來(lái)源、純度、作用時(shí)間、效價(jià)及制備方法等方面獲得了很大進(jìn)展。有關(guān)胰島素生產(chǎn)工藝及\t"_blank"劑型的研究也一直在深入進(jìn)行著，胰島素及其制劑的質(zhì)量也在不斷提高。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)外約有各種胰島素制劑四十余種［6］，各種胰島素相關(guān)產(chǎn)品相繼問(wèn)世，為無(wú)數(shù)糖尿病患者帶來(lái)了福音。

2.1.2

胰島素的劑型

過(guò)去主要以注射給藥，給長(zhǎng)期用藥的病人帶來(lái)諸多不便和痛苦，且普通胰島素注射液存在起效慢的缺點(diǎn)，長(zhǎng)效胰島素則由釋藥不穩(wěn)定易產(chǎn)生低\t"_blank"血糖癥狀。多年來(lái)世界各國(guó)藥物學(xué)家一直致力于胰島素非注射方式新劑型的研究，涉及的劑型品種有滴鼻劑、滴眼劑、口服或口腔粘膜吸收給藥\t"_blank"制劑、肺部吸入給藥制劑、透皮制劑和新型注射劑等。

2.1.2

.1口服制劑盡管口服是胰島素理想的給藥方式，但自從人類(lèi)發(fā)現(xiàn)胰島素，這種給藥途徑一直未獲成功，主要問(wèn)題在于:（1）胰島素為多肽鏈，直接口服將被胃腸道消化酶降解失活，口服生物利用度一般小于0.5%;（2）胰島素分子量較大，難以通過(guò)腸道吸收屏障;（3）胰島素具有復(fù)雜的決定其生物活性的內(nèi)在結(jié)構(gòu)，制備過(guò)程中破壞胰島素構(gòu)象穩(wěn)定性都將導(dǎo)致胰島素失活。因而口服胰島素的研發(fā)焦點(diǎn)集中在分子修飾使用酶抑\t"_blank"制劑和吸收促進(jìn)微粒等方面。\t"_blank"蛋白酶抑制劑可緩解胃腸道消化酶降解胰島素，胰島素藥物的口服劑型主要需要克服腸黏膜上皮存在的對(duì)多肽蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的吸收屏障，還需要使胰島素避免被上消化道的各種蛋白酶分解、消化。胰島素口服\t"_blank"劑型的研究主要集中在脂質(zhì)體、納米粒、乳劑、油相溶液及分子修飾使用酶抑制劑等方面［7］。國(guó)內(nèi)也已有單位從事胰島素口服劑型研究，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所開(kāi)發(fā)了一種\t"_blank"口服胰島素納米粒子，由胰島素和乙交酯丙膠酯共聚物組成，制備工藝是二次超聲乳化法，其有效性有待臨床驗(yàn)證。口服劑型的研制成功，將是胰島素非注射劑型研究的革命性突破，并會(huì)產(chǎn)生進(jìn)一步探討的理論價(jià)值和良好的商業(yè)價(jià)值。

根據(jù)目前胰島素制劑的開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，預(yù)示未來(lái)的胰島素療法可能由一種理想的長(zhǎng)效胰島素制劑與肺部吸入或\t"_blank"口服短效胰島素制劑組成［8］，這對(duì)更有效地控制糖尿病病情，減少并發(fā)癥，減輕病人注射用藥的痛苦等都有重要的意義。

2.1.2

.2肺部吸入給藥肺部給藥具有如下優(yōu)點(diǎn):（1）肺的表面積巨大，藥物可迅速到達(dá)肺部，不僅可使小分子藥物快速吸收，也使多肽類(lèi)藥物和大分子藥物的吸收成為可能，且因無(wú)消化酶作用，可避免藥物遭到破壞，所以即使吸收速率很小的藥物也因接觸時(shí)間較長(zhǎng)而使吸收量增加，再者由于首過(guò)效應(yīng)小，提高了藥物的生物利用度;（2）胰島素從肺部的快速吸收不僅可形成較高的脈沖濃度，符合內(nèi)源性胰島素的釋放特征和人體的正常需要，并且可以在飲食的同時(shí)應(yīng)用，避免了有些劑型必須在飯前2小時(shí)使用的限制，從而使用藥更加方便;（3）免除了注射給病人帶來(lái)的痛苦。

目前國(guó)外胰島素肺部給藥\t"_blank"制劑如氣霧劑、噴霧劑及粉末吸入劑等的研究已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

2.1.2

.3胰島素新的給藥方式滴眼劑是一種簡(jiǎn)便易行的\t"_blank"劑型。Sasaki等［9］認(rèn)為經(jīng)眼給藥可成為肽類(lèi)藥物給藥的一個(gè)途徑。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)分子量為300D～6000D的多肽均能有效地經(jīng)眼吸收，因此胰島素滴眼劑［10］具有良好的開(kāi)發(fā)前景。

利用溫控微孔裝置，將微孔胰島素貼片貼于病人的前臂內(nèi)側(cè)皮膚，胰島素可以經(jīng)皮膚釋放。這種經(jīng)皮膚釋放的胰島素貼片可使血漿胰島素水平穩(wěn)定維持12個(gè)小時(shí)。此外，科學(xué)家們還準(zhǔn)備研究可經(jīng)皮膚提供24小時(shí)基礎(chǔ)胰島素的皮膚貼片，讓糖尿病病人使用起來(lái)更加方便。

鼻粘膜上\t"_blank"蛋白酶含量也比胃腸中的少，減少了胰島素被酶破壞失活，提高了藥物的生物利用度。許多藥動(dòng)學(xué)研究表明鼻粘膜吸收胰島素的機(jī)制與體內(nèi)內(nèi)源性的胰島素釋放極為相似，為鼻腔胰島素給藥提供了理論依據(jù)。鼻腔給藥有滴鼻給藥法和噴霧給藥法，以后者的生物利用度較高。

胰島素直腸栓劑是代替注射給藥的重要途徑之一。為增加胰島素的吸收，需要向其中加入吸收促進(jìn)劑，如水楊酸鈉（SS）［11］等。

2.1.3

\t"_blank"胰島素類(lèi)似物（ComparisonofInsulin）

近80多年來(lái)，胰島素的應(yīng)用給無(wú)糖尿病患者帶來(lái)了福音，但是目前常用的胰島素制劑仍存在著一些缺陷，不利于患者的\t"_blank"血糖控制，可能導(dǎo)致患者血糖波動(dòng)。這主要是由皮下注射胰島素的藥理學(xué)特性所決定的。注射用胰島素為六聚體，進(jìn)入體內(nèi)后要分解成二聚體或單體才能被組織吸收，不同個(gè)體之間該分解和吸收過(guò)程差異很大，并且最后進(jìn)入循環(huán)的胰島素濃度會(huì)下降104～105;其次，胰島素懸濁液如未充分混合或是形成晶體會(huì)使吸收效率降低;再次，不同注射部位的局部血流和組織結(jié)構(gòu)的不同也會(huì)導(dǎo)致作用效果不同。因此，發(fā)現(xiàn)新的胰島素類(lèi)似物，以更好地替代或補(bǔ)充內(nèi)源性胰島素分泌，已成為目前治療糖尿病的主攻方向［12］。常用的胰島素類(lèi)似物有三種：一是賴脯胰島素（Lispro），二是門(mén)冬胰島素（Aspart），三是甘精胰島素（Insulinglargine）。

2．2

胰島素促泌劑

2.2.1

磺脲類(lèi)（Sulfonylurea）

此類(lèi)藥物主要作用于胰腺β細(xì)胞膜上的磺脲受體（SUR），從而促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素，在高糖時(shí)此效應(yīng)被放大。

磺脲類(lèi)藥物有第一代和第二代之分，現(xiàn)已發(fā)展到第三代。第一代藥物代表藥物有甲苯磺丁脲（Tolbutamide，D一860）等；第二代藥物有格列吡嗪（Glipizide）、格列齊特（Gliclazide）、格列喹酮（Gliquidone）。第二代同第一代比，使用劑量較小，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，已逐漸取代第一代。第三代藥物為格列美脲（Glimepiride），其也是適用于單藥治療及與胰島素聯(lián)合使用的唯一的磺酰脲類(lèi)藥物。

2.2.2

氯茴苯酸類(lèi)（Megliginides）

這類(lèi)藥物作用機(jī)制是通過(guò)與\t"_blank"胰腺β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，使胰腺β細(xì)胞去極化，從而誘發(fā)\t"_blank"胰島素分泌。此類(lèi)藥物長(zhǎng)期應(yīng)用有保護(hù)胰腺β細(xì)胞的功能。臨床上應(yīng)用的有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。有人稱(chēng)這類(lèi)藥為\t"_blank"血糖依賴型胰島素促泌劑［13］。

2.3

胰島素增敏劑（Insulin,sensitizer）

基于過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR）的藥物。PPAR是核受體超家族成員，在控制脂肪的貯藏和分解代謝方面起著重要的作用，PPAR存在3種亞型，即PPARα，PPARβ和PPARγ。該類(lèi)藥物主要有：

（1）噻唑烷二酮類(lèi)（Thiazolid；nedione，TZD）。這類(lèi)\t"_blank"藥物是PPARγ特異性高親和力配體，通過(guò)提高骨骼肌和脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖吸收和降低肝糖的輸出來(lái)提高細(xì)胞對(duì)\t"_blank"胰島素的敏感性，改善胰島素的抵抗?fàn)顟B(tài)。主要藥物有羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）。但此類(lèi)藥物存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能加重心力衰竭患者的病情，導(dǎo)致體重增加、水腫。所以尋找具有提高胰島素敏感性和降血脂雙重作用的藥物成為開(kāi)發(fā)方向。KRP-297就是這樣的一種藥物，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

（2）非噻唑烷二酮類(lèi)（Nonthiazolidinedione）。除了開(kāi)發(fā)TZD類(lèi)化合物外，還合成了許多不含TZD藥效團(tuán)的藥物，而與PPARα有較強(qiáng)的親和力的化合物。GW1929是一種有潛力的藥物，它在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中作用顯著。此外還有Muraglitazar（BMS-29858），Naeglitazar也很不錯(cuò)［14］。

2．4

減少糖來(lái)源的藥物

2.4.1

α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseInhibitor）

此類(lèi)藥物主要是抑制小腸刷狀緣葡萄糖苷酶活性，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。目前主要藥物有阿卡波糖（Acarbosee）、伏格列波糖（Voglibose）。

2.4.2

雙胍類(lèi)（Biguanide）

此類(lèi)\t"_blank"藥物作用機(jī)制未完全明了。目前大多數(shù)人認(rèn)為主要是抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖、抑制糖原異生，促進(jìn)周?chē)M織分解糖，增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，并不刺激β細(xì)胞分泌，對(duì)正常人不降低\t"_blank"血糖。臨床上以二甲雙胍應(yīng)用最為廣泛，是肥胖型糖尿病患者首選藥。2．5

其他

2.5.1

二肽基肽酶Ⅳ（DipeptidylpeptedaseIV，DPP-IV）

抑制劑抑制DPP-IV的活性，可以保持腸促\t"_blank"胰島素不被降解，刺激\t"_blank"胰腺β細(xì)胞再生。在研究的有NVP-DPP728，有可能成為未來(lái)的新藥［14］。

2.5.2

胰升糖素\t"_blank"抑制劑（Insulinantagonistinhibitor）

其主要是與胰升糖素競(jìng)爭(zhēng)受體，具有明顯的\t"_blank"降糖作用。目前仍在研究中。

2．6

糖尿病并發(fā)癥治療藥物

據(jù)統(tǒng)計(jì)，一半以上的糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)疾病，其中每年有1.2%可能發(fā)展到失明［15］。30%～40%的1型糖尿病患者和15%～20%的2型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎?。―iabeticnephropathy，DN），DN的3年生存率僅為53%。鑒于糖尿病并發(fā)癥的巨大危害，尋找治療糖尿病并發(fā)癥的藥物成為研究的熱點(diǎn)。

2.6.1

醛糖還原酶抑制劑（aldosereduetaseinhibitor，ARI）

這類(lèi)\t"_blank"藥物通過(guò)抑制醛糖還原酶活性，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止\t"_blank"視網(wǎng)膜病變，減輕腎負(fù)擔(dān)，從而治療糖尿病并發(fā)癥。目前報(bào)道已有100余種體外活性的ARI，按結(jié)構(gòu)主要有羧酸類(lèi)和海因類(lèi)。羧酸類(lèi)藥物主要有依帕司他（Epalrestat）、唑泊司他（Zopolrestat）；海因類(lèi)有甲索比尼爾（Methosorbinil）。2.6.2

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

這是抗高血壓藥，但近年來(lái)有研究表明，它們?cè)诮档脱獕旱耐瑫r(shí)，還有降低\t"_blank"血糖、改善糖耐量，并有著明顯的腎臟保護(hù)作用。3

結(jié)語(yǔ)

總之，糖尿病的治療是一個(gè)長(zhǎng)期艱難的過(guò)程，隨著人們對(duì)糖尿病研究的深入，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多、更有效、更安全的\t"_blank"藥物。使糖尿病的治療更趨完善合理，進(jìn)一步提高廣大糖尿病患者的生活質(zhì)量?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】

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