性早熟

(sexualprecocity)

定義

性早熟是指兒童青春期特征提早出現(xiàn)的一類生長發(fā)育異常的內(nèi)分泌疾病。男孩9歲女孩8歲以前出現(xiàn)第二性征性早熟的分類

1.真性：特發(fā)性器質(zhì)性腦病未治療的甲低

2.假性：腎上腺腫瘤或增生性腺腫瘤分泌HCG的腫瘤外源性多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟（McCune-Albright綜合癥）

3.不完全性：單純?nèi)榉吭绨l(fā)育單純陰毛早現(xiàn)發(fā)病情況

女孩多見，男女比例1：4。上海1998年報道發(fā)生率為1％。

僅次于肥胖癥，占小兒內(nèi)分泌疾病第二位。病因病機

1.西醫(yī)發(fā)病機制

2.中醫(yī)病因病機性早熟發(fā)病率上升的可能因素①生長發(fā)育加速②環(huán)境類激素③盲目進補④誤服避孕藥⑤過早的心理刺激，城市高于農(nóng)村⑥疾?。ㄈ顼B內(nèi)腫瘤、遺傳等因素）的影響

發(fā)病機制

青春期的生理發(fā)育和性器官成熟是受下丘腦一垂體一性腺軸(HPGA)的調(diào)控。青春期前，兒童的HPGA軸功能處于較低水平

下丘腦以脈沖形式分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)，刺激垂體前葉分泌促性腺激素(Gn)，

卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)，促進卵巢和睪丸發(fā)育，分泌雌二醇(E2)和睪酮(T)。青春期

1.真性性早熟：表現(xiàn)為HPGA軸提前發(fā)動、功能亢進，可導致生殖能力提前出現(xiàn)，其發(fā)病機制復雜。由于其中大部分原因不明，稱為特發(fā)性性早熟。

2.假性性早熟：是由于內(nèi)源性(非中樞性)或外源性激素的刺激作用，導致第二性征提前出現(xiàn)。但是患兒的HPGA軸并未啟動，反而受到體內(nèi)存在的性激素的負反饋抑制，所以患兒并無生殖能力。3.不完全性性早熟：屬于真性性早熟的變異，是提早的部分的中樞發(fā)動，可能與患兒下丘腦負反饋機制尚未建立而受到致病因素刺激出現(xiàn)一過性FSH和E2的增高有關(guān)。

中醫(yī)病因與病機

《素問·上古天真論》指出：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”“丈夫八歲腎氣實，發(fā)長齒更；二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子”

說明“腎”與人體的生長、發(fā)育及生殖機能的成熟有著密切的關(guān)系。同時，乳房、陰部皆屬足厥陰肝經(jīng)所過，故人體正常的發(fā)育、性腺的成熟和“天癸”的期至，均與肝、腎功能有關(guān)。

病因：兒童本為“稚陰稚陽”之體，易虛易實，易發(fā)生陰陽不平衡，易出現(xiàn)陰虛火旺、陰虛陽亢。

長期營養(yǎng)過剩，過食膏粱厚味，耗陰動火；或大量、長期攝入含有性激素的藥物或食物，或者反復受到社會心理方面不良因素的影響，更多則是以上致病因素的綜合作用。

病機：①小兒“腎常虛”，在病因影響下，易出現(xiàn)腎陰陽失調(diào)，腎陰不足不能制陽，相火偏亢，陰虛火旺，性征提前，天癸早至；②小兒“肝常有余”，腎虛肝亢，水不涵木，則煩躁易怒；濕熱熏蒸于上，則面部出現(xiàn)痤瘡；濕熱下注，則帶下增多。

總之，性早熟之發(fā)病，以體質(zhì)易感為內(nèi)因，加之多種外因綜合作用，致兒童肝腎陰陽的平衡失調(diào)，陰虛火旺，相火妄動，導致性征出現(xiàn)提前，甚至天癸早至，病機主要責之肝腎二臟。臨床表現(xiàn)

一、真性性早熟

1.女性先有乳房發(fā)育，可有觸痛，捫及乳核，逐漸發(fā)育成熟，成女性體態(tài)。繼而大小陰唇發(fā)育，陰道分泌物增多及陰毛生長，然后月經(jīng)來潮和腋毛出現(xiàn)。開始多為不規(guī)則陰道出血，亦無排卵，以后逐漸過渡到規(guī)則的周期性月經(jīng)。臨床表現(xiàn)2.男孩睪丸容積增大(≥4m1)，逐漸陰莖增大。出現(xiàn)陰莖勃起及排精，并出現(xiàn)陰毛、痤瘡、變聲。3.由于過早發(fā)育引起患兒近期躥長，骨骼生長加速，骨齡提前，骨骺可提前融合，故可造成終生身高落后。生長速度和骨齡，在不同患兒可有較大差異。4.絕大多數(shù)女孩為特發(fā)性性早熟。5.部分原發(fā)性甲狀腺功能減低癥的患兒表現(xiàn)為女孩乳房發(fā)育，男孩睪丸增大，但生長仍緩慢，骨齡延遲。臨床表現(xiàn)二、假性性早熟1.卵巢腫瘤：可見患兒乳房發(fā)育，乳暈及小陰唇色素沉著，陰道分泌物增多，甚至有不規(guī)則陰道出血；2.外源性：攝入或接觸外源性激素，如誤服避孕藥及含性激素的食品或保健品出現(xiàn)性早熟表現(xiàn)，但停止攝入后，上述征象會逐漸自行消失。3.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥：在男孩引起同性性早熟，但睪丸不增大，女性為異性性早熟(假兩性畸形)伴原發(fā)性閉經(jīng)。若男性患兒用皮質(zhì)激素替代治療過晚，可發(fā)展為真性性早熟，睪丸增大，骨齡提前。4.McCune_A1bright綜合征：絕大多數(shù)發(fā)病為女性，除性早熟外，還伴有單側(cè)或雙側(cè)多發(fā)性的骨纖維結(jié)構(gòu)不良(x線攝片可見)，同側(cè)肢體皮膚有片狀的棕褐色色素沉著(牛奶咖啡斑)，也可伴有多種內(nèi)分泌腺的功能異常。三、不完全性早熟1.單純性乳房早發(fā)育：女孩多見，大多發(fā)病于4歲以前。僅表現(xiàn)為乳房增大，但無乳頭、乳暈增大或色素沉著，更不伴有其他性發(fā)育征象，無生長加速現(xiàn)象。病程往往有自限性，多數(shù)發(fā)展緩慢，部分可于數(shù)月內(nèi)回縮，但也有部分發(fā)展為真性性早熟。2.單純性陰毛早現(xiàn)：男女均可發(fā)病，好發(fā)于6歲左右，除陰毛外可伴有腋毛發(fā)育，但無其他副性征出現(xiàn)，無性腺發(fā)育，亦無男性化表現(xiàn)。

輔助檢查1．骨齡(BA)左手和腕部x線攝片，骨齡超過生活年齡1年以上可視為骨齡超前。2．超聲檢查：盆腔B型超聲波檢查子宮和卵巢形態(tài)學變化以及卵泡大小變化，可以幫助判斷女孩性腺發(fā)育的程度。男孩可檢查睪丸和腎上腺皮質(zhì)等部位。B超：卵巢中卵泡數(shù)目>4個，直徑>4mm，卵巢體積>1ml,睪丸體積>4ml。3．CT或MRI檢查：對懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變或腎上腺皮質(zhì)病變等患兒應(yīng)進行腦部或腹部的掃描。4.激素測定：測定基礎(chǔ)FSH、LH、E2和T有一定的臨床意義。性激素分泌有顯著的年齡特點，其水平與發(fā)育程度顯著相關(guān)。性早熟患兒性激素水平較同齡兒顯著升高，性腺腫瘤者升高更明顯。血清17羥孕酮及尿17酮類固醇升高提示先天性腎上腺皮質(zhì)增生可能。血T3、T4、TSH測定有助于判斷有無原發(fā)性甲狀腺功能減低癥。輔助檢查5.GnRH興奮試驗亦稱黃體生成素釋放激素(LHRH)興奮試驗。其原理是通過GnRH刺激垂體分泌LH和FSH，從而評價垂體促性腺激素細胞儲備功能，對鑒別真性和假性性早熟非常有價值。

真性性早熟者靜脈注射GHRH后15～30分鐘，F(xiàn)SH及LH水平成倍增高。

性早熟的診斷及鑒別診斷

診斷標準目前國內(nèi)、國際大多數(shù)以女孩8歲以前，男孩9歲以前出現(xiàn)第二性征作為診斷性早熟的標準。

診斷程序①首先應(yīng)確定是同性還是異性性早熟②其次根據(jù)Tanner分期，確定性征的發(fā)育程度③再區(qū)分性早熟是真性還是假性④最后鑒別性早熟的病因，特發(fā)性還是器質(zhì)性Tanner分期1969年，Marshall和Tanner觀察了192名英國女孩的青春期發(fā)育過程，首先創(chuàng)立了青春期主要體征發(fā)育的分期系統(tǒng)，該分期方法對于評價女孩青春期發(fā)育非常重要。Tanner分期（又名性成熟分級）中對乳房發(fā)育的分期如下：

1期（青春期前）：僅乳頭隆起

2期（乳芽期）：乳房和乳頭隆起形成小丘，乳暈直徑增大

3期：乳房和乳暈進一步增大，但它們的輪廓沒有分離

4期：乳暈和乳頭增大突起，形成乳房上面的第二個突起

5期（成熟期）：僅乳頭突起，因為乳暈退回到乳房輪廓內(nèi)Tanner分期陰毛的分期：

1期（青春期前）：陰阜上的細毛與前腹壁的毛相似，沒有陰毛

2期：少量長、微著色、柔軟的陰毛，直或稍卷曲，主要沿陰唇分布

3期：陰毛顏色變的更深、變粗、卷曲，少量陰毛延伸到恥骨聯(lián)合

4期：陰毛的性狀與成人相同，布滿陰阜，但未達大腿內(nèi)側(cè)

5期（成熟期）：陰毛的性狀和分布同成人，分布到大腿內(nèi)側(cè)，呈典型的女性倒三角形分布。但相當一部分亞洲成年女性陰毛達不到5期。Tanner分期1.幼兒型，睪丸直徑＜2.5cm(1-3ml)2.雙側(cè)睪丸和陰囊增大；睪丸直徑＞2.5cm（4-8ml）；陰囊皮膚變紅、薄，起皺紋；陰莖稍增大3.陰囊、雙側(cè)睪丸增大，睪丸長徑約3.5cm(10-15ml)；陰莖開始增長4.陰囊皮膚色澤變深；陰莖增長、增粗，陰莖頭發(fā)育；睪丸長徑約4cm(15-20ml)5.成人型，睪丸長徑＞4cm(＞20ml)

三種性早熟的鑒別

真性假性不完全性病變部位中樞或特發(fā)周圍周圍性發(fā)育同性,順序,不定,無序,單一,

有生育力無生育力無生育力身高↑↑↑或N多N

骨齡提前>1歲不定多符合實驗室檢查：

FSH、LH↑NNE2或T↑↑↑N或↑

LHRH興奮實驗青春期反應(yīng)青春期前反應(yīng)青春期前反應(yīng)

LH分泌脈沖>5次/24h<5次/24h<5次/24hB超卵泡>4個—

直徑>4mm

治療治療目的：

1.控制和減緩性的發(fā)育，預防月經(jīng)早潮。

2.恢復其實際年齡應(yīng)有的心理行為。

3.核心是改善成年的最終身高。治療原則：對特發(fā)性真性性早熟重癥或后期，單純采用西醫(yī)治療，可控制和延緩性成熟速度，抑制性激素引起的骨骺提前成熟，防止骨骺過早融合。對部分性真性性早熟、外源性激素引起的假性性早熟以及特發(fā)性真性性早熟早期或輕癥可以采用中醫(yī)辨證治療為主。

西醫(yī)治療（1）促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)

按50～100微克／kg體重給藥，每4周皮下或肌肉注射一次。本藥除控制性征外，可以有效延緩患兒骨骺的愈合，盡早治療可以改善患兒最終身高，缺點是價格昂貴。（也可聯(lián)合生長激素治療）

GnRHa治療CPP的指征（2003年）

A骨齡提前2年以上

B骨成熟速度過快

C骨齡女孩<11.5歲,男孩<12.5歲不宜使用GnRHa的情況

A女孩初潮后1年，男孩變聲后1年

B女孩骨齡≧12.5歲,男孩骨齡≧13.5歲療程

一般2年，骨齡至12～12.5歲應(yīng)停藥。延長療程可能對改善終身高作用不大。對進展緩慢，生長潛能無明顯受損者，可暫不治療。副作用對遠期生殖軸的影響，目前缺乏肯定性意見。一般停藥后1/2～2年月經(jīng)來潮。(2)性激素：

通過大劑量性激索反饋抑制下丘腦一垂體激素分泌。環(huán)丙孕酮劑量為70～150mg／m2，炔睪醇(達那唑)用量為10mg／kg，睡前一次服。（二）其他藥物（1）酮康唑（抗真菌藥物）

通過抑制C17、20裂解酶的活性而抑制睪酮的合成，用于假性性早熟。劑量：6～12mg/kg.日副作用：肝腎損害，腎上腺皮質(zhì)功能被抑制，難以長期應(yīng)用。

（2）睪內(nèi)脂

系芳香化酶的竟爭性抑制劑，阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，降低雌激素水平。用于假性性早熟—McCune-Albright綜合征的治療。開始劑量20mg/kg/日，4周后加至

40mg/kg/日治療期間E2下降，子宮卵巢回縮，骨成熟延緩。中醫(yī)治療

辨證論治：本病辨證主要應(yīng)以“腎”為主，陰虛火旺為本，部分伴有肝經(jīng)郁熱證候