氣道粘液(zhānyè)高分泌的診治王永清常州市第一人民(rénmín)醫(yī)院蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院共六十八頁(yè)A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機(jī)制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對(duì)策共六十八頁(yè)A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機(jī)制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對(duì)策共六十八頁(yè)年輕人慢性(mànxìng)氣道高分泌（CMH）的流行病學(xué)HarmsenJ,etal.IntJTubercLungDis,2010;14(8):1052-8共六十八頁(yè)氣道及氣道分泌(fēnmì)的概念UsmaniOS,etal.AnnalsofMedicine,2012;44:146–156

纖毛細(xì)胞粘液層漿液層漿液分泌腺

杯狀細(xì)胞

粘液毯粘液在健康氣道上皮上形成(xíngchéng)雙層，由表面活性物質(zhì)分為凝膠和溶膠層。由杯狀細(xì)胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上賦予粘彈性，這有助于吸入顆粒和刺激物的粘膜纖毛清除。粘液水化由鹽（及水）通過(guò)上皮的通量調(diào)節(jié)。腺體也分泌水。從氣管支氣管微血管滲出的血漿蛋白浸泡粘膜下層并有助于粘液的形成(xíngchéng)。上述過(guò)程處于神經(jīng)和調(diào)節(jié)介質(zhì)的控制之下共六十八頁(yè)FujisawaT,etal.AmJRespirCellMolBiol,2011;45:246-252在正常氣道中，粘液生成的穩(wěn)態(tài)粘膜纖毛的正常清除和固有免疫功能是至關(guān)重要的。在炎癥氣道中，粘蛋白的過(guò)量(guò〃liàng)產(chǎn)生可通過(guò)阻塞粘液纖毛的清除和空氣流而增加發(fā)病率和死亡率。迄今，已證實(shí)11個(gè)粘蛋白（MUC）基因（MUC1、2、3、4、5AC、5B、6、7、8、13和19）在肺中表達(dá)。有4種基因的蛋白產(chǎn)物可在呼吸道分泌物中測(cè)得：MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC7。MUC5AC和MUC5B是氣道中最突出的粘蛋白。MUC5AC只在杯狀細(xì)胞中表達(dá)在正常情況下，MUC5B主要在粘液腺中表達(dá)；氣道上皮也表達(dá)MUC5B以及MUC5AC，尤其是在疾病狀態(tài)下，如慢性(mànxìng)阻塞性肺?。–OPD）和常見(jiàn)的間質(zhì)性肺炎。呼吸道分泌物中粘蛋白在成人氣道中有4種類型經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的酸性粘蛋白：2種類型的唾液粘蛋白和2種類型的硫酸粘蛋白。胎兒期細(xì)支氣管中僅含硫酸粘蛋白，2歲后轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇祟愋徒】祪和琈UC5AC在氣道分泌物中占主；MUC5B也是成人及健康兒童呼吸道粘液凝膠層中的主要成分RogersDF.PediatrPulmonol,2003;36:178-188共六十八頁(yè)纖毛和氣道表面液體(yètǐ)對(duì)MCC清除吸入的環(huán)境刺激物起主要作用；ALJC調(diào)控細(xì)胞旁通透性，并防止環(huán)境因子對(duì)細(xì)胞旁的侵蝕。Serouscell：漿細(xì)胞氣道上皮及MCC組成(zǔchénɡ)

中央氣道上皮

外周氣道上皮與中央氣道上皮相比，無(wú)粘液層，上皮細(xì)胞扁平、纖毛稀疏，產(chǎn)粘液細(xì)胞為其他分泌細(xì)胞（如Clara細(xì)胞）替代

WannerA,AmJMed,1979;67;477氣道上皮及MCC組成共六十八頁(yè)影響MCC清除功能的生理(shēnglǐ)因素VolskoTA.RespirCare,2013;58(10):1669-78共六十八頁(yè)氣道粘膜結(jié)構(gòu)(jiégòu)（以中央氣道示例）HaEVS,RogersDF.Pharmacology,2016;97:84-100共六十八頁(yè)正常氣管平滑肌張力由膽堿能控制

-人類肺幾乎全部的傳出自主神經(jīng)纖維(shénjīnɡxiānwéi)均起源于迷走神經(jīng)背核的

副交感神經(jīng)的分支

-迷走神經(jīng)的節(jié)后纖維走行至氣道平滑肌、粘膜下腺體、纖毛上皮

細(xì)胞（中心氣道）

-節(jié)后纖維末梢釋放Ach，使平滑肌收縮、粘液分泌增加、纖毛擺

動(dòng)加速交感神經(jīng)對(duì)小氣道功能有作用氣道自主(zìzhǔ)控制機(jī)制共六十八頁(yè)人氣(rénqì)道分泌細(xì)胞的神經(jīng)支配神經(jīng)系統(tǒng)生理活性受體位于神經(jīng)分布于膽堿能+++SGSGNANCP物質(zhì)++SGSG

血管活性腸肽（VIP）-SGSG

胃泌素釋放肽（GRP）SG腎上腺素能

α-腎上腺能+++SG

β-腎上腺能*++SGNANC：非腎上腺素能非膽堿能SG：粘膜(zhānmó)下腺體*：β1、β2激動(dòng)劑有相等的活性LundgrenJD,ShelhamerJH.JAllergyClinImmunol,1990;85(2):399-417共六十八頁(yè)一項(xiàng)基于普通人群(rénqún)的大規(guī)模研究顯示：氣道黏液高分泌發(fā)生率高達(dá)12%氣道粘液(zhānyè)高分泌（AMH）中華結(jié)核和呼吸雜志.2011,4(34):243-245.Thorax1990;45:579-585氣道黏液高分泌(airwaymucushypersecretion,AMH)是指在多種致病因素下，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞肥大和增生所致的分泌高反應(yīng)現(xiàn)象，產(chǎn)生大量黏液氣道黏液高分泌的主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰共六十八頁(yè)上圖：粘液在健康(jiànkāng)氣道上皮上形成雙層，由表面活性物質(zhì)（虛線）分為凝膠和溶膠層。由杯狀細(xì)胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上賦予粘彈性，這有助于吸入顆粒和刺激物的粘膜纖毛清除。粘液水化由鹽（以及水）通過(guò)上皮的通量調(diào)節(jié)。腺體也分泌水。從氣管支氣管微血管滲出的血漿蛋白浸泡粘膜下層并有助于粘液的形成。上述過(guò)程處于神經(jīng)和調(diào)節(jié)介質(zhì)的控制之下。下圖：氣道炎癥（哮喘，慢性阻塞性肺病[COPD]和可能的囊性纖維化[CF]）誘導(dǎo)與粘液分泌過(guò)多表型相關(guān)的變化，包括血漿滲出增加（在哮喘中比COPD或CF更顯著），杯狀細(xì)胞增生（通過(guò)從基底細(xì)胞分化），和相關(guān)增加的粘液的合成和分泌，和粘膜下腺肥大（伴隨增加的粘液產(chǎn)生），導(dǎo)致增加的腔粘液（和氣道阻塞）。氣道粘液(zhānyè)分泌和高分泌DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.共六十八頁(yè)20~40%的哮喘(xiàochuǎn)患者存在慢性氣道黏液高分泌研究選取了1991年-1993年歐盟社區(qū)(shèqū)呼吸道健康調(diào)查中的856例哮喘患者的數(shù)據(jù)RobertodeMarco,etal.JAllergyClinImmunol2006;117:1249-56.*咳嗽：包括氣道黏液高分泌和/或慢性咳嗽共六十八頁(yè)A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機(jī)制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對(duì)策共六十八頁(yè)伴氣道粘液高分泌(fēnmì)的常見(jiàn)呼吸道疾病AMHCOPD哮喘慢性支氣管炎囊性纖維化支氣管擴(kuò)張DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.共六十八頁(yè)KasperDL(ed),etal.Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,19thed,McGrawHillEducation,NewYork,2015;1673哮喘(xiàochuǎn)的病理生理學(xué)機(jī)制共六十八頁(yè)兒童哮喘的AMH粘液栓（MP）堵塞了小支氣管的大部分管腔，杯狀細(xì)胞（箭頭(jiàntóu)示）增多。E：上皮細(xì)胞RogersDF.PediatrPulmonol,2003;36:178-188MaxwellGM,JAsthma,1985;22(3):131-7粘液栓：是哮喘兒童氣道病生特點(diǎn)之一可見(jiàn)于小、大氣道可見(jiàn)于重癥哮喘可見(jiàn)于哮喘緩解期尚可見(jiàn)于塑形支氣管炎（包括CF、變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病、TB及某些心臟病）粘液栓（MP）：AMH的重要(zhòngyào)標(biāo)志

兒童哮喘粘液栓：典型X線表現(xiàn)共六十八頁(yè)粘液栓：逐漸演變(yǎnbiàn)為小葉不張及肺不張MaxwellGM,JAsthma,1985;22(3):131-7共六十八頁(yè)病毒感染與氣道高分泌(fēnmì)RSV主要感染有纖毛的呼吸道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子和趨化因子釋放，并激活和募集炎癥細(xì)胞，啟動(dòng)機(jī)體的天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，引起呼吸道水腫、黏液高分泌和血管通透性增高，從而導(dǎo)致氣道狹窄和通氣功能障礙。RSV感染的病理特征為上皮細(xì)胞脫落、中性(zhōngxìng)粒細(xì)胞性炎癥、黏液高分泌、氣道高反應(yīng)性。大氣道的黏液過(guò)度分泌可刺激集中分布的神經(jīng)受體，引起咳嗽、喘息。在細(xì)小氣道，黏液包裹破壞細(xì)胞碎片、纖維蛋白及炎癥細(xì)胞可形成黏液栓，阻塞氣道引起缺氧，進(jìn)而引起肺不張、呼吸窘迫等嚴(yán)重病變，出現(xiàn)呼吸困難、氣促、發(fā)紺等臨床表現(xiàn)。楊康康,董琳,丁潔.Thl7及IL一17在呼吸道合胞病毒感染氣道黏液高分泌的作用研究進(jìn)展.國(guó)際呼吸雜志.2016年7月第36卷第14共六十八頁(yè)

病毒有纖毛的上皮細(xì)胞感染(gǎnrǎn)纖毛受損上皮細(xì)胞受損削弱呼吸道防御功能，呼吸道長(zhǎng)居菌群發(fā)揮(fāhuī)致病作用上皮損傷PETERK.JEFFERY.RemodelinginAsthmaandChronicObstructiveLungDisease.AMERICANJOURNALOFRESPIRATORYANDCRITICALCAREMEDICINEVOL1642001病毒感染引起AMH的內(nèi)因共六十八頁(yè)病毒有纖毛的上皮細(xì)胞感染纖毛受損上皮細(xì)胞受損有正常比例的杯狀細(xì)胞和纖毛細(xì)胞的柱狀/立方體上皮的完全恢復(fù)反復(fù)損傷時(shí)，上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，鱗狀細(xì)胞化生和/或杯狀細(xì)胞增生粘液腺增生、肥大，漿液腺粘液化粘液分泌增加纖毛功能削弱上皮損傷纖毛粘連、倒伏甚至脫失粘液滯留，支氣管腔內(nèi)阻塞或半阻塞氣道狹窄和通氣功能障礙Muc5ac和Gob5表達(dá)增加為細(xì)菌、病毒入侵和繼發(fā)感染創(chuàng)造條件Muc5b↑PETERK.JEFFERY.RemodelinginAsthmaandChronicObstructiveLungDisease.AMERICANJOURNALOFRESPIRATORYANDCRITICALCAREMEDICINEVOL1642001病毒感染引起(yǐnqǐ)AMH的外因共六十八頁(yè)楊康康,董琳,丁潔.Thl7及IL-17在呼吸道合胞病毒感染氣道黏液高分泌(fēnmì)的作用研究進(jìn)展.國(guó)際呼吸雜志.2016年7月第36卷第14病毒上皮細(xì)胞感染C3a及IL-13等炎癥介質(zhì)IL-17炎癥部位誘導(dǎo)釋放CD11b+細(xì)胞感染早期釋放CD4+Th17細(xì)胞感染后期釋放大量IL-17受體氣道上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞結(jié)合釋放更多的趨化因子和細(xì)胞因子炎癥細(xì)胞誘導(dǎo)聚集氣道炎癥過(guò)度產(chǎn)生的1L-17抑制CD8+細(xì)胞清除病毒的能力，加重肺部病變結(jié)合CD8+細(xì)胞MUC5B基因上調(diào)共六十八頁(yè)RSV導(dǎo)致纖毛(xiānmáo)細(xì)胞的破壞（A）培養(yǎng)物用胰蛋白酶處理144hpi，并進(jìn)行細(xì)胞離心涂片。將載玻片染色(rǎnsè)β-微管蛋白以顯現(xiàn)感染后留在培養(yǎng)物中的纖毛細(xì)胞。（B）通過(guò)在總共1,500個(gè)細(xì)胞中計(jì)數(shù)β-微管蛋白陽(yáng)性細(xì)胞，測(cè)定RSV或模擬感染后（n=3個(gè)供體）WD-PBEC培養(yǎng)物中剩余的纖毛細(xì)胞的百分比。值為平均值±SEM。**P<0.01。（C）用頂端洗滌144hpi進(jìn)行細(xì)胞離心染色，并對(duì)β-微管蛋白染色以顯現(xiàn)分離的纖毛細(xì)胞（箭頭）。RémiVillenave..etal.PNAS|March27,2012|vol.109|no.13|5040-5045共六十八頁(yè)RSV誘導(dǎo)的粘液分泌增強(qiáng)(zēngqiáng)和杯狀細(xì)胞增生/化生RémiVillenave..etal.PNAS|March27,2012|vol.109|no.13|5040-5045（A）頂端洗滌的細(xì)胞離心144hpi。將載玻片染色以獲得MUC5AC，以顯現(xiàn)A2，BT2a和模擬感染后的粘液分泌。BT2感染>A2感染>>未感染的培養(yǎng)物在粘液分泌方面。（放大(fàngdà)倍數(shù)：10×。）（B）培養(yǎng)物用4％PFA（vol/vol）固定，并對(duì)MUC5AC（紅色）和RSVF蛋白（綠色）144hpi染色。在BT2a中比在A2感染的培養(yǎng)物中顯示更多數(shù)量的杯狀細(xì)胞，并且兩種感染的培養(yǎng)物比未感染的培養(yǎng)物具有明顯更高的杯狀細(xì)胞含量。（放大率：60×。）（C）每個(gè)條件的杯狀細(xì)胞增生的量化。值為平均值±SEM，表示來(lái)自三個(gè)供體的每個(gè)條件的五個(gè)不同視野中的杯狀細(xì)胞覆蓋的面積。每個(gè)條件被歸一化為模擬感染的值。共六十八頁(yè)鼻病毒(bìngdú)（RhV）誘導(dǎo)AMH在基線和感染后4天進(jìn)行支氣管活檢?；顧z針對(duì)MUC5AC（棕色）染色，并用蘇木精（藍(lán)色）復(fù)染色。比例尺為550mm。代表性免疫(miǎnyì)組織化學(xué)圖像：正常受試者的在1）基線和2）第4天哮喘患者在3）基線和4）第4天C.A.Hewson,etal.EurRespirJ2010;36:1425–1435共六十八頁(yè)黏蛋白是一種糖蛋白，是氣道黏液中的主要成分此外MP感染增加人的肺A549上皮細(xì)胞黏蛋白表達(dá)，上述結(jié)果暗示氣道MP感染增加黏液表達(dá)有研究證實(shí)MP能使支氣管哮喘患者的體外培養(yǎng)的氣道上皮細(xì)胞表達(dá)MUC5AC基因和黏蛋白明顯增多；MP可激活TLR2受體（Toll樣受體2），誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞表達(dá)黏蛋白臨床發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒支氣管鏡下氣道內(nèi)粘液分泌物明顯增多、壅塞，可能是高熱持續(xù)和造成支氣管閉塞的原因，若不及時(shí)清除，易導(dǎo)致肺不張、支氣管閉塞等后遺癥支原體（MP）感染(gǎnrǎn)誘導(dǎo)AMHHongWeiChu,etal.TheJournalofImmunology,2005,174:5713–5719共六十八頁(yè)氣道粘液蛋白Alcian藍(lán)/高碘酸希夫染色的代表性顯微照片。與鹽水對(duì)照（A）相比，Mp感染（B）在感染后第3天增加氣道上皮粘蛋白（箭頭）。原始放大率，×400HongWeiChu,etal.TheJournalofImmunology,2005,174:5713–5719支原體（MP）感染(gǎnrǎn)誘導(dǎo)AMH共六十八頁(yè)在不存在（A）或存在（B）Mp的情況下孵育48小時(shí)的A549細(xì)胞中的粘蛋白MUC5AC蛋白免疫染色的代表性顯微照片。原始放大率，×400HongWeiChu,etal.TheJournalofImmunology,2005,174:5713–5719支原體（MP）感染(gǎnrǎn)誘導(dǎo)AMH共六十八頁(yè)P(yáng)ASup以劑量依賴性方式增加MUC5AC蛋白生產(chǎn)銅綠(tónglǜ)假單胞菌（PA）感染誘導(dǎo)AMH銅綠假單胞菌培養(yǎng)物上清液（PASup）對(duì)NCI-H292細(xì)胞(xìbāo)中粘蛋白MUC5AC蛋白生產(chǎn)的影響K.Kohri.etal..EurRespirJ2002;20:1263–1270共六十八頁(yè)在NCI-H292細(xì)胞中銅綠假單胞菌培養(yǎng)(péiyǎng)物上清液（PASup）和選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑對(duì)MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)的影響PASup上調(diào)MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)，并且選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑（BIBX1522）抑制了MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)上調(diào)K.Kohri.etal..EurRespirJ2002;20:1263–1270共六十八頁(yè)P(yáng)ACXR示右上肺薄霧狀陰影(yīnyǐng)兒童(értóng)塑形支氣管炎：古老、罕見(jiàn)、相當(dāng)嚴(yán)重的AMH疾病PB：

古老：首位描述本病的是古希臘的Galen（AD131-200）：AngelosP,MacArthurCJ.InternJPediatrOtorhinolaryngoloExtra,2010;5:66-69PB分類方案及伴隨癥狀Seear等分類Madsen等分類Brogen等伴隨癥狀Ⅰ型（炎癥性）先天性心臟病—非細(xì)胞性粘液性伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的纖維蛋白復(fù)合物合并支氣管肺疾病淋巴管疾病—乳糜狀淋巴管常包含纖維蛋白常有急性發(fā)作癥狀Ⅱ型（非細(xì)胞性）哮喘及過(guò)敏性疾病—大量嗜酸性粒細(xì)胞，夏科-雷登晶體，纖維蛋白及嗜中性粒細(xì)胞主要由粘液蛋白組成首發(fā)于紫紺型先天性心臟病修復(fù)術(shù)后鐮狀細(xì)胞性疾病—組織液中含有纖維蛋白復(fù)合物及色素組織細(xì)胞常為慢性，易反復(fù)共六十八頁(yè)兒童塑形支氣管炎：古老(gǔlǎo)、罕見(jiàn)、相當(dāng)嚴(yán)重的AMH疾病BrownA,etal.AJR,1985;144:371-55歲，男?？?0天伴熱5天就診(jiùzhěn)，有痰但均咽下。WBC16.9×109/L，EOS0;CXR左肺不張。2次纖支鏡：左主支氣管及多個(gè)小支氣管內(nèi)黃褐色管型及碎片。痰培養(yǎng)：HI左圖A：CXR,左肺完全不張B：纖支鏡左肺吸出的圓柱狀管型C：橫切面示管型呈薄層結(jié)構(gòu)D：支氣管造影：顯著的左全肺柱狀支氣管擴(kuò)張共六十八頁(yè)兒童(értóng)復(fù)發(fā)性及慢性支氣管炎：常伴AMH兒童復(fù)發(fā)性/慢性支氣管炎：1、反復(fù)/慢性支氣管炎氣道上皮受損嚴(yán)重，氣道的浸潤(rùn)及炎癥以L*2、上皮細(xì)胞損傷程度(chéngdù)與上皮表面及粘膜下的水腫及炎癥有關(guān)3、炎癥、水腫伴有MCC功能削弱及AMHGaillardD,etal.AJRCCM,1994;150:810-7共六十八頁(yè)A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機(jī)制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對(duì)策共六十八頁(yè)AMH基本機(jī)制血漿產(chǎn)物滲漏入氣道腔量↑跨上皮Cl-分泌增加粘液糖蛋白（MGP）高分泌及產(chǎn)MGP的其他腺體產(chǎn)生↑LundgrenJD,ShelhamerJH.JAllergyClinImmunol,1990;85(2):399-417AMH基本(jīběn)機(jī)制共六十八頁(yè)吸煙、感染、氧化應(yīng)激等致病因素杯狀細(xì)胞肥大和增生產(chǎn)生過(guò)量的黏液誘導(dǎo)產(chǎn)生大量促分泌物因子（如炎癥因子、氧自由基等）分泌細(xì)胞過(guò)量黏液蓄積于氣道氣道阻塞、氣流受限纖毛清除功能下降、黏液理化性質(zhì)改變等細(xì)菌定植持續(xù)性氣道感染CMH是多種慢性氣道炎癥性疾病的重要病理生理特征之一，涉及(shèjí)到炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等病理生理反應(yīng)1，CMH一般的發(fā)生機(jī)制為2：文富強(qiáng).中華結(jié)核和呼吸(hūxī)雜志.2015;38(10):1-7.文富強(qiáng),申永春.中華結(jié)核和呼吸雜志.2011;34(4):243-245.CMH發(fā)生機(jī)制共六十八頁(yè)rs6577641與CMH相關(guān)性人群來(lái)源：固定效應(yīng)分析：隨機(jī)效應(yīng)分析：CMH的發(fā)生尚與基因(jīyīn)有關(guān)DijkstraAE,etal.PLoSOne.2014;9(4):e91621.一項(xiàng)納入多項(xiàng)高加索人群隊(duì)列研究的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）顯示：位于3號(hào)染色體SATB1基因(jīyīn)與CMH存在強(qiáng)烈相關(guān)性STAB1基因表達(dá)rs6577641，P=4.25×10-6,OR=1.17SATB1是一種在T細(xì)胞的分化和激活中調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)起關(guān)鍵作用的核內(nèi)蛋白，是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵參與者共六十八頁(yè)

氣道粘液高分泌(fēnmì)特征AMH痰液產(chǎn)生過(guò)多氣道內(nèi)粘液過(guò)多杯狀細(xì)胞增生粘膜下腺體肥大（hypertrophy）DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.共六十八頁(yè)杯狀細(xì)胞黏液血漿蛋白血管腺體健康狀態(tài)哮喘COPD囊腫性纖維化黏蛋白

血漿蛋白

炎癥細(xì)胞

DNA

肌動(dòng)蛋白

細(xì)菌

氣道結(jié)構(gòu)(jiégòu)比較黏液組成(zǔchénɡ)比較NEnglJMed.2010Dec2;363(23):2233-47.不同疾病時(shí)的AMH比較共六十八頁(yè)特征哮喘COPDACOS發(fā)病年齡可在任何年齡通常兒童期通常＞40歲通常≥40歲，但可在兒童期或青少年期出現(xiàn)癥狀癥狀喘息、氣急、胸悶或咳嗽黏液分泌增多等呼吸困難、慢性咳嗽和慢性咳痰黏液分泌增多等兼具哮喘和COPD癥狀黏液分泌增多的類型大氣道杯狀細(xì)胞過(guò)度增生，黏液和漿液腺泡比例大致不變小氣道杯狀細(xì)胞增生黏液腺增多，漿液腺減少和/或消失具有哮喘和/或COPD黏液分泌增多的類型肺功能可變的氣流受限治療后FEV1可能改善但FEV1/FVC＜0.7持續(xù)存在持續(xù)性氣流受限癥狀間期的肺功能在癥狀間期可正常持續(xù)性氣流受限持續(xù)性氣流受限既往史或家族史具有過(guò)敏癥或兒童期的哮喘史和/或家族史有毒顆粒物和氣體暴露史哮喘史、過(guò)敏癥和哮喘家族史和/或有毒顆粒物和氣體暴露史病程?？勺孕谢蛑委熀蠛棉D(zhuǎn)，但可導(dǎo)致固定性氣流受限一般呈慢性進(jìn)行性發(fā)展治療后癥狀在一定程度上可減輕。通常會(huì)進(jìn)展胸部X線通常為正常嚴(yán)重過(guò)度充氣及其他COPD改變同COPD急性加重（發(fā)作）會(huì)發(fā)生，治療可明顯降低發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)治療可減少加重，但有合并癥會(huì)加重病情加重可能比COPD更多見(jiàn)，但治療可減少加重，合并癥可加重病情典型的氣道炎癥嗜酸粒細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞痰中性粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞和/或痰中性粒細(xì)胞郭亞麗.臨床內(nèi)科雜志.2013;30(4):230-2.孫永昌(yǒnɡchānɡ).中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2014;13(4):325-9.哮喘(xiàochuǎn)：存在AMH的類型共六十八頁(yè)A：哮喘病人肺內(nèi)支氣管分泌的黏液（箭頭所示）B：在哮喘病人的支氣管橫斷面可見(jiàn)管腔內(nèi)的杯狀細(xì)胞（箭頭）持續(xù)分泌的黏液栓（M），此點(diǎn)與COPD不同C：COPD患者(huànzhě)的肺內(nèi)支氣管分泌的膿性黏液栓（M）D：肺囊性纖維化的病人黏液阻塞了細(xì)支氣管E：上皮不同(bùtónɡ)氣道疾病時(shí)的AMHDuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.共六十八頁(yè)不同氣道疾病時(shí)氣道粘液(zhānyè)分泌43

*P＜0.01，與對(duì)照組比較(bǐjiào)E：支氣管上皮；M：粘液；AM：粘液面積；AB：支氣管面積；MOR：AM/AB對(duì)照組肺氣腫慢性支氣管炎慢性哮喘急性重癥哮喘

n=4n=7n=6n=5n=3DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.共六十八頁(yè)哮喘時(shí)氣道炎癥主要由嗜酸粒細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞引起細(xì)胞腔粘液（luminalmucus）增多MUC5AC和MUC5B粘蛋白含量增加，MUC2粘蛋白較少上皮受損導(dǎo)致纖毛細(xì)胞脫落，杯狀細(xì)胞明顯增生，粘膜下腺體肥厚，但黏液/漿液細(xì)胞比例(bǐlì)無(wú)明顯增加，并有血漿滲出DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.哮喘(xiàochuǎn)時(shí)氣道粘液高分泌機(jī)制共六十八頁(yè)哮喘與COPD相關(guān)AMH的特點(diǎn)(tèdiǎn)比較RogersDF,ExpertOpinInvestigDrugs,2002;11(1):15-35共六十八頁(yè)氣道高分泌（AMH）分泌性氣道高反應(yīng)性機(jī)制（是否存在高反應(yīng)性）不一定存在高反應(yīng)性一定存在高反應(yīng)性病因（代表病種）病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體等感染氣道，胃腸寄生蟲，肺癌，煙草/煙霧暴露

過(guò)敏性支氣管肺曲霉病、CVA、慢性咳嗽和PBB、COPD、塑型性支氣管炎、復(fù)發(fā)性肺不張、中葉綜合征、肺癌臨床表現(xiàn)粘液分泌增加氣道平滑肌收縮，伴有粘液分泌增加治療藥物粘液溶解劑（N-乙酰半胱氨酸），祛痰劑祛痰劑（高滲鹽水和干粉甘露醇），粘液調(diào)節(jié)劑：氣霧劑、抗膽堿能藥物、大環(huán)內(nèi)酯類、EGFR抑制劑、氣溶膠tPA、霧化肝素治療反應(yīng)促進(jìn)粘液清除；增加分泌物的體積，使其更容易排出粘液調(diào)節(jié)劑不會(huì)降低粘液分泌的保護(hù)性基線水平，但會(huì)降低炎癥驅(qū)動(dòng)的過(guò)度分泌BruceK.etal.Chest,

2014,

146(2):496-507氣道高分泌(fēnmì)和分泌(fēnmì)性氣道高反應(yīng)的異同共六十八頁(yè)HenkeMO,RatjenF.PaediatrRespirRev,2007;8:24-29強(qiáng)粘性痰、粘液滯留(zhìliú)與反復(fù)感染間的惡性循環(huán)共六十八頁(yè)CMH與支擴(kuò)患者氣道炎癥及損傷(sǔnshāng)程度密切相關(guān)一項(xiàng)納入63例支擴(kuò)及16例健康人群(rénqún)的病例對(duì)照研究顯示：痰液顏色深淺與支擴(kuò)患者的肺部炎癥及肺損傷嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，已成為支擴(kuò)肺部炎癥和肺損傷的預(yù)測(cè)因子；氣道黏液高分泌已成為嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的因素之一GoeminnePC,etal.Respirology.2014;19(2):203-10.布羅迪改良評(píng)分（ModifiedBrodyscore）是一種用來(lái)來(lái)評(píng)估支氣管擴(kuò)張，黏液栓，支氣管周圍增厚，軟組織異常，以及馬賽克灌注的量表黏液狀（M）黏稠狀（MP）膿狀（P）布羅迪改良評(píng)分共六十八頁(yè)氣道黏液(niányè)高分泌氣流受限通氣/血流比例失調(diào)氣體交換受損MCC受損細(xì)菌定植、反復(fù)感染氣道堵塞DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.AMH：病理(bìnglǐ)后果共六十八頁(yè)CASA-Q評(píng)分(píngfēn)越低CMH越嚴(yán)重目前(mùqián)關(guān)于CMH的評(píng)估工具有限，美國(guó)Crawford等設(shè)計(jì)了一種基于咳嗽、咳痰評(píng)估問(wèn)卷（CASA-Q）1CASA-Q問(wèn)卷包含咳嗽癥狀及影響、咳痰癥狀及影響等4個(gè)方面的內(nèi)容，CASA-Q評(píng)分越低，氣道黏液高分泌越嚴(yán)重2條目?jī)?nèi)容評(píng)分咳嗽癥狀3方面：清晨，全天，陣發(fā)性根據(jù)各個(gè)指標(biāo)的嚴(yán)重程度給予~5或0~4分的評(píng)分，換算后，得到最終評(píng)分評(píng)分越低，氣道黏液高分泌越嚴(yán)重咳嗽影響8方面：咳嗽后感到勞累，咳嗽導(dǎo)致呼吸困難，咳嗽使我感到煩惱，不想去公共場(chǎng)所，影響日程活動(dòng)，和他人交談受到影響，睡眠受到影響，打擾到其他人咳痰癥狀3方面：濃稠度，頻率，難以咳出咳痰影響6方面：呼吸困難，看到痰液感到惡心，不想去公共場(chǎng)所，影響到日常活動(dòng)，說(shuō)話能力受到影響，打擾到其他人文富強(qiáng).中華結(jié)核和呼吸雜志.2015;38(10):1-7.CrawfordB,etal.RespirMed.2008Nov;102(11):1545-55.CASA-Q問(wèn)卷內(nèi)容：共六十八頁(yè)文富強(qiáng)(fùqiáng).中華結(jié)核和呼吸雜志.2015;38(10):1-7.目前(mùqián)仍缺乏直接定量評(píng)估慢性氣道炎癥性疾病患者CMH的方法CMH評(píng)估直接觀察氣道內(nèi)CMH則需要侵入性檢查手段，臨床上受到諸多限制咳嗽的嚴(yán)重程度、痰量及痰液性質(zhì)是判斷及評(píng)估氣道黏液高分泌的指標(biāo)，這些指標(biāo)在氣道疾病的穩(wěn)定期和急性加重期有所不同目前仍缺乏定量評(píng)估AMH的方法共六十八頁(yè)A氣道分泌及高分泌概述B氣道高分泌病因C氣道高分泌機(jī)制及臨床表現(xiàn)D氣道高分泌目前的治療對(duì)策共六十八頁(yè)一般觀點(diǎn)，GCS可抑制氣道小血管的血漿滲出、抑制杯狀細(xì)胞增生及MUC基因表達(dá)但------共六十八頁(yè)氣道粘液(zhānyè)高分泌的治療選擇HenkeMO,RatjenF.PaediatrRespirRev,2007;8:24-29共六十八頁(yè)調(diào)節(jié)氣道高分泌(fēnmì)藥物的作用點(diǎn)氣道高分泌性疾病啟動(dòng)因子炎癥神經(jīng)興奮促分泌物↑粘液分泌↑MUC表達(dá)分泌細(xì)胞過(guò)度增生粘液高分泌病理生理反應(yīng)糖皮質(zhì)激素神經(jīng)抑制劑細(xì)胞因子拮抗劑白三烯受體拮抗劑抗膽堿藥速激肽受體拮抗劑紅霉素抗MARCKSEGFR酪氨酸激酶抑制劑反義寡核苷酸促粘液活動(dòng)藥共六十八頁(yè)黏液溶解劑N-乙酰半胱氨酸抗炎抗氧化，使痰中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵斷裂N-乙酰胱氨酸使痰中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵斷裂厄多半胱調(diào)節(jié)黏液生成，促進(jìn)黏液排出阿法鏈道酶溶解黏液中的DNA，降低黏液的粘稠度凝溶膠蛋白切斷蛋白纖維交聯(lián)右旋糖苷打斷氫鍵，促進(jìn)分泌水化肝素打斷氫鍵及離子鍵黏液動(dòng)力劑氨溴索刺激表面活性劑產(chǎn)生，抑制神經(jīng)鈉通道桃金娘油增強(qiáng)纖毛清除功能支氣管擴(kuò)張劑改善咳嗽清除率表面活性劑降低黏液的黏附度黏液調(diào)節(jié)劑羧甲司坦抗炎抗氧化，調(diào)節(jié)黏液生成抗膽堿能藥物減少黏液分泌糖皮質(zhì)激素抗炎，降低黏蛋白合成大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗炎，降低黏蛋白合成祛痰類藥物及其可能的作用機(jī)制除痰劑高滲鹽水促進(jìn)黏液分泌與水化呱芬那辛促進(jìn)黏液分泌，降低黏液的黏稠度文富強(qiáng).中華結(jié)核(jiéhé)和呼吸雜志.2015;38(10):1-7.注：標(biāo)紅藥物(yàowù)為不同祛痰劑的代表藥物國(guó)內(nèi)外關(guān)于祛痰藥物治療匯總共六十八頁(yè)不同國(guó)家藥典列出的粘液(zhānyè)溶解劑RogersDF,ExpertOpinInvestigDrugs,2002;11(1):15-35共六十八頁(yè)氣道上皮內(nèi)膽堿能信號(hào)(xìnhào)途徑橙色：膽堿能細(xì)胞藍(lán)色：非膽堿能細(xì)胞棕色：氣道粘膜表面(biǎomiàn)的細(xì)菌KummerW,Krasteva-ChristG.CurrOpinPharmaco,2014;16:43-9共六十八頁(yè)在ACh可能引起反向作用的情況下，取決于涉及(shèjí)的受體亞型，該術(shù)語(yǔ)以綠色和紅色寫出。乙酰膽堿（ACh）在氣道中的作用(zuòyòng)譜W.Kummer·K.S.Lips·U.Pfeil.HistochemCellBiol(2008)130:219–234共六十八頁(yè)亞型分布功能激動(dòng)劑阻斷劑M1副交感神經(jīng)節(jié)粘膜下腺體肺泡壁加速神經(jīng)傳遞促進(jìn)分泌？MCNA-343哌侖西平替侖西平雙環(huán)維林(Dicyclomine)M2膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維氣道平滑肌交感神經(jīng)末梢抑制乙酰膽堿釋放拮抗氣道松弛抑制去甲腎上腺素釋放匹羅卡平加拉明AF-DX116(Otenzepad)methoctramineM3氣道平滑肌粘膜下腺體杯狀細(xì)胞上皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮促進(jìn)粘液分泌促進(jìn)分泌促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)血管擴(kuò)張，NO釋放4-DAMPHHSIFM4膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維肺泡壁抑制乙酰膽堿釋放

？氣道M膽堿受體各亞型的特性(tèxìng)共六十八頁(yè)實(shí)驗(yàn)(shíyàn)動(dòng)物及分組預(yù)處理措施(cuòshī)干預(yù)措施ClicktoaddTitle觀察雄性健康Wistar大鼠，

200-250g/只正常對(duì)照組（14只）慢性支氣管炎組（14只）溴化異丙托品組（7只）阿托品組（7只）生理鹽水組（7只）正常對(duì)照組：無(wú)干預(yù)余4組：均E.ColiO111:BLPS,200微克，氣管內(nèi)注入觀察7天實(shí)驗(yàn)第8-21天，后3組分別予Atrovent,Atropin,NS霧化吸入，bid