痛風診療規(guī)范演講人2024-07-26臨床表現(xiàn)01輔助檢查02治療方案及原則04預后05痛風分類標準03診療要點06目錄痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積在關節(jié)所致的晶體相關性關節(jié)病，屬代謝性風濕病。我國痛風雖然并不少見，但其規(guī)范化診療的普及依然欠缺。中華醫(yī)學會風濕病學分會查閱了該領域最新進展，在借鑒國內外診治經驗的基礎上，制定了本規(guī)范，旨在規(guī)范痛風的診斷、治療時機和治療方案，以減少誤診和漏診。對患者短期與長期治療予以建議，以減少不可逆損傷的發(fā)生，改善患者預后。致病因素與嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關伴發(fā)疾病腎臟病變、高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病等代謝綜合征痛風是全球性疾病，不同國家、地區(qū)的患病率有所差異。全球患病率歐洲：0.9%-2.5%美國：逐年增長，從1988-1994年的2.64%升至2007-2010年的3.76%我國情況高尿酸血癥患病率：成人居民達14.0%，男性24.5%，女性3.6%，青年男性（18-29歲）32.3%痛風患病率：約1%-3%，逐年上升，男性多見，女性多在絕經期后，男女比例15∶1，平均年齡48.28歲，患病年輕化，青少年患者不罕見臨床表現(xiàn)01病程傳統(tǒng)的痛風自然病程分為無癥狀高尿酸血癥期、急性發(fā)作期、發(fā)作間歇期和慢性痛風石病變期。2018年歐洲抗風濕病聯(lián)盟更新的痛風診斷循證專家建議，將痛風的病程分為臨床前期（無癥狀高尿酸血癥及無癥狀MSU晶體沉積）和臨床期（即痛風期，分為痛風性關節(jié)炎發(fā)作期及發(fā)作間期、慢性痛風石病變期）。1.急性發(fā)作期：發(fā)作時間：常于夜間起?。杭斌E，疼痛進行性加劇，12小時左右達高峰疼痛感受：撕裂樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受癥狀表現(xiàn)：受累關節(jié)及周圍軟組織紅腫、皮溫升高、觸痛明顯，數(shù)天或2周內自行緩解發(fā)病先兆：部分患者發(fā)病前有疲乏、周身不適及關節(jié)局部刺痛等首次發(fā)作關節(jié)：多為單關節(jié)，50%以上在第一跖趾關節(jié)好發(fā)部位：下肢如足背、足跟、踝、膝關節(jié)，指、肘、腕關節(jié)也可，病程進展后受累關節(jié)增多，少數(shù)影響骶髂關節(jié)、肩關節(jié)或脊柱關節(jié)，還可累及關節(jié)周圍滑囊、肌腱、腱鞘等全身癥狀：部分嚴重患者發(fā)作時伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、心悸等誘發(fā)因素：飲酒、高嘌呤飲食、受冷、劇烈運動病程2.發(fā)作間歇期：急性關節(jié)炎發(fā)作緩解后一般無明顯后遺癥狀，偶有炎癥區(qū)皮膚色素沉著。二次發(fā)作的間隔時間無定論，多數(shù)患者在初次發(fā)作后1~2年內復發(fā)，隨著病情進展，發(fā)作頻率逐漸增加，發(fā)作持續(xù)時間延長，無癥狀間隙期縮短，甚至部分患者發(fā)作后癥狀不能完全緩解，關節(jié)腫痛持續(xù)存在。病程3.慢性痛風石病變期：形成原因：長期血尿酸顯著升高未受控制皮下痛風石常見部位：耳廓、反復發(fā)作關節(jié)周圍、鷹嘴、跟腱、髕骨滑囊等外觀：皮下隆起的大小不一黃白色贅生物，破潰后排出白色粉狀或糊狀物，不易愈合慢性痛風石關節(jié)炎成因：關節(jié)內沉積大量MSU晶體致痛風石形成癥狀：持續(xù)關節(jié)腫痛、壓痛、畸形和功能障礙，可致關節(jié)骨質破壞、周圍組織纖維化、繼發(fā)退行性變并發(fā)癥和伴發(fā)疾病1.腎臟病變：痛風的發(fā)病過程中，尿酸鹽也可沉積在泌尿系統(tǒng)，導致急性或慢性尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結石。（1）急性尿酸性腎?。河捎谘湍蛑心蛩釢舛燃眲∩仙?，大量尿酸沉積并堵塞于腎小管、集合管等處，導致急性尿路梗阻。臨床表現(xiàn)為急性少尿、無尿，急性腎衰竭，尿中可見大量尿酸結晶。這種情況在原發(fā)性痛風中少見，多見于由于惡性腫瘤及其放化療（即腫瘤溶解綜合征）等繼發(fā)原因引起。（2）慢性尿酸鹽腎?。阂喾Q痛風性腎病，為持續(xù)高尿酸血癥時尿酸鈉結晶沉積在遠端集合管和腎間質，特別是腎髓質和乳頭區(qū)，從而激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，損傷內皮細胞，進而引起腎小球高壓力、慢性炎癥反應、間質纖維化等病理改變，導致慢性尿酸鹽腎病。臨床表現(xiàn)為由于尿濃縮功能下降所致夜尿增多，晚期因腎小球濾過功能下降出現(xiàn)腎功能不全的表現(xiàn)，如高血壓、水腫、貧血等。（3）尿酸性尿路結石：尿中尿酸濃度過飽和時在泌尿系統(tǒng)沉積并形成結石，有痛風病史的高尿酸血癥患者中腎結石發(fā)生率為20%~25%，可出現(xiàn)在痛風關節(jié)炎之前。結石導致尿路梗阻時可引起腎絞痛、血尿和排尿困難，嚴重者繼發(fā)泌尿系感染、腎盂擴張積水等。并發(fā)癥和伴發(fā)疾病2.代謝綜合征：痛風患者往往伴有體內代謝異常，易并發(fā)肥胖癥、高血壓、高脂血癥、2型糖尿病等。3.心血管疾?。焊吣蛩嵫Y是心血管疾病的獨立危險因素，同時與許多傳統(tǒng)的心血管危險因素相互作用，參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸。研究顯示，血尿酸濃度每升高60μmol/L，女性心血管病病死率增加26%，缺血性心臟病病死率增加30%，男性分別增加9%和17%。高尿酸血癥是女性全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素，高尿酸血癥對男性和女性冠心病的發(fā)生及預后影響不同，女性更大，可能與雌激素水平有關。4.神經系統(tǒng)疾?。貉蛩崴脚c神經系統(tǒng)疾病關系復雜，高尿酸血癥促進了缺血性卒中的發(fā)生，并與預后不良相關；但生理濃度的血尿酸水平對神經系統(tǒng)同時有一定的保護作用，血尿酸水平過低則有可能增加神經退行性疾病發(fā)生的風險。輔助檢查02常規(guī)檢查包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、紅細胞沉降率、C反應蛋白及泌尿系超聲檢查等。痛風急性發(fā)作期，多數(shù)患者紅細胞沉降率和C反應蛋白升高。慢性尿酸鹽腎病時，尿常規(guī)示低比重尿、小分子蛋白尿、白細胞尿、輕度血尿及管型尿。此外，應根據患者的器官受累情況進行其他相應的輔助檢查。血尿酸測定正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測血尿酸>420μmol/L（7mg/dl）時，診斷高尿酸血癥。由于血尿酸受多種因素影響會有波動，應多次測定。HLA-B*5801基因檢測HLA-B*5801基因陽性與別嘌醇嚴重不良反應，如Steven-Johnson或中毒性表皮壞死松解癥等重癥藥疹密切相關。我國人群中HLA-B*5801基因陽性率為11.51%，以華南地區(qū)最高，可達20.19%。在有條件的地區(qū)應用別嘌醇前應進行基因檢測，以減少嚴重藥物不良反應的發(fā)生。尿尿酸測定檢測24h尿液中尿酸總量。正常飲食情況下，24h尿尿酸排泄量小于800mg為腎臟尿酸排泄減少，但該項檢查目前不作為常規(guī)檢查。影像學1.關節(jié)X線片可見由于MSU晶體沉積導致的關節(jié)軟骨下骨質破壞，表現(xiàn)為偏心性圓形或卵圓形囊性變，甚至呈蟲噬樣、穿鑿樣缺損，骨缺損邊緣可呈懸掛邊緣征。晚期可出現(xiàn)關節(jié)間隙明顯變窄甚至消失，形成纖維性強直，亦可出現(xiàn)關節(jié)半脫位或脫位，甚至病理性骨折。2.超聲對疑診痛風性關節(jié)炎或慢性痛風石關節(jié)炎患者的診斷更有意義。最重要的四種超聲征象是痛風石、聚集物（關節(jié)積液內聚集的點狀高回聲，后方不伴聲影，又稱暴風雪征）、軟骨表面的雙軌征（doublecontour，DC）和骨侵蝕，其中雙軌征是尿酸沉積在關節(jié)內特異性很高的表現(xiàn)，其診斷痛風性關節(jié)炎的敏感度為78%，特異度為97%。3.雙能CT：能特異性識別尿酸鹽結晶，診斷痛風的敏感度為84%（81%~87%），特異度為93%（93%~96%）。對早期或無痛風石的患者，雙能CT的敏感性要低一些，同時亦有假陽性的情況。關節(jié)腔穿刺/痛風石抽吸物MSU結晶檢查偏振光顯微鏡下表現(xiàn)為2~20μm負性雙折光的針狀或桿狀MSU晶體。但即使是痛風發(fā)作期該檢查亦可陰性。痛風分類標準03痛風分類標準目前應用較廣泛的是1977年美國風濕病學會制訂的痛風分類標準、2015年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯(lián)盟共同制訂的痛風分類標準［3］。1977年美國風濕病學會制訂的痛風分類標準：滿足下述第1條、第2條或第3條中任意一條即可診斷為痛風。（1）關節(jié)液中有特異性尿酸鹽結晶；（2）化學方法或偏振光顯微鏡證實痛風石中含尿酸鹽結晶；痛風分類標準（3）符合下述標準中的6條或6條以上：

①急性關節(jié)炎發(fā)作>1次；

②炎癥反應在1d內達高峰；

③單關節(jié)炎發(fā)作；①急性關節(jié)炎發(fā)作>1次；

④可見關節(jié)發(fā)紅；

⑤第一跖趾關節(jié)疼痛或腫脹；

⑥單側第一跖趾關節(jié)受累；

⑦單側跗骨關節(jié)受累；

⑧可疑痛風石；

⑨高尿酸血癥；

⑩不對稱關節(jié)內腫脹（X線片證實）；

11無骨侵蝕的骨皮質下囊腫（X線片證實）；

12關節(jié)炎發(fā)作時關節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性。痛風分類標準2018年歐洲抗風濕病聯(lián)盟推薦三步診斷痛風（表1）：第一步，關節(jié)滑液或痛風石抽吸物中發(fā)現(xiàn)MSU晶體。如果第一步不可行，第二步通過臨床診斷（建立在存在高尿酸血癥和痛風相關臨床特征的基礎上），滿足下列特征時考慮臨床診斷（高度懷疑但非特異性表現(xiàn)）：足部（特別是第一跖趾關節(jié)）或踝關節(jié)單關節(jié)受累，之前類似的急性關節(jié)炎發(fā)作史，關節(jié)快速開始的劇烈疼痛和腫脹（24h內達峰），皮膚發(fā)紅，男性并存在相關的心血管疾病和高尿酸血癥。第三步，當痛風的臨床診斷不確定且不能證實MSU晶體時，建議尋找晶體沉積的影像學證據，特別是超聲或雙能CT。治療方案及原則04非藥物治療痛風非藥物治療的總體原則是生活方式的管理，首先是飲食控制、減少飲酒、運動、肥胖者減輕體重等；其次是控制痛風相關伴發(fā)病及危險因素，如高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙。飲食方面需限制高嘌呤的動物性食品，如動物內臟、貝殼和沙丁魚等，減少中等量嘌呤食品的攝入。除了酒類，含有高果糖漿（high-fructosecornsyrup，HFCS）的飲料亦會導致血尿酸升高，應限制飲用。無論疾病活動與否，不推薦痛風患者補充維生素C制劑，并且需強調的是，飲食控制不能代替降尿酸藥物治療。降尿酸藥物治療1.降尿酸治療的指征：發(fā)作≥2次；或發(fā)作1次且同時符合以下任意一項：年齡<40歲、血尿酸>480μmol/L、有痛風石或關節(jié)腔尿酸鹽沉積證據、尿酸性腎石癥或腎功能損害（eGFR<90ml/min）、高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿?、血脂紊亂、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全，應立即開始降尿酸治療。2020年美國風濕病學會痛風管理指南強烈推薦：皮下痛風石≥1個，有痛風引起的影像學損害，或痛風頻繁發(fā)作（≥2次/年）。有條件推薦：曾經發(fā)作>1次但不頻繁（<2次/年）；首次發(fā)作且合并中重度慢性腎臟病（CKD3期及以上）、血尿酸>540μmol/L或尿路結石。有條件反對：首次發(fā)作且無癥狀高尿酸血癥患者（血尿酸>420μmol/L，無痛風發(fā)作或皮下痛風石）起始降尿酸治療。

降尿酸藥物治療2.降尿酸治療的時機：因血尿酸波動可導致痛風急性發(fā)作，既往大多數(shù)痛風指南均不建議在痛風急性發(fā)作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用。亦有部分痛風指南提出，在足量抗炎、鎮(zhèn)痛藥應用下，允許在痛風急性期進行降尿酸治療，但該建議的依據來自小樣本的隨機對照研究，推薦級別弱，尚未被國內外學者普遍接受。如果在穩(wěn)定的降尿酸治療過程中出現(xiàn)痛風急性發(fā)作，則無須停用降尿酸藥物，可同時進行抗炎、鎮(zhèn)痛治療。3.降尿酸治療的目標和療程：痛風患者降尿酸治療目標為血尿酸<360μmol/L，并長期維持；若患者已出現(xiàn)痛風石、慢性痛風性關節(jié)炎或痛風性關節(jié)炎頻繁發(fā)作，降尿酸治療目標為血尿酸<300μmol/L，直至痛風石完全溶解且關節(jié)炎頻繁發(fā)作癥狀改善，可將治療目標改為血尿酸<360μmol/L，并長期維持。因人體中正常的尿酸水平有其重要的生理功能，血尿酸過低可能增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的風險。因此建議，降尿酸治療時血尿酸不低于180μmol/L。降尿酸藥物治療4.降尿酸治療：降尿酸藥物的選擇需個體化。目前國內常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成（別嘌醇和非布司他）和促進尿酸排泄（苯溴馬隆）兩類。別嘌醇和非布司他均是通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成，從而降低血尿酸水平；而苯溴馬隆則通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白-1，抑制腎小管尿酸重吸收而促進尿酸排泄，降低血尿酸水平。（1）別嘌醇：是一線治療的藥物選擇。成人初始劑量50~100mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平1次，未達標者每次可遞增50~100mg，最大劑量600mg/d，分3次口服。腎功能不全者需謹慎，起始劑量每日不超過1.5mg/eGFR，緩慢增加劑量，嚴密監(jiān)測皮膚改變及腎功能。eGFR為15~45ml/min者推薦劑量為50~100mg/d；eGFR<15ml/min者禁用。由于HLA-B*5801基因陽性是應用別嘌醇發(fā)生不良反應的危險因素［

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］，建議如條件允許，治療前行HLA-B*5801基因檢測。降尿酸藥物治療（2）非布司他：初始劑量20~40mg/d，每4周左右評估血尿酸水平，不達標者可逐漸遞增劑量，最大劑量80mg/d。輕中度腎功能不全（eGFR≥30ml/min）者無須調整劑量，重度腎功能不全（eGFR<30ml/min）者慎用。基于非布司他和別嘌醇用于合并心血管疾病痛風患者中的心血管安全性（CARES）研究，非布司他可增加合并心血管疾病的痛風患者的死亡風險，雖然目前尚無定論，但對有心血管疾病病史或新發(fā)心血管疾病者，需謹慎使用并隨訪監(jiān)測，警惕心血管事件的發(fā)生。（3）苯溴馬?。撼扇似鹗紕┝?5~50mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平，若不達標，則緩慢遞增劑量至75~100mg/d?？捎糜谳p中度腎功能異?；蚰I移植患者，eGFR為20~60ml/min者推薦劑量不超過50mg/d；eGFR<20ml/min或尿酸性腎石癥患者禁用。對使用促尿酸排泄藥物是否需要堿化尿液仍有爭議，2020年美國風濕病學會痛風管理指南不建議堿化尿液治療。國內專家建議視個體情況而定，若患者合并尿酸性腎結石，和/或尿pH值小于5，依然建議給予適當堿化尿液治療，并且需要監(jiān)測尿pH值。降尿酸藥物治療（4）其他降尿酸藥物：對難治性痛風、其他藥物療效不佳或存在禁忌證、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或放化療所致的急性血尿酸顯著升高，可考慮使用尿酸酶，包括拉布立酶（rasburicase）和普瑞凱希（pegloticase），目前國內均未上市，不建議將其作為一線用藥。新型降尿酸藥物RDEA594（lesinurad），通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白-1和有機酸轉運子發(fā)揮作用，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑治療仍不能達標的痛風患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。目前該藥尚未在國內上市。急性期治療急性期治療原則是快速控制關節(jié)炎癥和疼痛。急性期應臥床休息，抬高患肢，最好在發(fā)作24h內開始應用控制急性炎癥的藥物。一線治療藥物有秋水仙堿和非甾體抗炎藥，當存在治療禁忌或治療效果不佳時，亦可考慮短期應用糖皮質激素抗炎治療。若單藥治療效果不佳，可選擇上述藥物聯(lián)合治療。對上述藥物不耐受或有禁忌時，國外亦有使用白細胞介素（IL）-1受體拮抗劑作為二線痛風急性發(fā)作期的治療。目前無證據支持弱阿片類、阿片類止痛藥物對痛風急性發(fā)作有效。1.秋水仙堿：建議應用低劑量秋水仙堿，首劑1mg，1h后增加0.5mg，12h后按照0.5mg，1~3次/d。最宜在痛風急性發(fā)作12h內開始用藥，超過36h效果明顯下降。當eGFR為30~60ml/min時，秋水仙堿最大劑量0.5mg/d；eGFR為15~30ml/min時，秋水仙堿最大劑量每兩天0.5mg；eGFR<15ml/min者或透析患者禁用。該藥可能出現(xiàn)胃腸道不良反應，如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，同時可能出現(xiàn)肝、腎損害及骨髓抑制，應定期監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī)。使用強效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制劑（如環(huán)孢素A或克拉霉素）的患者禁用秋水仙堿。急性期治療2.非甾體抗炎藥：痛風急性發(fā)作應盡早應用足量非甾體抗炎藥的速效劑型，主要包括非特異性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑和特異性COX-2抑制劑。非特異性COX抑制劑需注意消化道潰瘍、出血、穿孔等胃腸道風險；特異性COX-2抑制劑的胃腸道風險較非特異性COX抑制劑降低50%左右，但活動性消化道出血、穿孔仍是用藥禁忌。此外，非甾體抗炎藥亦可出現(xiàn)腎損害，注意監(jiān)測腎功能；腎功能異常者應充分水化，并監(jiān)測腎功能，eGFR<30ml/min且未行透析者不宜使用。特異性COX-2抑制劑亦可能增加心血管事件發(fā)生風險，高風險人群應用須謹慎。常用非甾體抗炎藥見。急性期治療3.糖皮質激素：主要用于急性痛風發(fā)作伴全身癥狀、或秋水仙堿和非甾體抗炎藥無效或使用禁忌、或腎功能不全者。一般推薦潑尼松0.5mg·kg-1·d-1連續(xù)用藥5~10d停藥，或用藥2~5d后逐漸減量，總療程7~10d，不宜長期使用。若痛風急性發(fā)作累及大關節(jié)時，或口服治療效果差，可給予關節(jié)腔內或肌肉注射糖皮質激素，如復方倍他米松和曲安奈德，但需排除關節(jié)感染，并避免短期內反復注射。應用糖皮質激素注意高血壓、高血糖、高血脂、水鈉潴留、感染、胃腸道出血、骨質疏松等不良反應。痛風急性發(fā)作預防治療降尿酸治療期間易導致反復出現(xiàn)急性發(fā)作癥狀，可給予預防治療。在初始降尿酸治療的3~6個月，口服小劑量秋水仙堿0.5mg，1~2次/d。當秋水仙堿無效或存在用藥禁忌時，考慮低劑量非甾體抗炎藥作為預防性治療。上述兩藥使用存在禁忌或療效不佳時，亦可應用小劑量潑尼松（5~10mg/d）預防發(fā)作，但應注意糖皮質激素長期應用的副作用。目前有研究認為，采用小劑量起始、緩慢滴定的藥物降尿酸方案，明顯減少痛風發(fā)作，可代替藥物預防治療其他治療1.慢性尿酸鹽腎?。阂坏┐_診即開始非藥物治療，療效不佳者根據尿酸水平及合并癥開始藥物治療。出現(xiàn)