Meta分析中的異質性（heterogeneity）及其處理原則和方法Meta分析又稱薈萃分析、匯總分析、整合分析，是對具有相同研究題目的多個醫(yī)學研究進行綜合分析。meta分析的目的在于增大樣本含量，減少隨機誤差所致的差異，增大檢驗效能。一個高質量的Meta分析相當于開展了一個多中心的研究，理想情況下，Meta分析納入的各項研究均指向同一個結果，即各研究間具有同質性。盡管，我們試圖通過嚴格的入選和排除標準，以保證納入研究的同質性。然而，實際情況往往不盡如意。會造成“合并蘿卜、白菜、西紅柿”的錯誤，就算是勉強合并統(tǒng)計量，得出的結論也不可信。meta就沒有意義了。所以，合并效應量之前，一定要進行異質性檢驗?？梢悦鞔_的說，納入Meta分析的所有研究都存在異質性。當異質性較大時，超出了隨機誤差，Meta分析的結果就不太可靠。我們需要通過適當的方法識別它，對其進行檢驗，以決定后續(xù)的處理策略。梅斯醫(yī)學提供有關異質性處理的策略。我們在做meta分析前，必須要做的事有兩件：A確定文獻的納入和排除標準；B納入文章的質量評分，例如jadad評分、QUADAS評分等。臨床異質性、方法學異質性和統(tǒng)計學異質性三者是相互獨立又相互關聯的，臨床或方法學上的異質，不一定在統(tǒng)計學上就有異質性表現，反之亦然。統(tǒng)計學異質性是指：不同試驗間被估計的治療效應的變異。其實，我們可以這樣理解，A“

嚴格執(zhí)行文獻的納入和排除標準”可以減少臨床異質性的來源；B

“納入文章的質量評分”可以減少方法學異質性的來源。異質性檢驗方法異質性檢驗方法主要有圖示法和統(tǒng)計學檢驗。比如，大家熟悉的森林圖，森林圖可顯示單項研究和合并效應量及其置信區(qū)間，如果單項研究結果的置信區(qū)間有很少的重疊或者不重疊，則提示研究間可能存在異質性。如圖，第1項研究和第2、第4項研究的置信區(qū)間無重疊，提示研究間可能存在異質性。統(tǒng)計學異質性的六種檢驗方法，三種是檢驗，三種圖示，即Q統(tǒng)計量、I2統(tǒng)計量、H統(tǒng)計量、Galbraith圖法、L’Abbe圖、漏斗圖）。圖示法在檢驗異質性時，具有簡單、直觀的優(yōu)點，但是具有很大的局限性，對于某一種圖，會有許多可能的解釋，而且，不同的人對同一圖的解讀也會有差異。圖示法僅能在一定程度上提示可能存在或可能不存在異質性，無法定量估計異質性是否存在以及其大小，所以，建議大家還是選擇合理的統(tǒng)計學檢驗方法進行異質性的定量分析。統(tǒng)計學檢驗對異質性評價的方法主要有：Q值統(tǒng)計量、I2統(tǒng)計量、H統(tǒng)計量等檢驗法。Q值統(tǒng)計量檢驗法應用較為廣泛，但其受到納入研究數量的影響。如果納入的研究多，即使無異質性，Q檢驗也可能有統(tǒng)計學意義；如果納入的研究少，即使存在異質性，Q檢驗也可能沒有統(tǒng)計學意義。而H和I2統(tǒng)計量檢驗法，對統(tǒng)計量Q進行了自由度（文獻數）的校正，不會隨納入研究的數量變化而變化，結果更穩(wěn)定可靠。對于H統(tǒng)計量檢驗法，H=1認為各研究是完全同質的，若H＞1.5提示研究間存在異質性；H＜1.2可認為各個研究是同質的；若H在1.2和1.5之間，當H的95%置信區(qū)間包含1，在0.05的檢驗水準下無法確定是否存在異質性，若不包含1則可認為存在異質性。對于I2統(tǒng)計量檢驗法，I2為0時表示各個研究是完全同質的，若I2＞50%提示研究間存在異質性。異質性對Meta進行分類Anello和Fleiss根據異質性的有無將Meta分析分為兩類：分析型Meta分析和探索型Meta分析。分析型Meta分析是指存在較小或無異質性，分析目的限于提高效應的估計或檢驗一種假設。當研究目的在于解決爭議，設想和回答新問題，Meta分析重點在于解釋效應量間的變異，這樣的Meta分析稱為探索性Meta分析，這時研究的焦點集中在研究間的不同特征上。對于異質性的態(tài)度問題1、保守派認為當異質性較大時（可以用I-square等衡量）或者有統(tǒng)計顯著性時（可以用Q統(tǒng)計量的P值衡量），不主張效應值的合并，只做證據的描述性分析即一般的定性的綜述，僅當顯著性較小（如I-square小于30%或Q統(tǒng)計量的p值大于0.1時）才主張定量的合并即meta-analysis?，F如今，“現實派”的占大多數吧，至少已經發(fā)表的meta好多的文獻間的異質性超出了保守派所能容忍的范圍；2、那么對于“現實派”而言，出現了較大的或者有統(tǒng)計顯著性的異質性時，一般的會怎么樣做呢？一句話總結---正視它（不要擔心），探究它（為什么會這樣呢），“消除”它的影響（打上引號表示難以真正的消除它，注意是它的影響，異質性是客觀存在的，我們只能減少它對綜合后結果的影響）。處理異質性的六步策略第一步：改變結果變量的性質Fleiss指出僅僅改變結果變量的指標，對去除異質性也可能充分。對于一個二分類變量，結果變量的指標由絕對測量標度（如危險差RD）變?yōu)橄鄬y量標度（如比數比OR），可以降低異質性的程度。對于連續(xù)型變量，轉化其為對數形式也是其常用的方法，盡管這種方法可能導致在統(tǒng)計學同質性和臨床可解釋性中做取舍。第二步：選用隨機效應模型合并效應量Meta分析的統(tǒng)計方法包括固定效應模型（fixedeffectmodel）和隨機效應模型（randomeffectmodel）。固定效應模型是指在Meta分析中假設研究間所有觀察到的變異都是由偶然機會引起的一種合并效應量的計算模型，這些研究假定為測量相同的總體效應。另一種可選的模型為隨機效應模型，它是統(tǒng)計Meta分析中研究內抽樣誤差（方差）和研究間變異以估計結果的不確定性（可信區(qū)間）的模型。當包括的研究有除偶然機會外的異質性時，隨機效應模型將給出比固定效應模型更寬的可信區(qū)間。而當異質性“較大”或有統(tǒng)計顯著性時，隨機效應模型更保守穩(wěn)?。ㄏ鄬τ诠潭ㄐＰ投噪S機的可信區(qū)間則更寬，不妨驗證一下），所以好多meta一般通篇只選用隨機效應模型原因就在此。當異質性來源不能用臨床異質性和方法學異質性來解釋時，?？捎秒S機效應模型合并效應量。隨機效應模型估計合并效應量，實際上是計算多個原始研究效應量的加權平均值。以研究內方差與研究間方差之和的倒數作為權重，調整的結果是樣本量較大的研究給予較小的權重，而樣本量較小的研究則給予較大的權重。這樣可以部分消除異質性的影響第三步：探討異質性的來源、進行亞組分析從臨床異質性和方法學異質性的角度探討異質性的來源，根本上解決同質性研究才能合并效應量的問題。按不同設計方案、研究質量、參加人群特征、治療時間的長短等分成亞組，進行亞組分析異質性的來源可以來源于研究的各階段（研究人群-研究設計-數據分析-結果報道）。出現了異質性，我除了用隨機效應模型，還做亞組分析以探究其來源，即按照不同人群（如男女，歐亞非，白人黑人等）、不同設計類型（如隊列研究，RCT，病例-對照）、不同的統(tǒng)計模型（cox，poisson等）、不同結果（肺癌的新發(fā)病、現患病例、死亡，例數小于200vs例數大于200的）來做亞組分析即分層分析。若再亞組里面還存在較大的異質性，那么除了該因素以外，異質性還來源于其它未名因素；第四步：進行Meta回歸及混合效應模型等Meta分析中的Meta回歸為在系統(tǒng)評價中一種探索研究特征（如分配隱藏、基線危險度、干預時間）和研究結果（每個研究觀察到的效應量）間關系的一種技術[6]。在臨床研究中，不可能有完全相同的研究，總會或多或少地存在一些差別，如在藥物生產廠家、劑量、研究對象年齡、病情輕重、測量時間、隨訪時間等方面有所不同，由此構成異質性來源。若這些因素能夠準確測量并能全部解釋變異時，可以選用Meta回歸分析，在控制這些變異因素的影響后，估計單純的合并效應量。除Meta回歸模型與混合效應模型外，其他相關的方法有：迭代隨機效應模型、多水平Meta模型、貝葉斯Meta分析等。第五步：敏感性分析敏感性分析是用于決定一個研究結果的敏感性或它對系統(tǒng)評價如何改變的一種分析方法，它評估數據和使用方法的不確定性假設如何影響合并結果的穩(wěn)健程度。常用以下幾種方法：①按不同的研究特征，如不同的統(tǒng)計方法、研究的方法學質量高低、樣本量大小、是否包括未發(fā)表的研究等，對納入文獻進行分層Meta分析，比較合并效應間有無顯著性差異。②采用不同模型計算效應合并值的點估計和區(qū)間估計，比較合并效應間有無顯著性差異。③從納入研究中剔除質量相對較差的文獻后重新進行Meta分析，比較前后合并效應間有無顯著性差異。④改變研究的納入和剔除標準后，對納入研究重新進行Meta分析，比較合并效應間有無顯著性差異。對于統(tǒng)計學上有異質性表現的研究，也可將其去除后，再行敏感性分析，不過這尚有爭議，Colditz等認為這樣可能會導致產生偏倚的機會。第六步：多水平處理即多水平meta-analysis（multi-levelmeta-analysis）。如按照不同地區(qū)的研究做2水平的meta，旨在看地區(qū)這個潛在的變異因素對綜合后的結果影響以及消除它的影響。再如按照性別、地區(qū)3水平的meta，旨在看地區(qū)、性別這兩個潛在的變異因素是否對結果產生影響并消除它們的影響（注：水平1是各個研究本身的變異）。小結：上