第二節(jié)補體系統(tǒng)(Complementsystem)1第十三章免疫分子-2DiscovererofComplement

1894,Bordet發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠溶解霍亂弧菌，加熱56°C30min阻止其活性；加入新鮮非免疫血清可恢復其活性。

Ehrlich在同時獨立發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，將其命名為補體（Complement）JulesBodet(1870-1961)2第十三章免疫分子-2霍亂弧菌＋抗霍亂弧菌抗體細菌凝聚成團，但細菌不死霍亂弧菌＋抗霍亂弧菌抗體＋正常新鮮血清細菌裂解（溶菌反應）解釋：正常血清中有一種物質(zhì)，補充了抗體作用的不足，稱之為補體補體有協(xié)助，補充，加強抗體的免疫作用3第十三章免疫分子-2

一、概念與基本特性補體（complement,C）概念存在于人或脊椎動物血清與組織液中的一組與免疫相關，不耐熱并具有酶活性，能協(xié)助抗體發(fā)揮溶細胞效應的球蛋白。補體系統(tǒng)（complementsystem）概念4第十三章免疫分子-2補體成分的基本特性（1）是存在于正常人體或動物血清中具酶活性的球蛋白，未活化前多以酶原形式存在。（2）正常人體血清中補體含量相對穩(wěn)定（其中C3含量最高、D因子含量最低）與抗原刺激無關，不隨機體免疫應答增加，但在某些病理條件下可引起改變。（3）補體性能極不穩(wěn)定，加熱56度、30分鐘即滅活，0~10度活性只能維持3~4天，因?qū)υS多理化因素敏感而失活。保存溫度在-20度以下為宜。（4）補體通常不與單獨的抗體結(jié)合。*豚鼠血液中補體含量非常豐富。5第十三章免疫分子-2二、補體系統(tǒng)的組成與命名1、補體系統(tǒng)的組成（根據(jù)功能）

1）固有成分：C1q、C1r、C1s、C2～C9、B因子、D因子、P因子、MBL和絲氨酸蛋白酶。

2）補體調(diào)節(jié)蛋白：C1抑制物、I因子、H因子、促衰變因子（decayacceleratingfactor，DAF）等。

3）補體受體（CR，complementreceptor）：CR1～5，C3aR，C2aR，C4aR等。6第十三章免疫分子-2

2、補體系統(tǒng)的命名①經(jīng)典途徑的固有成分C1q、C1r、C1s、C2～C9②替代途徑的補體成分B因子、P因子、D因子③補體調(diào)節(jié)蛋白C1抑制物④補體受體CR1～5，C3aR，C2aR，C4aR⑤補體活化后的裂解片斷C3a、C3b⑥具酶活性的補體成分或復合物C1、C3bBb⑦已失活的補體成分iC3b7第十三章免疫分子-2三、補體系統(tǒng)的激活途徑（一）經(jīng)典途徑（classicalpathway）1、參與成分C1q、C1r、C1s、C2～C92、激活物質(zhì)——IC（免疫復合物）

Ig類別為IgG1、IgG2、IgG3、IgM8第十三章免疫分子-23、激活過程：識別階段：

IC、C1、Ca2+——C1酯酶（C1）活化階段

C1酯酶、C4、C2、C3、Mg2+——C5轉(zhuǎn)化酶、C3轉(zhuǎn)化酶、C4a、C2a、C3a……攻膜階段

C5轉(zhuǎn)化酶、C5、C6、C7、C8、C9——MAC、C5b67……9第十三章免疫分子-210第十三章免疫分子-2

(1)識別階段抗原抗體結(jié)合,抗體發(fā)生構(gòu)型改變,使Fc段補體結(jié)合部位暴露,C1與之結(jié)合并被激活C1q為六聚體,呈球形，每一亞單位頭部乃C1q與Ig結(jié)合部位。C1r和C1s與C1q相連

11第十三章免疫分子-212第十三章免疫分子-2

IgG亞類(IgG1、IgG2、IgG3)CH2區(qū)IgMCH3區(qū)

13第十三章免疫分子-2

兩個以上C1q頭部被IC中IgM或IgGFc段結(jié)合后,C1q6個亞單位的構(gòu)象即發(fā)生改變,導致C1s由酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍酌?最終形成———C1酯酶（C1）14第十三章免疫分子-2

(2)活化階段活化的C1依次酶解C4、C2，形成具有酶活性的C3轉(zhuǎn)化酶,酶解C3并形成C5轉(zhuǎn)化酶15第十三章免疫分子-216第十三章免疫分子-2

C5convertase

17第十三章免疫分子-2裂解C5(3)膜攻擊階段完整蛋白成分的結(jié)合和聚合。若補體激活發(fā)生在脂質(zhì)雙層上,則可形成C5b-9（MAC）

18第十三章免疫分子-2

19第十三章免疫分子-2

C5b～8復合物,與12～15個C9分子聯(lián)結(jié)成C5b~9（MAC),電鏡下C9多聚體為中空的多聚C9(poly-C9)插入靶細胞的脂質(zhì)雙層膜,形成內(nèi)徑為10nm小孔免疫溶血、免疫溶菌等20第十三章免疫分子-2

21第十三章免疫分子-222第十三章免疫分子-223第十三章免疫分子-2（二）旁路途徑（alternativepathway）1、參與成分C3、Bf、Df、Pf、（Hf、If）

C5~C92、激活物質(zhì)細菌細胞壁成分、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4等。3、激活過程：

(Mg2+存在情況下)*

C3b正反饋途徑（放大機制）24第十三章免疫分子-225第十三章免疫分子-226第十三章免疫分子-2經(jīng)典和旁路途徑的主要區(qū)別比較項目經(jīng)典途徑旁路途徑激活物補體固有成份所需離子C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶生物學作用IgM/IgG1~3與抗原形成的免疫復合物細菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等C1~C9C3、B、D、P因子和C5~C9Ca++、Mg++Mg++C4b2bC3bBb(P)C4b2b3bC3bnBb(P)在特異性體液免疫的效應階段起作用參與非特異性免疫，在感染早期起作用27第十三章免疫分子-2（三）MBL途徑28第十三章免疫分子-229第十三章免疫分子-2

三、補體的生物學作用

一、補體介導的溶菌、溶細胞作用?？贵w僅能使細胞膜發(fā)生改變，而不發(fā)生破壞，只有加入補體，細菌才被破壞，溶解（如沙門氏菌）——補體依賴的細胞毒作用（CDC）機體抗G-菌的能力常與血清中C3含量有關。C3破壞了，則被大大增高。臨床上見到原發(fā)性或繼發(fā)性C3缺乏的個體，易患肺炎，腦膜炎與敗血癥30第十三章免疫分子-2

二、補體活性片段介導的生物學效應：

1、調(diào)理作用：C3b、C4b、iC3b等，與相應受體結(jié)合。

2、介導炎癥反應：C3a、C4a、C5a具有過敏毒素和趨化因子特性，C2a具有激肽樣作用。

3、清除免疫復合物：抑制中等大小IC形成，促進IC溶解、免疫粘附作用。

4、免疫調(diào)節(jié)作用5、中和及溶解病毒作用31第十三章免疫分子-232第十三章免疫分子-2Opsonizationandphagocytosis33第十三章免疫分子-2

循環(huán)IC可激活補體,產(chǎn)生C3b與IC共價結(jié)合,C3b與表達CR1的血細胞結(jié)合,通過血流將IC運送到肝臟而被吞噬細胞清除.由于表達CR1的紅細胞數(shù)量巨大,因此是清除IC的主要參與者34第十三章免疫分子-2四、補體活化的調(diào)節(jié)自身衰變的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)因子的作用

①防止或限制補體在液相中自發(fā)激活②抑制或增強補體對底物正常作用③保護機體組織細胞免遭補體破壞35第十三章免疫分子-236第十三章免疫分子-237第十三章免疫分子-2五、補體受體

38第十三章免疫分子-2六、補體系統(tǒng)的異常與疾病39第十三章免疫分子-2補體缺陷的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)主要相關的缺陷補體成分次要相關的缺陷補體成分遺傳性血管神經(jīng)性水腫C1INH嚴重頑固性皮膚損害C1q反復發(fā)作性細菌感染C3，I因子C1r，C1q免疫復合物性血管炎（包括腎炎）C1q，C1r，C4，C2C3，C5反復發(fā)作性革蘭氏陽性球菌感染C5，C6，C7，C8系統(tǒng)性紅斑狼瘡CR140第十三章免疫分子-2第三節(jié)細胞因子（cytokines,CKs）41第十三章免疫分子-2一、概念：一類主要由免疫細胞和相關細胞活化后產(chǎn)生和分泌的具有高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)。（不包括免疫球蛋白、補體和一般生理性細胞產(chǎn)物。）42第十三章免疫分子-2

二、細胞因子特點：

1、理化特點——低分子量多肽或糖蛋白，多以單體形式存在，少數(shù)為二聚體。

2、產(chǎn)生特點——產(chǎn)生細胞廣泛，細胞活化后產(chǎn)生，為自限性分泌。分泌具有多源性。以自分泌、旁分泌形式為主，有時也可內(nèi)分泌方式作用于遠端靶細胞。

3、作用特點——需要與相應受體結(jié)合發(fā)揮功能，具高效性（pmol/L）、多效性、網(wǎng)絡性、雙重性，無特異性和MHC限制性。43第十三章免疫分子-2細胞因子的來源活化的免疫細胞：淋巴細胞尤其是T細胞、單核細胞/巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞等。基質(zhì)細胞類：血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞等。某些腫瘤細胞。44第十三章免疫分子-2自分泌autocrine內(nèi)分泌endocrine血液循環(huán)遠距離作用旁分泌paracrine作用于毗鄰細胞作用于分泌細胞自身細胞因子的產(chǎn)生及分泌特點45第十三章免疫分子-2多相性網(wǎng)絡性效應46第十三章免疫分子-2肥大細胞胸腺細胞BIL-4

多效性活化、增殖、分化增殖增殖47第十三章免疫分子-2IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細胞IL-4IFN-g

拮抗

重疊協(xié)同均有刺激B細胞增殖的功能更有效地誘導IgE類別轉(zhuǎn)換IFN-g阻斷IL-4誘導類別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB48第十三章免疫分子-2

三、主要的細胞因子種類：

白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）、趨化性細胞因子（chemokine）49第十三章免疫分子-250第十三章免疫分子-251第十三章免疫分子-2

四、細胞因子受體（CKR）：膜結(jié)合型和可溶型。52第十三章免疫分子-2153第十三章免疫分子-2

54第十三章免疫分子-2五、細胞因子的主要生物學作用1抗感染和抗腫瘤2免疫調(diào)節(jié)作用3刺激造血細胞增殖分化4參與和調(diào)節(jié)炎癥反應5其它55第十三章免疫分子-2

六、細胞因子（及受體）的臨床意義

1細胞因子的存在與疾病發(fā)生

2細胞因子臨床檢測的意義

3細胞因子用于臨床治療56第十三章免疫分子-2細胞因子的存在與疾病發(fā)生

細胞因子及其受體的缺陷

IL-2受體γ鏈缺陷——先天性性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病人（XSCID），表現(xiàn)為體液免疫和細胞免疫的雙重缺陷

細胞因子表達過高風濕關節(jié)炎的滑膜液中

IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細胞因子均可促進炎癥過程，使病情加重。

可溶性細胞因受體的水平增加（封閉了細胞因子的功能）。57第十三章免疫分子