Chapter13

Anxiolytics

&Hypnotics

抗焦慮藥和催眠藥

鎮(zhèn)靜藥失眠(insomnia)

癥狀而非獨立疾病睡眠質(zhì)量下降失眠分類(1)按病程長短①暫時性失眠②短期失眠③慢性失眠(2)按病因分

原發(fā)性失眠癥繼發(fā)性失眠癥§1IntroductionInsomniac（失眠者）2鎮(zhèn)靜藥Insomnia,inabilitytofallorremainasleep

Struggletofallasleepatnight(initialinsomnia)

Wakeinthemiddleofthenightandstruggletofallasleepagain(middleinsomnia)

Wakeintheearlyhoursofthemorning,longbeforetheyneedtogetup(terminalinsomnia)

Insomniamayalsobechronic(nearlyeverynight)orintermittent(occasionalinsomnia)3鎮(zhèn)靜藥失眠的誘因1環(huán)境因素強(qiáng)光、噪聲2生活習(xí)慣因素睡前飲咖啡3軀體因素咳嗽、疼痛4精神心理因素焦慮、緊張5精神疾病焦慮癥、抑郁癥6藥物原因咖啡因、阿托品7年齡因素

8與睡眠相關(guān)疾病睡眠呼吸暫停綜合征

4鎮(zhèn)靜藥AnxietyisthesenseofthreatthatdangerandbadeventsiscomingAnxietycanbethoughtofasconsistingofanxiousthinkingplusnervoustension

Mr.Anxiety

5鎮(zhèn)靜藥焦慮癥狀，除煩躁不安、緊張焦慮、恐懼失眠等精神異常外，還出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂，心悸、多汗，呼吸急促、尿頻尿急等

焦慮障礙(anxietydisorders)廣泛性焦慮障礙（GAD）社交焦慮障礙（SP）驚恐障礙（PD）強(qiáng)迫障礙（OCD）創(chuàng)傷應(yīng)激障礙（PTSD）6鎮(zhèn)靜藥Anxiolytics(抗焦慮藥）：themedicineforreliefanxiety,tenseanddreadSedatives（鎮(zhèn)靜藥）：themedicineforreducingactivityorexcitementandmakingsomedegreeofdrowsinesshypnotics（催眠藥）=largedoesDrugsusedtoinducedrowsinessorsleeportoreducepsychologicalexcitementoranxietybenzodiazepines,barbituates,others7鎮(zhèn)靜藥

Normal

RelieffromAnxiety_________

_________________

SEDATION(Drowsiness/decreasereactiontime)

HYPNOSIS

Confusion,Delirium(譫妄),Ataxia(共濟(jì)失調(diào))

SurgicalAnesthesia

Depressionofrespiratoryandvasomotorcenter inthebrainstem COMA

DEATH鎮(zhèn)靜藥RespiratoryDepressionComa/AnesthesiaAtaxiaSedationAnxiolyticDOSERESPONSEBARBSBDZsETOHHypnosis鎮(zhèn)靜藥RespiratoryDepressionComa/AnesthesiaAtaxiaSedationAnxiolyticDOSERESPONSEBARBSBDZsHypnosis鎮(zhèn)靜藥1.nonrapideyemovement,NREM2.rapideyemovementsleep,REM

SleepcycleNREM：此時眼球不作轉(zhuǎn)動,呼吸平穩(wěn)，心率↓，BP↓，代謝↓，全身肌肉松弛與肌肉組織休整，恢復(fù)體力疲勞有關(guān)REM：眼動活躍、多夢、呼吸快、心率快、血壓高、骨骼肌極度松弛與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶、恢復(fù)腦力疲勞有關(guān)Physiologicalsleep&pharmacologicalsleep11鎮(zhèn)靜藥Pharmacologicalsleep一般鎮(zhèn)靜催眠藥縮短REM,使NREM/REM交替數(shù)增多，總睡眠時延長

長期用藥停藥后出現(xiàn)“反跳”

(bounce)現(xiàn)象，REM時間延長，患者主訴多夢、惡夢，無法停藥，藥物濫用(abuse)，產(chǎn)生依賴和成癮(addiction)BlueBars:REM12鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜藥

1.Drugabuse（藥物濫用）持續(xù)地或偶爾過量用藥，此用藥與公認(rèn)的醫(yī)療實踐不一致或無關(guān)Severalconceptions

2.

Drugdependence（藥物依賴性）由藥物與機(jī)體相互作用造成的一種精神狀態(tài)及身體狀態(tài)，致使患者強(qiáng)迫性或定期使用該藥，追求體驗其精神效應(yīng)及避免因停藥所致的不適

同一人可以對一種以上藥物產(chǎn)生依賴性14鎮(zhèn)靜藥(1)physicaldependence

(身體依賴性

)亦稱生理依賴和藥物成癮性。它是由于反復(fù)用藥所造成的一種適應(yīng)狀態(tài)，當(dāng)中斷用藥后產(chǎn)生一些強(qiáng)烈的身體方面的損害，即戒斷癥狀（withdrawalsyndrome）(2)psychicdependence(精神依賴性)

又稱心理依賴性和藥物習(xí)慣性。產(chǎn)生愉快、滿足的欣快感，并在精神上驅(qū)使用藥者有周期性或連續(xù)用藥的欲望，產(chǎn)生強(qiáng)迫性用藥行為，以便獲得滿足或避免不適感它與身體依賴性不同之處在于斷藥后不出現(xiàn)戒斷癥狀15鎮(zhèn)靜藥3.drugtolerance（藥物耐受性）

反復(fù)用藥，機(jī)體對該藥的反應(yīng)減弱，藥效降低，為獲達(dá)原來相等的藥效，必須加強(qiáng)用藥劑量的現(xiàn)象

多數(shù)依賴性藥物在反復(fù)用藥過程中對藥物效應(yīng)產(chǎn)生耐受性16鎮(zhèn)靜藥§

2

Benzodiazepines,BDZDiazepam地西泮（t1/2：30~60h） Triazolam三唑侖（t1/2：2~3h）

Nitrazepam

硝西泮（t1/2：6~8h）Lorazepam勞拉西泮Alprazolam阿普唑倫Nordiazepam去甲安定Halazepam哈拉西泮Clonazepam氯硝西泮Oxazepam奧沙西泮Prazepam普拉西泮苯二氮類17鎮(zhèn)靜藥PharmacokineticsofBenzodiazepinesabsorbedwellfromGItractdistributedwidelysomealsogivenparenterallyallmetabolizedinliver,excretedprimarilyinurine18鎮(zhèn)靜藥BiotransformationofBenzodiazepinesFromKatzung,199819鎮(zhèn)靜藥地西泮奧沙西泮*氟西泮三唑侖氯氮唑去甲地西泮*地莫西泮*去甲氯氮唑*羥乙基地西泮*去烷基氟西泮*α-羥代謝物*結(jié)合物腎排泄

BZs生物轉(zhuǎn)化過程

*為活性代謝物20鎮(zhèn)靜藥EffectsofBenzodiazepinesReliefofanxietyandtensionSedative-hypnoticorsleepinducementeffectsAnticonvulsantactivitySkeletalmusclerelaxation21鎮(zhèn)靜藥

1.Anxiolyticeffects抗焦慮作用

焦慮模型通過與邊緣系統(tǒng)BDZ受體結(jié)合而實現(xiàn)邊緣系統(tǒng)調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)，低劑量地西泮可抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞用于:以焦慮為主的神經(jīng)官能癥。改善疲倦、失眠、心悸和胃腸功能紊亂Effectsandclinicalusages鎮(zhèn)靜藥焦慮模型大鼠獎懲沖突實驗（conflicttest

）大白鼠、燈光、竹桿、食物、電柵板?條件反射：閃光→踩桿→食物（獎賞）?破壞條件反射：閃光→踩桿→電擊足部（懲罰）閃光→→（焦慮）?小劑量地西泮：閃光→踩桿→抗焦慮鎮(zhèn)靜藥2.Sedative-hypnoticeffects鎮(zhèn)靜催眠作用縮短入睡潛伏期，減少覺醒次數(shù)，延長睡眠時間。NREM與REM交替次數(shù)增多，對REM縮短不明顯iv可使記憶暫時缺失，用于心臟電擊復(fù)律前給藥（因電擊時會出現(xiàn)好多恐怖記憶）用于:失眠癥、麻醉前給藥、小兒夜驚、夜游癥鎮(zhèn)靜藥CHARACTERSCOMPAREDWITHBARBITURATES①治療指數(shù)高②增加劑量亦無麻醉作用③反跳現(xiàn)象輕;夜驚、夜游癥少④無肝藥酶誘導(dǎo)作用⑤依賴性輕是常用的鎮(zhèn)靜催眠藥25鎮(zhèn)靜藥

3.Anticonvulsantandantiepilepticeffects抗驚厥,抗癲癇作用

小劑量即能有效對抗戊四唑，印防己毒素引起的驚厥。抑制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散用于:輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥等地西泮對癲癇大發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)有效鎮(zhèn)靜藥4.Skeletalmusclerelaxation

肌松作用可緩解動物去大腦僵直，減輕因大腦損傷所致的肌僵直機(jī)理：抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對脊髓神經(jīng)元的易化作用，較大劑量增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元突觸前抑制，抑制多突觸反射，引起肌松用于:腦血管意外、脊髓損傷等所致肌強(qiáng)直；局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致肌痙攣27鎮(zhèn)靜藥苯二氮受體分布:

皮層（最多）、邊緣系統(tǒng)、中腦（次之）、腦干、脊髓（最少)。相似于γ–氨基丁酸（GABA）亞型受體GABAA的分布與配體-門控性Clˉ通道(ligand-gatedCl-channel)有關(guān)

Clˉ通道周圍含有5個結(jié)合位點(GABA,BDZ,巴比妥類,印防己毒素，神經(jīng)甾體化合物)

28鎮(zhèn)靜藥GABAergicSYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GAD29鎮(zhèn)靜藥地西泮的作用機(jī)制

BDZ

BDZ受體GABA受體調(diào)控蛋白變構(gòu)

GABA激活GABAA受體GABA與受體親和力增強(qiáng)

增加Cl-通道開放頻度

Cl-內(nèi)流細(xì)胞超極化

30鎮(zhèn)靜藥一般劑量無毒，偶有頭暈，思想不集中，嗜睡2.其他：偶有核黃疸，粒細(xì)胞降低，唾液、氣管分泌增加，致畸（兔唇）1.中樞毒性：共濟(jì)失調(diào)（步態(tài)不穩(wěn)，定向不準(zhǔn)，動作不協(xié)調(diào)）。反應(yīng)與血藥濃度有關(guān)Untowardeffects鎮(zhèn)靜藥Untowardeffectsandattentions長期大劑量：耐受性、依賴性孕婦、哺乳婦忌用急性中毒：昏迷、呼吸抑制。

解毒藥：氟馬西尼(Flumazenil)——在BDZ受體部位競爭性拮抗地西泮等的作用鎮(zhèn)靜藥硝西泮（nitrazepam）——中短效特點：口服吸收好，30分起效，維持睡眠6～8小時；醒后無明顯后遺效應(yīng);兼抗癲癇作用艾司唑侖（estazolam，舒樂安定)——短效特點：吸收快，口服后20～60分鐘入睡，維持5～8小時;副作用??；兼抗癲癇、抗驚厥作用氟西泮（flurazepam）——長效特點：與地西泮相似，鎮(zhèn)靜催眠作用較強(qiáng)。代謝物有活性，作用持久

Homologousseriesdrugs同類藥物鎮(zhèn)靜藥

Buspirone丁螺環(huán)酮/布司匹隆

absorbedrapidlymetabolizedtoatleast1activemetaboliteeliminatedinurineandfecesmechanismofactionunclearMaybeapartialagonistof5-HT1A

receptor用于抗焦慮和伴有焦慮的失眠、抑郁癥，對恐怖癥無效§3NewtypeSedativeandhypnoticdrugs34鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜催眠作用較強(qiáng)。失眠者服用后入睡快，睡眠時間長．增加深睡眠，睡眠質(zhì)量高，醒后感覺良好。無肌松作用。不影響駕駛技能。常規(guī)劑量不產(chǎn)生耐受性。停藥后無“反跳”現(xiàn)象同類藥吉吡?。╣epirone）,依沙匹?。╥psapirone），

噻斯匹?。╰iaspirone）等

35鎮(zhèn)靜藥巴比妥類

§4Barbiturates

藥物構(gòu)效關(guān)系圖鎮(zhèn)靜藥BarbituratesPhenobarbital苯巴比妥Pentobarbital戊巴比妥Amobarbital異戊巴比妥Mephobarbital甲苯比妥Secobarbital司可巴比妥Aprobarbital阿普比妥Thiopentone硫噴妥“barbital”alwaysinthename37鎮(zhèn)靜藥Oftenclassifiedaccordingtotheirrateofonsetordurationofactionlongacting(slowmetabolismandslowrenalexcretion)shorteracting(morerapidmetabolism)veryshortacting(redistributionfromCNStoothertissues)-e.g.barbitone,phenobarbital(巴比妥，苯巴比妥)-e.g.pentobarbital(戊巴比妥)-e.g.thiopentone(硫噴妥)

–rapidonsetofaction:10sinman(i.v.)i.v.injectionofthiopentonebloodothertissues-e.g.CNSwellperfused,lipidrichtissuesbloodBarbiturates38鎮(zhèn)靜藥39鎮(zhèn)靜藥PharmacokineticsofBarbituratesRapidabsorptionfollowingoraladministrationRapidonsetofcentraleffectsExtensivelymetabolizedinliver,however,therearenoactivemetabolites

Phenobarbitalisexcretedunchanged.Itsexcretioncanbeincreasedbyalkalinizationoftheurine40鎮(zhèn)靜藥PharmacokineticsofBarbituratesIn