中國醫(yī)藥包裝協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)

T/CNPPA3001―2017

吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南

TechnicalGuidelineofInfusionProductionofBlowFillSeal（BFS）

2017-01-18發(fā)布2017-01-18實施

中國醫(yī)藥包裝協(xié)會發(fā)布

T/CNPPA3001―2017

《吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南》

1范圍

本指南用于指導(dǎo)采用吹灌封一體化（BFS）技術(shù)，生產(chǎn)最終滅菌的輸液產(chǎn)品。

2規(guī)范性引用文件

下列文件對于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文

件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

YBB00012003-2015細胞毒性檢查法第四法測定

YBB00052003-2015皮膚致敏檢查法

YBB00062003-2015皮內(nèi)刺激檢查法

YBB00042003-2015急性全身毒性檢查法

YBB00032003-2015溶血檢查法

《中國藥典》

3術(shù)語和定義

以下術(shù)語僅限于本指南使用。

3.1

吹灌封一體化（BFS）（以下簡稱BFS）輸液技術(shù)是指輸液容器吹塑成型、藥液灌裝、封口在同

一設(shè)備的同一工位完成的輸液生產(chǎn)技術(shù)，該項技術(shù)通過設(shè)備密閉吹灌封系統(tǒng)及氣流控制系統(tǒng)，有效防

止污染[1]。

3.2

BFS輸液

采用吹灌封一體化（BFS）技術(shù)生產(chǎn)的輸液。

3.3

吹塑成型

適宜的塑料粒子經(jīng)高溫熔融，形成管胚擠入容器模具，吹制成型。

3.4

微生物污染水平

在規(guī)定生產(chǎn)條件下，測試輸液滅菌前微生物數(shù)量，評價輸液生產(chǎn)過程微生物污染程度。

3.5

可見異物

在規(guī)定條件下，目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑通常為大于50μm的有害粒子。

3.6

不溶性微粒

藥物在生產(chǎn)過程中各種途徑產(chǎn)生的微小顆粒雜質(zhì)，其粒徑在1μm～50μm之間，是肉眼不可見、

易動性的非代謝性的有害粒子。

3.7

內(nèi)封式蓋

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采用BFS技術(shù)生產(chǎn)輸液，容器封口形成與袋身一體的密封部位。

3.8

在線清洗（CIP）

所有和產(chǎn)品直接接觸的管道、過濾部件在密閉狀態(tài)下，按工藝條件使用注射用水進行連續(xù)、自動

控制的清洗。

3.9

在線滅菌（SIP）

所有和產(chǎn)品直接接觸的管道、過濾部件在密閉狀態(tài)下，經(jīng)飽和純蒸汽進行連續(xù)、自動控制的滅菌。

3.10

自排空

輸液使用過程中，包裝系統(tǒng)在不通入空氣的情況下，藥品通過輸液裝置自動排出。

3.11

塑料粒料

用于生產(chǎn)BFS輸液容器的原材料，包括聚丙烯粒料和聚乙烯粒料。

3.12

組件

BFS輸液組件是指容納和保護藥品的所有密封系統(tǒng)包裝的總和，包括直接接觸藥品的包裝容器和

組合蓋等。

4BFS輸液技術(shù)特點

BFS技術(shù)把容器的成型、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺設(shè)備上完成。從微生物學(xué)角度來說，

容器從成型到封口不間斷工作，極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌效果[2]。依據(jù)其設(shè)計原理，BFS

輸液技術(shù)可避免生產(chǎn)過程中微生物、可見異物、不溶性微粒等影響藥品質(zhì)量的物質(zhì)的增加。

4.1基于輸液安全性設(shè)計的無菌灌裝系統(tǒng)

4.1.1“吹、灌、封”無菌生產(chǎn)系統(tǒng)設(shè)計

BFS設(shè)備根據(jù)不同生產(chǎn)工藝應(yīng)安裝在C級或者D級的潔凈區(qū)內(nèi)，人員需采用A/B級樣式潔凈服。

動態(tài)下，環(huán)境應(yīng)滿足微生物標(biāo)準(zhǔn)；靜態(tài)下，環(huán)境應(yīng)同時滿足微生物和懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)備如選擇“黑

白分區(qū)”技術(shù)設(shè)計可進一步減少潔凈區(qū)面積和人員干預(yù)。

4.1.2A級空氣風(fēng)淋系統(tǒng)

BFS輸液設(shè)備自帶A級風(fēng)淋裝置為吹塑、灌裝、封口區(qū)域提供A級潔凈空氣保護，確保輸液生產(chǎn)

過程在無菌條件下生產(chǎn)，杜絕微生物污染。

4.1.3自動控制無人員干擾

BFS技術(shù)采用模塊化設(shè)計，由計算機控制運行，使生產(chǎn)過程最有可能暴露于周圍環(huán)境的工序:吹

塑、灌裝、封口在密閉的同一模塊內(nèi)完成，無需人為干預(yù)。

4.2在線清洗與在線滅菌（CIP/SIP）

BFS技術(shù)帶有在線清洗與在線滅菌（CIP/SIP）設(shè)計，對所有和產(chǎn)品直接接觸的管道、過濾部件在

密閉狀態(tài)下進行連續(xù)的在線清洗與在線滅菌，可實現(xiàn)全過程參數(shù)控制，保證管道與相關(guān)設(shè)施的無菌狀

態(tài)，控制生產(chǎn)過程污染與交叉污染。

4.3BFS輸液技術(shù)密封性能

密封性是保證輸液產(chǎn)品在生產(chǎn)與儲存過程免受外界微生物及其它影響，保證產(chǎn)品穩(wěn)定的基本條件。

BFS輸液技術(shù)，可提高塑料包裝輸液的密封性，降低風(fēng)險。

采用BFS技術(shù)生產(chǎn)輸液，在密閉條件下一次完成吹、灌、封三個工序，形成袋身、內(nèi)封式蓋、掛

環(huán)一體結(jié)構(gòu)，呈密封狀態(tài)移出。

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4.4BFS技術(shù)生產(chǎn)的內(nèi)封式容器自排空性能

采用BFS技術(shù)生產(chǎn)的輸液容器，可通過對容器外觀及生產(chǎn)過程參數(shù)控制，使其具有在靜脈輸注過

程中，達到自排空的功能，避免臨床注射過程污染。

5BFS輸液生產(chǎn)技術(shù)

BFS輸液生產(chǎn)技術(shù)，是在輸液生產(chǎn)過程中運用BFS技術(shù)，在同一密封模具內(nèi)完成輸液袋吹塑成型、

灌裝、封口的全自動工藝[3]。與傳統(tǒng)輸液技術(shù)相比較，該項技術(shù)運用于輸液生產(chǎn)，需關(guān)注設(shè)備與廠房

設(shè)計，驗證與確認及工藝控制等關(guān)鍵控制點。

5.1工作原理

5.1.1擠出

由塑料粒子生成的管胚進入打開的吹塑模具，管胚頭部在擠出機頭下面被切斷。

5.1.2成型

主模具合攏，同時將容器底部密封；特制的芯軸單元下降到容器頸部位置，使用壓縮空氣將管胚

吹制成容器。

5.1.3灌裝

通過特制的芯軸單元，經(jīng)計量單元精確計量的藥液被灌入容器。

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5.1.4封口

當(dāng)特制的芯軸單元回撤后，頭模合攏，用真空抽取完成封口。

5.1.5模具打開

模具打開后，容器被輸送出設(shè)備，設(shè)備開始進行下一個生產(chǎn)周期。通過傳輸系統(tǒng)，容器被送至下

一工序。

5.2潔凈廠房及空氣凈化系統(tǒng)

5.2.1潔凈廠房設(shè)計

潔凈廠房的設(shè)計根據(jù)輸液產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求分為兩大類別。即：最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品。

本指南適用于最終滅菌的BFS輸液,所以環(huán)境要求采用C級和D級背景下的BFS生產(chǎn)工藝。吹灌封設(shè)

備自帶獨立A級風(fēng)淋系統(tǒng)，為設(shè)備核心控制區(qū)提供潔凈空氣。企業(yè)需進行廠房空氣凈化系統(tǒng)驗證，同

時，在設(shè)備驗證、產(chǎn)品工藝驗證以及質(zhì)量監(jiān)控過程中，對設(shè)備供應(yīng)商提供的A級風(fēng)淋系統(tǒng)進行驗證、

再驗證。

吹灌封設(shè)備潔凈廠房示意圖：

5.2.2潔凈壓縮空氣

潔凈壓縮空氣系統(tǒng)為輔助系統(tǒng)，為主設(shè)備提供A級潔凈壓縮空氣，用于管胚支持、容器吹制、空

氣保護等。

潔凈壓縮空氣的制備需經(jīng)過干燥和除菌過濾。經(jīng)主設(shè)備終端過濾器的空氣潔凈度應(yīng)符合A級潔凈

空氣要求。

5.2.3潔凈廠房環(huán)境監(jiān)控計劃

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位置方法要求

風(fēng)速

參照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010

浮游菌版）附錄1無菌藥品第三章第九條A

設(shè)備自帶A級區(qū)域級要求

懸浮粒子

接觸/抹拭盤<1cfu/Φ55mm

位置方法要求

風(fēng)速

參照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010

浮游菌版）附錄1無菌藥品第三章第九條C

設(shè)備背景C/D級別

級和D級要求

潔凈區(qū)

懸浮粒子

接觸/抹拭盤25CFU/Φ55mm

位置方法要求

接觸盤/手套最大值：10cfu/25cm2

人員

全面接觸盤最大值：40cfu/25cm2

5.3生產(chǎn)工藝流程

吹灌封技術(shù)已較廣泛用于滴眼劑、小溶液注射劑、吸入劑、清洗劑、輸液等制劑的生產(chǎn)。與傳統(tǒng)

輸液生產(chǎn)工藝比較，吹灌封設(shè)備在同一模塊內(nèi)連續(xù)完成容器的吹塑、藥品灌裝及容器封口三個工序，

同時，采用獨立空氣凈化系統(tǒng)，保證產(chǎn)品暴露區(qū)域無菌，從而達到有效控制污染與人為干擾，提高輸

液生產(chǎn)安全性。本章節(jié)介紹采用BFS技術(shù)生產(chǎn)輸液吹灌封工序，其它注射劑生產(chǎn)工藝流程參照《藥品

生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，符合無菌藥品-最終滅菌藥品技術(shù)要求。

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BFS輸液工藝流程示意圖

聚丙烯/聚丙烯/說明書

聚乙烯原輔料聚乙烯合格證

粒子組合蓋紙箱

檢驗

稱量

濃配

稀配

吹塑灌封

圖例滅菌

一般生產(chǎn)區(qū)

燈檢包裝

C/D級潔凈區(qū)

C/D級背景下的

局部A級潔凈區(qū)入庫待檢

5.3.1生產(chǎn)前的準(zhǔn)備

模具是設(shè)備完成塑袋吹制、成型，藥品灌裝及封口的重要部分，生產(chǎn)前需檢測模具閉合單元的運

行狀況，確認模具閉合單元是否在穩(wěn)定的線性導(dǎo)軌上精確、平穩(wěn)的運行；保證塑袋在模具單元一次完

成吹制、灌裝和封口，順利完成脫模。

真空系統(tǒng)是吹灌封設(shè)備重要的公共系統(tǒng)，保持真空泵運行平穩(wěn)，提供穩(wěn)定的真空度，可使塑袋吹

制、成型良好，確保對塑袋密封性能。在生產(chǎn)開始前和生產(chǎn)過程中，應(yīng)將塑袋頭部、頸部、袋身、底

部和拉環(huán)等列為中間控制重要參數(shù)，作為確認真空系統(tǒng)運行狀況。

吹灌封設(shè)備的終端過濾裝包括：A級送風(fēng)系統(tǒng)、壓縮空氣終端過濾器、藥液管路終端過濾器。設(shè)

備自帶A級送風(fēng)系統(tǒng)，用于吹灌封過程環(huán)境保護，在設(shè)備驗證與確認過程中，應(yīng)對獨立送風(fēng)系統(tǒng)進行

驗證，并定期監(jiān)測密過濾器，保證灌裝區(qū)環(huán)境符合工藝要求；壓縮空氣終端過濾器、藥液管路終端過

濾器進行完整性檢測。

吹灌封設(shè)備設(shè)置自動在線清洗、滅菌系統(tǒng)，能根據(jù)對所有產(chǎn)品管路和排放管路進行CIP/SIP。在線

滅菌過程中，要求所有溫度探頭達到滅菌溫度，開始滅菌計時，達到設(shè)定時間自動進行過濾器的干燥

備用。

除上述要求外，還需定期對液壓系統(tǒng)，氣動系統(tǒng)，冷卻水系統(tǒng)，潤滑系統(tǒng)等按設(shè)備要求進行確認。

5.3.2吹、灌、封操作

塑料粒料通過自動吸料裝置經(jīng)真空系統(tǒng)吸入，調(diào)整真空吸入擠出機螺桿的溫度與設(shè)定值一致，精

度控制在2℃以內(nèi)，保證擠出的管胚連續(xù)、均勻且長度一致，并能自動剔除廢胚。設(shè)備具有缺料時報警

裝置，保證設(shè)備連續(xù)運行。

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模具在截取袋胚后、閉合呈密閉狀況，由設(shè)備吹灌封芯軸系統(tǒng)完成吹制、灌裝，封口；頭模閉合，

完成封口。生產(chǎn)過程需檢測產(chǎn)品外形光滑無毛刺、無突出，無破損，無氣泡、字跡刻度線清晰。

根據(jù)設(shè)計要求，吹灌封設(shè)備可增加外蓋焊蓋工序，以滿足用戶臨床加藥及持針需要，外蓋加入震

蕩設(shè)備，以便及時準(zhǔn)確的將蓋輸送到焊蓋機導(dǎo)條上，確保無卡蓋。

5.3.3檢漏

檢漏在塑料容器輸液中為容器密封完整性檢驗。BFS輸液密封完整性問題通常發(fā)生在容器制作過

程中，對于設(shè)計外蓋的BFS輸液，在焊接外蓋的過程中也存在使用過程中漏液的風(fēng)險性。因此，在藥

品的生命周期注重容器密封完整性研究，在設(shè)計過程，需進行密封完整性驗證和最苛刻滅菌條件、微

生物侵入、真空狀態(tài)挑戰(zhàn)性等驗證；生產(chǎn)過程需在完成吹灌封工序后進行密封完整性檢測。

BFS輸液密封完整性檢測通常在吹灌封工序進行，采用在線和非在線檢測，在線檢測是最理想且

直接的檢測方法，常用的方法為通過高壓電原理或壓力測試，檢測容器是否存在缺陷。非在線檢測可

采用稱重法和真空檢查法。

5.3.4生產(chǎn)過程控制

BFS輸液生產(chǎn)過程控制應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求對全工序進行控制。同時，還應(yīng)對

不同的中間控制參數(shù)，如：容器成型或接口的缺陷、密封性、重量差異、裝量、漏液（耐壓）等進行

監(jiān)控。

5.4驗證與確認

BFS技術(shù)用于輸液生產(chǎn)，其優(yōu)勢是通過控制生產(chǎn)過程污染與人員干擾，使輸液生產(chǎn)過程的安全性

得到保證。在產(chǎn)品整體規(guī)劃、產(chǎn)品研究、工藝設(shè)計、設(shè)備選型、工程控制各環(huán)節(jié)中，驗證與確認及運

行過程再驗證，才能使上述優(yōu)勢得以實現(xiàn)。

廠房空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水、潔凈壓縮空氣、滅菌、產(chǎn)品工藝、清潔等公用系統(tǒng)的驗證與確認，

按照直接接觸藥品包裝材料和藥品的相關(guān)法規(guī)/指南進行驗證。

吹灌封設(shè)備驗證內(nèi)容包括：設(shè)計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）與性能驗證（PQ）。

5.4.1設(shè)計確認

設(shè)計確認是企業(yè)審查設(shè)計的合理性，設(shè)備設(shè)定的技術(shù)參數(shù)、所選擇的原材料、材質(zhì)、控制系統(tǒng)及

工藝系統(tǒng)銜接的邏輯性等方面是否符合GMP要求。

輸液袋

輸液袋的設(shè)計要求除外觀、外形尺寸符合設(shè)計要求外，主要關(guān)注袋壁的厚度，同一袋壁厚薄比，

袋外表面光滑，容積刻度精準(zhǔn)，并在設(shè)定滅菌條件下，經(jīng)滅菌袋型變化符合設(shè)計要求，易于貼標(biāo)簽。

材質(zhì)要求

吹灌封設(shè)備所用材料需關(guān)注模具選材、接觸藥液的管路選材。模具材質(zhì)為高導(dǎo)熱的銅、合金鋼制

成，理化性質(zhì)穩(wěn)定，不脫落，不污染熱合面，保證輸液袋成型好，輸液袋表面光滑無毛刺，精確度高；

接觸藥液的無菌管路的材質(zhì)均為316L不銹鋼,內(nèi)表面電拋光，內(nèi)部表面光潔度<0.7μmRa。其它材料如

軟管、密封墊等無毒，理化性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不釋放微粒，能耐受CIP/SIP純蒸汽滅

菌溫度,耐磨損，抗老化，不易變形。道、閥門、管件等均能耐滅菌消毒處理，應(yīng)無死角、盲管，管道

和閥門裝配有快接卡箍，易于拆卸和清洗，保證內(nèi)容物排放無殘留。

控制要求

設(shè)備控制系統(tǒng)是吹灌封設(shè)備實現(xiàn)工序與參數(shù)控制的重要部分。通常采用全程PLC控制。對控制系

統(tǒng)的設(shè)計確認，一方面根據(jù)URS要求，確認設(shè)計已達到要求，另一方面，確認控制系統(tǒng)執(zhí)行安全可靠，

能保護所有電氣與機械元件，電氣和機械的自鎖與互鎖系統(tǒng)應(yīng)控制設(shè)備的所有操作，不得有任何遺漏。

擠出機系統(tǒng)

擠出機系統(tǒng)包括：自動上料裝置、擠出機、管坯壁厚控制系統(tǒng)。自動上料裝置，能自動將塑料粒

子加入擠出機，缺少粒子時報警，保證連續(xù)、安全、平穩(wěn)的加料。擠出機根據(jù)不同塑料粒子設(shè)定熔融

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溫度，設(shè)備要求精確控溫的冷卻水系統(tǒng)，保證加熱區(qū)溫度穩(wěn)定，波動?。还芘鞅诤駪?yīng)可通過控制擠出

頭間隙，使擠出的管胚不同部位厚度不同，保證輸液袋成型均勻。

制袋灌封

設(shè)備一次完成吹塑成型、灌裝、封口，是實現(xiàn)三合一制袋灌封的核心，通常吹灌封系統(tǒng)包括：芯

軸單元、時間—壓力計量控制。芯軸單元設(shè)計為芯軸管內(nèi)，能通入壓縮空氣進行吹制，同時真空啟動

幫助輸液袋成型，藥液通過芯軸灌裝，灌裝精準(zhǔn)。時間—壓力計量儀，根據(jù)恒定灌裝時間和恒定的灌

裝壓力來精確灌裝，能夠隨時對每一個芯軸的灌裝時間進行設(shè)置，還能對緩沖罐的灌裝壓力進行設(shè)置，

以便隨時調(diào)整裝量。

CIP/SIP

能自動對所有管路和排放管路進行清洗與滅菌,在線滅菌過程由溫度和時間控制，在線滅菌時，系

統(tǒng)中的24個溫度檢測點的溫度需同時達到滅菌溫度才能開始計時，若其中任意一個檢測點溫度未到，

則滅菌失敗，需重新進行此過程。

終端過濾裝置

局部A級的無菌送風(fēng)：采集設(shè)備所在區(qū)環(huán)境空氣，經(jīng)過精密過濾器后送往芯軸灌裝區(qū)，保證灌裝

時的潔凈級別要求。

焊蓋單元

根據(jù)輸液袋外觀設(shè)計分為焊蓋輸液袋和非焊蓋輸液袋。焊蓋輸液袋配備蓋子輸送，料斗震蕩器，

焊蓋機能滿足最大生產(chǎn)速度的焊接要求，焊接準(zhǔn)確，嚴密無滲漏。

5.4.2安裝確認

確認供應(yīng)商對主機安裝、連接部分、電路、儀器儀表等符合設(shè)計要求,適合企業(yè)產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、

設(shè)備維修保養(yǎng)、清洗、消毒方面的要求。同時安裝確認也將提供一些有用的信息和必要的建議，以便

設(shè)備或系統(tǒng)的運行確認。

安裝確認應(yīng)關(guān)注下列項目：

主機安裝

對設(shè)備進行主要設(shè)計性能指標(biāo)進行驗收，同時，通過試運行，對設(shè)備完成設(shè)計要求進行確認，通

常企業(yè)選擇在設(shè)備驗收過程進行，因此，在企業(yè)組織進行的安裝確認，主要是確認安裝好的整機部分

已經(jīng)調(diào)整水平，整條生產(chǎn)線的軌道中心線在一條直線上，達到穩(wěn)定運行狀態(tài)。

整機連接及公用系統(tǒng)安裝

確認所有部件連接緊固可靠、無松動；所有管路連接牢固無松動、無滲漏，主要運動部件防護罩

安裝到位，設(shè)備外圍安全門安裝正確、牢固，地腳無松動；整機軌道連接平整，安裝連接無死角，有

利于清潔和消毒。

水、電、氣

檢查電路的連接與設(shè)備的電路圖一致，并符合要求，電路連接牢固，儀器儀表安裝，絕緣保護，

急停開關(guān)、報警系統(tǒng)完好。運行所需冷卻用水、壓縮空氣已準(zhǔn)備，用于管胚支撐、吹制、灌裝的壓縮

空氣經(jīng)0.2um過濾器過濾，并且各項指標(biāo)達到設(shè)計要求。

5.4.3運行確認

在安裝確認符合要求的基礎(chǔ)上對設(shè)備進行運行確認，將設(shè)備和系統(tǒng)調(diào)試至適當(dāng)?shù)墓ぷ鳡顟B(tài)，從而

考察設(shè)備運行的各項參數(shù)穩(wěn)定性，且生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，運行中安全性保證等，確保設(shè)備各系統(tǒng)運行

穩(wěn)定，運行參數(shù)符合其設(shè)計要求。

吹灌封設(shè)備運行確認項目：

模具閉合單元

首先應(yīng)確認模具閉合單元是在穩(wěn)定的線性導(dǎo)軌上精確、平穩(wěn)的運行，檢查模具的閉合、打開動作

達到理想狀態(tài)，塑袋在模具單元一次完成吹制、灌裝和封口，并能在模具打開后脫模過程順利完成。

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液壓系統(tǒng)

液壓泵運行平穩(wěn)，溫度同設(shè)定值，液壓系統(tǒng)與安全門的關(guān)聯(lián)性有效；設(shè)備驅(qū)動部件運動準(zhǔn)確、平

穩(wěn)（如：模具閉合單元）。

真空系統(tǒng)

吹灌封設(shè)備真空系統(tǒng)除完成設(shè)備運行操作外，在容器的成型過程中，真空系統(tǒng)在輸液袋頭部、頸

部、袋身、底部和拉環(huán)等與真空系統(tǒng)密切相關(guān)，通過運行確認，也是一個對設(shè)計參數(shù)與實際操作，以

及塑料粒子性能等關(guān)聯(lián)因素的一個綜合評價過程。

冷卻水系統(tǒng)

吹灌封設(shè)備的冷卻水系統(tǒng)通過流量分配系統(tǒng)將冷卻水自動分配給各管路系統(tǒng)，在設(shè)備運行過程中，

檢查各冷卻水用水點的溫度是否在設(shè)定值范圍內(nèi)，是否有溫度和流量報警。

用于模具降溫的冷卻水系統(tǒng)，是影響吹灌封操作中對于容器成型重要因素，如：輸液袋頭部、頸部、

袋身、底部和拉環(huán)部位冷卻成型等，應(yīng)在設(shè)備運行中進行動態(tài)驗證。確保參數(shù)設(shè)計合理，運行穩(wěn)定。

擠出機系統(tǒng)

擠出機系統(tǒng)應(yīng)能控制塑料粒子熱熔、胚管連續(xù)擠出、壁均勻、長度一致等，上述參數(shù)與擠出機螺

桿的溫度設(shè)定值及穩(wěn)定性密切相關(guān)，在運行過程中需對指標(biāo)的偏差值進行反復(fù)確認，同時，需確認自

動吸料裝置是否能及時為擠出料斗補充聚丙烯塑料粒子，缺料時是否報警。

制袋灌封

吹灌封設(shè)備在運行過程中能否一次完成吹塑成型、灌裝、封口，是BFS技術(shù)在輸液生產(chǎn)中應(yīng)用的

關(guān)鍵，在運行確認中，檢測設(shè)備連續(xù)運行時灌裝裝量調(diào)節(jié)、裝量與泄漏；灌裝的產(chǎn)品外形光滑無毛刺、

無突出，無氣泡、無破損，字跡刻度線是否清晰。

CIP/SIP

吹灌封設(shè)備的在線清洗與在線滅菌（CIP/SIP），為自動控制單元，與主設(shè)備控制系統(tǒng)聯(lián)動，運行

確認動態(tài)檢查設(shè)備對所有管路和排放管路進行CIP/SIP，在線清洗與在線滅菌時間達到設(shè)定值，并能自

動進行下一步在線滅菌，所有溫度探頭達到滅菌溫度時開始計時，并能達到設(shè)定時間；檢查滅菌后能

自動進行過濾器的干燥。

在運行確認過程中，還需對沖切單元，袋子轉(zhuǎn)移，終端過濾裝置，廢氣排出，焊蓋單元，輸出工

位等進行運行確認。

吹灌封設(shè)備整機運行確認，連續(xù)運行四小時，觀察運行期間各工位運行是否均達到上述的要求。

5.4.4性能確認

通過連續(xù)試生產(chǎn)，用注射用水灌裝，連續(xù)運行4個小時，對A級區(qū)域懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測，并且

分別在開機后5分鐘、運行2小時、結(jié)束前5分鐘，對制袋質(zhì)量外形及尺寸、袋重、焊蓋效果、跌落試

驗、可見異物等進行檢查。連續(xù)運行結(jié)束后，進行在線清洗、滅菌，用注射用水灌裝，取灌裝樣品，

檢測微生物限度。

6BFS輸液包裝的原料粒子與密封系統(tǒng)組件

6.1塑料粒料

BFS輸液包裝采用的塑料粒料通常有聚丙烯粒料和聚乙烯粒料。使用中，應(yīng)根據(jù)藥品的性質(zhì)，基

于科學(xué)的研究評估和驗證確認，選擇適宜的塑料粒料。

塑料粒料除應(yīng)符合現(xiàn)行相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定外，特別注意對以下指標(biāo)的要求。

6.1.1密度

塑料粒料的密度，直接影響輸液容器的阻隔性能，企業(yè)根據(jù)技術(shù)要求，選擇符合輸液產(chǎn)品工藝條

件的塑料粒料。

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BFS輸液包裝所用聚丙烯（PP）粒料的密度為0.86-0.91g/cm3，低密度聚乙烯（LDPE）粒料的密

度為0.91-0.937g/cm3。

6.1.2抗氧劑

抗氧劑是一類化學(xué)物質(zhì)，當(dāng)其在聚合物體系中僅少量存在時可延緩或抑制聚合物氧化過程的進行，

從而阻止聚合物的老化并延長其使用壽命，因此，抗氧劑是塑料包裝加工過程中常用的一種添加劑。

BFS輸液包裝的聚丙烯塑料粒子中添加的抗氧劑應(yīng)符合歐洲藥典對抗氧劑種類的要求，最多包含

有三種抗氧劑，總含量不超過0.3%；聚乙烯粒子不得含有任何添加成分[4]。

生產(chǎn)企業(yè)可參照國家藥品包裝YBB相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)以及歐洲藥典對用于輸液產(chǎn)品的聚烯烴類粒子抗氧

劑的檢驗方法與限度規(guī)定，結(jié)合所選用的塑料粒子，以及與產(chǎn)品的相容性研究數(shù)據(jù)，制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

6.1.3熔融指數(shù)

熔融指數(shù)反映了塑料粒子的熔融性能，為保證制袋工藝的重復(fù)性，應(yīng)對粒子的熔融指數(shù)進行控制。

6.1.4塑料粒料的生物指標(biāo)

BFS輸液容器為免洗容器，要求用于生產(chǎn)的塑料粒子的生物指標(biāo)——細胞毒性、皮膚致敏、皮內(nèi)

刺激、急性全身毒性、溶血等，應(yīng)符合規(guī)定。

細胞毒性

照細胞毒性檢查法，（YBB00012003-2015）測定，第四法測定，應(yīng)符合規(guī)定。

皮膚致敏

照皮膚致敏檢查法，（YBB00052003-2015）測定，致敏反應(yīng)不得過I度。

皮內(nèi)刺激

照皮內(nèi)刺激檢查法，（YBB00062003-2015）測定，應(yīng)無刺激反應(yīng)。

急性全身毒性

照急性全身毒性檢查法，（YBB00042003-2015）測定，應(yīng)無急性全身毒性反應(yīng)。

溶血

照溶血檢查法，（YBB00032003-2015）測定，溶血率應(yīng)符合規(guī)定。

6.2BFS輸液容器

BFS輸液容器應(yīng)適用于其所包裝藥品預(yù)期的臨床用途，在產(chǎn)品開發(fā)時，應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)要求對其

容器的保護作用、相容性、安全性與功能性等進行評價研究。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋，是BFS輸液包裝系統(tǒng)重要的包裝組件，由于采用BFS技術(shù)，在A

級獨立風(fēng)淋保護條件下，在密閉模具內(nèi)一次完成吹、灌、封工序，形成密封容器，有別于其它二步法

生產(chǎn)的塑料包裝，因此，命名為：內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋

6.2.1內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋保護作用

包裝容器通常通過研究容器密封完整性和溫度適應(yīng)性確認保護作用，是研究藥物穩(wěn)定性的基本內(nèi)

容，貫穿于藥物工藝設(shè)計、商業(yè)化生產(chǎn)工藝研究、藥品儲存期穩(wěn)定性研究等整個生命周期。對于大容

量注射劑，包裝材料除了滿足產(chǎn)品工藝要求外，容器最大的挑戰(zhàn)就是在輸液生產(chǎn)過程及產(chǎn)品儲存期內(nèi)，

包裝材料的阻隔性能及無菌保護屏障功能，以滿足其預(yù)期的安全性。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋密封完整性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋密封性，通常采用亞甲藍溶液滲透性和微生物侵入等試驗，確認

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋在生產(chǎn)過程中密封完好性，判斷該包裝容器符合生產(chǎn)工藝要求。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋溫度適應(yīng)性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋溫度適應(yīng)性主要考察包裝容器在不同儲存條件下的密封完整性，

測試在不同溫度條件下產(chǎn)品耐壓性、抗跌落性、透明度等。

6.2.2內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋相容性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋相容性，是通過初步的穩(wěn)定性試驗、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗

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考察包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響，考察包裝容器所用材料以及添加劑成分遷移進入藥品的程度、包

裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度，證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作

用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險的過程，確認包裝材料可以保證藥品

質(zhì)量穩(wěn)定，并與藥品相容性良好。

藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個方面：提取試驗、相互作用研究（包括遷移試驗

和吸附試驗）和安全性研究。技術(shù)要求見《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋遷移試驗，根據(jù)《歐洲藥典》第8版3.1.6（非腸道制劑及眼科制

劑用容器用聚丙烯）規(guī)定，單個抗氧劑含量不超過0.3%，總量不得過0.3%的限度要求。

吸附試驗是考察內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋在使用過程中，對活性成分或輔料是否會被吸附

或浸入包裝材料，進而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進行的研究。

6.2.3內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋安全性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋安全性考察，主要是依據(jù)提取試驗獲得的可提取物信息及遷移試

驗獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定，

并根據(jù)結(jié)構(gòu)類型歸屬其安全性風(fēng)險級別，通過細菌內(nèi)毒素、細胞毒性、皮內(nèi)刺激試驗、急性全身毒性

試驗、溶血試驗等，進行安全性評價。

6.2.4內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋功能性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋功能性，是輸液產(chǎn)品在臨床使用中，通過容器本身的功能，實現(xiàn)

制劑導(dǎo)出與輸注，確保藥品安全、有效的能力。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋功能性，通?？疾飚a(chǎn)品的穿刺力、穿刺部位不滲透性、排空試驗、

回血試驗、懸掛力等。

6.3外蓋

輸液包裝可隨企業(yè)不同的需求采用多種形式的產(chǎn)品設(shè)計。隨著臨床應(yīng)用范圍不斷擴大，市場對輸

液袋外蓋的設(shè)計與功能要求逐漸提高，彈性體聚丙烯/聚乙烯組合蓋（易撕型）是目前國內(nèi)外應(yīng)用較廣

且安全的BFS輸液外蓋，在生產(chǎn)過程中，通過熱熔與袋體融合，形成密封體系，用于保證藥液導(dǎo)出時

的密封性。

7BFS輸液的質(zhì)量特點

7.1不溶性微粒

BFS輸液的不溶性微粒應(yīng)至少符合中國藥典的相關(guān)要求，其中基礎(chǔ)輸液的不溶性微粒應(yīng)達到如下

指標(biāo)：

項目BFS基礎(chǔ)輸液《中國藥典》

≥5μm/ml不得過10粒/ml——

≥10μm/ml不得過5粒/ml不得過25粒/ml

≥25μm/ml不得過1粒/ml不得過3粒/ml

7.2細菌內(nèi)毒素

按《中國藥典》方法進行測試并符合其要求，對于采用BFS技術(shù)生產(chǎn)的基礎(chǔ)輸液細菌內(nèi)毒素含量

的限值規(guī)定為0.25EU/ml。

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《吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南》編制說明

一、概況

隨著制藥裝備及智能化的水平提升，藥品安全性與產(chǎn)品質(zhì)量得到了有效的保證。2012年國家工業(yè)

和信息化部《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》中明確提出：“鼓勵有助于提高生產(chǎn)質(zhì)量水平的先進設(shè)

備的應(yīng)用，在注射劑領(lǐng)域，鼓勵引進、使用、消化吸收‘吹瓶—灌封—封口’三位一體技術(shù)”；新頒

布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版），將吹灌封技術(shù)列入“無菌藥品“附錄，第五章，并對其

技術(shù)及生產(chǎn)過程的管理做了明確的規(guī)定。

在國內(nèi)已有部分生產(chǎn)企業(yè)率先采用BFS技術(shù)生產(chǎn)輸液產(chǎn)品，并經(jīng)試驗證實BFS技術(shù)有利于提高輸

液產(chǎn)品的安全性。為了推動和規(guī)范吹灌封技術(shù)在國內(nèi)輸液制造領(lǐng)域的應(yīng)用，有效解決輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中

存在的安全性隱患，切實提升輸液的產(chǎn)品質(zhì)量，2015年6月，由中國醫(yī)藥包裝協(xié)會和中國醫(yī)藥設(shè)備

工程協(xié)會組織，成立《吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南》（以下簡稱“技術(shù)指南”）起草項目組，

并召開項目啟動會，會議確定在前期研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國多年以來在BFS技術(shù)應(yīng)用中積累的的經(jīng)

驗，就BFS技術(shù)的特點、工作原理、對生產(chǎn)過程的要求、BFS基礎(chǔ)輸液產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等制定技術(shù)指南。

二、關(guān)于技術(shù)指南項目設(shè)立及要求的說明

1、名稱

根據(jù)制定本“技術(shù)指南”的目的，結(jié)合目前已頒布的國際及國內(nèi)關(guān)于吹灌封（BFS）技術(shù)的描述，

名稱定為《吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南》。

2、適用范圍

本“技術(shù)指南”作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等行業(yè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的補充，用于指導(dǎo)采用BFS技術(shù)

生產(chǎn)的需終端滅菌的輸液產(chǎn)品。

3、術(shù)語和定義

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年版，參照美國藥典、歐盟GMP關(guān)于吹、灌、封（BFS）

技術(shù)的描述制定。

針對本“技術(shù)指南”中出現(xiàn)的需要定義的名稱及需要區(qū)別于其它的專有詞匯進行定義或解釋說明。

4、吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)特點

BFS輸液的質(zhì)量優(yōu)勢主要通過吹灌封一體化設(shè)備實現(xiàn)，因此，本“技術(shù)指南”根據(jù)設(shè)備供應(yīng)商提

供的產(chǎn)品說明并參照歐盟標(biāo)準(zhǔn)，著重介紹設(shè)備的核心技術(shù)，以及保證設(shè)備運行的廠房設(shè)計等硬件系統(tǒng)，

內(nèi)容包括：基于大容量注射劑安全性設(shè)計的無菌灌裝系統(tǒng)；在線清洗與在線滅菌（CIP/SIP）；BFS輸

液技術(shù)密封性能；BFS技術(shù)生產(chǎn)的內(nèi)封式容器自排空性能等四個方面。

5、吹灌封一體化（BFS）輸液生產(chǎn)技術(shù)

根據(jù)吹灌封一體化設(shè)備設(shè)計要求，本部分主要介紹工作原理；潔凈廠房及空氣凈化系統(tǒng)；工藝流

程及主要操作等，特別強調(diào)生產(chǎn)過程控制與驗證。

6、BFS輸液包裝的原料粒子與密封系統(tǒng)

根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，本“技術(shù)指南”對影響B(tài)FS輸

液產(chǎn)品質(zhì)量的包裝系統(tǒng)及常用的聚乙烯塑料粒子和聚丙烯塑料粒子進行規(guī)范。主要內(nèi)容：塑料粒子、

BFS輸液容器、外蓋。

7、BFS輸液的質(zhì)量特點

根據(jù)對BFS技術(shù)輸液產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量研究，將經(jīng)實驗研究確認的具有安全性優(yōu)勢的項目列入本

“技術(shù)指南”，內(nèi)容包括：不溶性微粒、細菌內(nèi)毒素。

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