?微生物組學(xué)與人體健康研究進(jìn)展解螺旋

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牌01微生物組研究背景介紹02微生物組學(xué)技術(shù)及多組學(xué)研究簡(jiǎn)介03CONTENTS課

程

目

錄人體微生物組與健康研究進(jìn)展微生物組研究背景介紹01解

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牌微生物組與微生物組學(xué)微生物組（Microbiome）

一個(gè)特定環(huán)境或者生態(tài)系統(tǒng)中全部微生物及其遺傳信息，包括其細(xì)胞群體以及全部遺傳物質(zhì)微生物組學(xué)（Microbiomics）

是以微生物組為對(duì)象，研究其

結(jié)構(gòu)與功能、內(nèi)部群體間的相互關(guān)系和作用機(jī)制，研究其與環(huán)境或者宿主的相互關(guān)系，并

最終能夠調(diào)控微生物群體生長(zhǎng)、代謝等，為人類(lèi)健康和社會(huì)可

持續(xù)發(fā)展服務(wù)解

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牌菌群（Microbiota），

Metagenome（宏基因組），微生物組（Microbiome）區(qū)別a

|Microbiota:

16S

rRNAsurveys

are

used

to

taxonomically

identify

the

microorganisms

in

the

environment.

b|

Metagenome:

thegenesand

genomes

ofthe

microbiota,

including

plasmids,

highlighting

the

genetic

potentialof

the

population.c

|

Microbiome:

the

genes

and

genomes

ofthe

microbiota,

as

well

as

theproductsofthe

microbiota

andthe

host

environment.DOI:

10.1038/nrurol.2014.361解

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牌微生物組重要的生態(tài)作用2014年綜合人體微生物組計(jì)劃TheIntegrativeHuman

Microbiome

Project簡(jiǎn)稱(chēng)：iHMP解

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牌微生物研究國(guó)際計(jì)劃Human

MicrobiomeProject簡(jiǎn)稱(chēng)：HMP美國(guó)和歐盟啟動(dòng)的HMP計(jì)劃2007年人類(lèi)微生物組計(jì)劃投資1.5億美元?dú)W盟MetaHIT計(jì)劃2010年人類(lèi)腸道宏基因組計(jì)劃投資2200萬(wàn)歐元Metagenomicsof

the

HumanIntestinal

Tract簡(jiǎn)稱(chēng):Meta-HIT2016年國(guó)家微生物組計(jì)劃投資5.21億美元National

MicrobiomeInitiative簡(jiǎn)稱(chēng):NMI美國(guó)NMI計(jì)劃解

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長(zhǎng)中國(guó)微生物研究計(jì)劃（CMI） 知

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牌2016年12月1日

中國(guó)微生物研究計(jì)劃研究方向:

“6+2”模式6個(gè)領(lǐng)域:

人體、環(huán)境、農(nóng)作物、家養(yǎng)動(dòng)物腸道、工業(yè)以及海洋兩個(gè)方向:微生物組研究方法及應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)和微生物組數(shù)據(jù)儲(chǔ)存及功能挖掘2017年12月20日

中國(guó)科學(xué)院重點(diǎn)部署項(xiàng)目“人體與環(huán)境健康的微生物組共性技術(shù)研究”暨“中國(guó)科學(xué)院微生物組計(jì)劃”解

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牌來(lái)源：Pubmed時(shí)間：至2018年9月份微生物相關(guān)文章發(fā)表數(shù)量呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)Pubmed:

Search

(gutmicrobiota

)解

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牌微生物組成為頂尖雜志封面的?？椭?/p>

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牌2018年國(guó)自然統(tǒng)計(jì)其它91%微生物相關(guān)~10%其它微生物85%腸道微生物相關(guān)15%風(fēng)濕免疫9%代謝疾病30%腫瘤/癌9%醫(yī)學(xué)+生命科學(xué)共15805項(xiàng)共獲資助697771萬(wàn)元腸道微生物共215項(xiàng)共獲資助11278.8萬(wàn)元包括：重點(diǎn)項(xiàng)目

10

個(gè)面上項(xiàng)目

104

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長(zhǎng)中醫(yī)/中藥59%其它41%知

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牌微生物研究帶動(dòng)的相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展體外診斷行業(yè):

腸道菌群檢測(cè)/分子標(biāo)記物診斷目前腸道菌群檢測(cè)公司主要以B2C及B2B為主，較成熟公司主要針對(duì)健康管理公司、體檢機(jī)構(gòu)、高端會(huì)所。國(guó)內(nèi)該類(lèi)型公司目前

有10多家，如量化健康、態(tài)昌基因、微健康基因、銳翌健康等保健品行業(yè)：微生態(tài)制劑/藥物研發(fā)目前形式多樣：益生元、益生菌、合生元產(chǎn)品層

出不窮。除傳統(tǒng)的奶制品外，涌出大量以腸道

菌群調(diào)理為口號(hào)的新產(chǎn)

品。解

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旋醫(yī)療健康行業(yè):

糞便移植/糞便銀行美國(guó)馬薩諸塞州梅德福的“糞便銀行”

——OpenBiome香港-亞洲益菌中心(AsiaMicrobiota

Bank)荷蘭最近開(kāi)設(shè)了該國(guó)首間“糞便銀行”,通過(guò)收集和儲(chǔ)存糞便,為治療腸道感染患者“移植糞便”健康管理/醫(yī)美行業(yè)：糖尿病、亞健康管理；美容、護(hù)膚亞健康管理公司、會(huì)所成立，針對(duì)“以腸道菌群為靶點(diǎn)”的健康調(diào)理，目標(biāo)人群：肥胖、糖尿病、腸道菌群失調(diào)、腫瘤等強(qiáng)生、歐萊雅等都在投資的微生物菌群護(hù)膚品，Esse、Bebe&Bella早已玩轉(zhuǎn)！| 陪

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長(zhǎng)人體微生物組與健康研究進(jìn)展02解

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牌人體微生物組隨增齡而變化DOI：10.1016/j.cell.2017.11.024知

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牌腸道微生物失調(diào)與多種疾病相關(guān)消化道疾?。航Y(jié)腸癌、大腸癌、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎（IBD

）等代謝性疾?。禾悄虿?、肥胖、脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心腦血管疾病等精神性疾病：抑郁癥、自閉癥、焦慮等神性系統(tǒng)疾?。号两鹕?、阿爾茨海默病等自身免疫性疾?。侯?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、慢性疲勞綜合征等解

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伴…醫(yī)

生…科

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牌腸道菌群失調(diào)與心血管疾病DOI:

10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024251腸道菌群失調(diào)與心血管疾?。–VD）以及多種心臟代謝綜合征有關(guān)；動(dòng)物模型和人類(lèi)研究中已經(jīng)證明腸道微生物群落形成的氧化三甲胺（TMAO）與CVD發(fā)生的相關(guān)機(jī)制；糞菌移植、益生元/益生菌和TMAO抑制劑等針對(duì)腸道微生物群落的干預(yù)和治療手段為CVD治療提供了新機(jī)遇；臨床追蹤試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)地中海式飲食或素食有助于產(chǎn)生短鏈脂肪酸、減少三甲胺及次級(jí)膽酸生成，進(jìn)而降低心臟代謝性疾病發(fā)生解

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牌腸道微生物與肥胖DOI:

10.1126/science.aaf5094DOI:

10.1126/science.1243787腸道微生物與肥胖間的因果關(guān)系證據(jù)影響糖尿病和肥胖發(fā)生的非遺傳環(huán)境因素解

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牌微生物組誘發(fā)高血壓的可能原因DOI:

10.1161/CIRCRESAHA.116.310339中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)

活動(dòng)與增加的腸道通透性

之間存在直接的因果關(guān)系；腸道通透性的變化導(dǎo)致高血壓并導(dǎo)致腸道細(xì)菌類(lèi)型的改變；此外導(dǎo)致腸道通透性增加的交感神經(jīng)活動(dòng)的變化也與腸壁內(nèi)炎癥細(xì)胞的增加有關(guān)解

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牌腸-肝軸與肝臟疾病DOI:

10.1038/

s41575-018-0011-z肝臟代謝產(chǎn)物能夠影響腸道微生物群落組成、腸道屏障完整性，而腸道因子則可調(diào)節(jié)肝臟中的膽汁酸合成、葡萄糖和脂質(zhì)代謝；非酒精性脂肪性肝和酒精性肝等肝臟疾病間并非無(wú)關(guān)聯(lián);

肝臟、腸道中的促炎變化導(dǎo)致肝臟纖維化→肝硬化→肝細(xì)胞癌的發(fā)展解

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牌腸道微生物影響癌癥患者免疫治療效果DOI:

10.1126/science.aar6918?某些特定菌種的存在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效相關(guān)抗生素可削弱免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效?菌群產(chǎn)生毒性、致癌性代謝產(chǎn)物，或通過(guò)引起炎癥或免疫抑制，直接或間接地調(diào)控腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展以及腫瘤治療效果微生物組學(xué)技術(shù)及多組學(xué)研究簡(jiǎn)介03知

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牌微生物研究方法微生物樣解本螺

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長(zhǎng)分離培養(yǎng)方法檢測(cè)＜1%的微生物物種分子生物學(xué)技術(shù)微生物群落結(jié)構(gòu)的全面解析高通量測(cè)序PCR-DGGE分子生物學(xué)方法實(shí)時(shí)熒光定量PCR克隆文庫(kù)傳統(tǒng)方法微生物培養(yǎng)解

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牌測(cè)序技術(shù)飛速發(fā)展2018201120152012PacBio

RSOxfordNanopore

MinIONMiseq

v3Hiseq

X

Five/

×Ten

PacBio

Sequel20152014通量高，人類(lèi)基因組的測(cè)序費(fèi)用首次降至1000美元以下平均讀長(zhǎng)~

20

kb核酸測(cè)序技術(shù)速度、通量的驚人增長(zhǎng)、測(cè)序成本的降低 極大促進(jìn)了微生物組研究進(jìn)展三代長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序三代長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序，便攜，操作簡(jiǎn)便，成本低2013PacBio

RSⅡ三代長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序，平均讀長(zhǎng)~

10

kbDOI:10.1038/nprot.2016.148解

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牌如何進(jìn)行人體微生態(tài)研究DOI:10.3389/fped.2017.00138代謝產(chǎn)物基因表達(dá)水平群落組成基因及基因功能宏基因組學(xué)宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)宏蛋白組學(xué)宏代謝組學(xué)DNARNA蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物蛋白水平微生物多樣性宏基因組測(cè)序宏轉(zhuǎn)錄組測(cè)序蛋白質(zhì)檢測(cè)代謝產(chǎn)物檢測(cè)人體特定部位研究對(duì)象組學(xué)技術(shù)研究方法產(chǎn)出解

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長(zhǎng)微生物多樣性測(cè)序 知

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牌V1V2V3V4V5V6V8V7V9341F806R515F806R基本介紹通過(guò)對(duì)指定環(huán)境中微生物（細(xì)菌和古菌16S

rDNA序列高變區(qū)域（V1-V9）；真核生物18S

rRNA基因序列可變區(qū)域（V1-V5和V7-9）或ITS區(qū)域(ITS1/ITS2））進(jìn)行序列測(cè)定，研究該環(huán)境下微生物群落的多樣性，包括微生物群落組成、分布特征、進(jìn)化關(guān)系以及微生物與宿主、環(huán)境間的互作關(guān)系等研究對(duì)象特定環(huán)境中細(xì)菌或古細(xì)菌、真菌等0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500技術(shù)路線解

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長(zhǎng)宏基因組測(cè)序 知

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牌基本介紹以特定環(huán)境中整個(gè)微生物群落作為研究對(duì)象，不需對(duì)環(huán)境中微生物進(jìn)行分離培養(yǎng)，利用高通量測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行測(cè)序，可以進(jìn)行微生物組成及種類(lèi)鑒定、系統(tǒng)進(jìn)化、功能注釋?zhuān)瑯悠烽g的物種或基因差異以及物種間的代謝網(wǎng)絡(luò)等分析宏基因組技術(shù)路線樣品提取基因組DNA基因組DNA片段化Illumina測(cè)序數(shù)據(jù)質(zhì)控高質(zhì)量數(shù)據(jù)生物信息學(xué)分析解

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牌宏轉(zhuǎn)錄組測(cè)序-研究活性微生物Total

RNA檢測(cè)rRNA去除雙鏈cDNA合成末端修復(fù)

加A

和接頭片斷選擇和PCR富集文庫(kù)構(gòu)建上機(jī)測(cè)序基本介紹宏基因組只能從DNA水平預(yù)測(cè)潛在的代謝功能和基因表達(dá)，然而在特定的時(shí)空下并非所有的基因都會(huì)表達(dá)。為了研究特定時(shí)空下微生物群落如何應(yīng)對(duì)環(huán)境因子的變化，包括活躍菌種的組成及活性基因的表達(dá)，則需要分析微生物群落的mRNA表達(dá)情況。解

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牌微生物分析芯片—中科普瑞國(guó)內(nèi)首推基于NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)序列數(shù)據(jù)分析科保守區(qū)域和靶標(biāo)特異性區(qū)域的非多態(tài)性序列可實(shí)現(xiàn)菌種和菌株水平檢測(cè)；可檢出12,000多種微生物，包括細(xì)菌、古菌、真菌、病毒和原生生物，單次試驗(yàn)即可檢測(cè)出樣品中的所有已知微生物解

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牌宏基因組宏轉(zhuǎn)錄組微生物多樣性測(cè)序（二代）微生物芯片微生物16S全長(zhǎng)測(cè)序（三代）檢測(cè)平臺(tái)Illumina

HiseqX&NovaseqIllumina

HiseqX&NovaseqIlluminaMiseqPE300Axiom

Microbial

ArrayPacbio檢測(cè)微生物種類(lèi)細(xì)菌、真菌、古菌、病毒、原核生物細(xì)菌、真菌、古菌、病毒、原核生物細(xì)菌、真菌或古菌中的一種細(xì)菌、真菌、古菌、病毒、原核生物細(xì)菌、真菌、古菌中的一種物種分類(lèi)鑒定種種屬種或菌株種或?qū)?，依?lài)于數(shù)據(jù)庫(kù)物種組成√√（活性）√√√物種豐度√√（活性）√X√基因預(yù)測(cè)√√（活性）通過(guò)16S預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確性低X通過(guò)16S預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確性低功能注釋√√（活性）通過(guò)16S預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確性低X通過(guò)16S預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確性低代謝通路√√（活性）通過(guò)16S預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確性低X通過(guò)16S預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確性低備注：根據(jù)研究目的，選擇合適的平臺(tái)；如果初步做樣本篩選，可以做16S，再選取有代表性的樣本做宏基因組測(cè)序或宏轉(zhuǎn)錄組。常見(jiàn)的微生物研究方法比較DOI:

10.1038/NMICROBIOL.2016.49解

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牌功能基因含量基因突變基因調(diào)節(jié)基因表達(dá)蛋白含量

蛋白活性

翻譯后修飾內(nèi)源代謝物

外源代謝物

的定性與定量微生物表型組表型特點(diǎn)環(huán)境擾動(dòng)健康或疾病微生物多組學(xué)研究①

利用宏基因組學(xué)方法研究微生物群體為人們較好地闡釋了微生物群體的多樣性和重要性；②

然而僅依靠DNA層面的分析，不能很好地研究微生物組的功能情況；③

因此建議利用多組學(xué)分析的方法（包括——基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)、宏蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)），

為微生物表型組提供更豐富的信息來(lái)源。解

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牌宿主基因組+微生物多組學(xué)研究助力疾病研究解

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成長(zhǎng)知

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牌為何要做多組學(xué)研究？地域因素對(duì)菌群診斷模型的影響6%，其它影響？解

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牌與異卵雙胞胎相比，同卵雙胞胎（基因完全相同）之間的微生物豐度更為相似。異卵雙胞胎的基因相似