第十六章

抗癲癇藥和抗驚厥藥

Antiepilepsy

Drugs&AnticonvulsionDrugs1第一節(jié)抗癲癇藥AntiepilepsyDrugs2內(nèi)容提要一、癲癇流行病學(xué)二、癲癇發(fā)病原因三、癲癇發(fā)病機(jī)制&臨床特征四、癲癇發(fā)作類型&臨床表現(xiàn)五、治療目標(biāo)&治療方法六、抗癲癇藥的作用機(jī)制七、常用的抗癲癇藥八、抗癲癇藥的應(yīng)用原則3一、定義&流行病學(xué)【定義】是一組慢性、反復(fù)發(fā)作性、腦神經(jīng)元異常放電所致的短暫腦功能失調(diào)綜合征。【流行病學(xué)】年發(fā)病率50~70/10萬，患病率約5‰我國約有>600萬癲癇患者，每年新發(fā)病65-70萬約25%為難治性癲癇，我國>150萬4二、病因1、特發(fā)性(idopathic)癲癇&癲癇綜合征:無明顯病因，特征性臨床&EEG表現(xiàn)。2、癥狀性(symptomatic)癲癇&癲癇綜合征:

各種CNS病變所致，如腦先天病/顱腦外傷/腦腫瘤等。

3、隱源性(cryptogenic)癲癇:

臨床表現(xiàn)提示為癥狀性，但未找到明確病因，無特殊的臨床&EEG特征。4、狀態(tài)關(guān)聯(lián)性癲癇發(fā)作(situationrelatedepilepticseizure)：發(fā)作與特殊狀態(tài)有關(guān)，一般不診斷為癲癇。5三、發(fā)病機(jī)制&臨床特征【發(fā)病機(jī)制】腦內(nèi)異常神經(jīng)元集合體突發(fā)性、同步化、高頻放電，并向周圍正常腦組織擴(kuò)散?！九R床特征】反復(fù)發(fā)作的﹑突發(fā)性的、短暫的運(yùn)動、感覺、意識、精神等功能異常。6四、發(fā)作類型&臨床表現(xiàn)1、全身性發(fā)作2、部分性發(fā)作（局限性發(fā)作）

強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作（1s）

失神性發(fā)作（小發(fā)作）<30s

典型失神發(fā)作、不典型失神發(fā)作、復(fù)雜失神發(fā)作單純局限性發(fā)作（20-60s）復(fù)雜局限性發(fā)作（精神運(yùn)動性發(fā)作）7全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS)8典型失神(absence)發(fā)作9陣攣性發(fā)作(clonicseizure)10肌陣攣發(fā)作(myoclonicseizure)11復(fù)雜部分性發(fā)作12五、治療目標(biāo)&治療方法13六、抗癲癇藥的作用機(jī)制作用方式：1.作用于病灶神經(jīng)元，抑制異常放電；2.作用于病灶周圍正常腦組織,阻止異常放電擴(kuò)散。作用基礎(chǔ)：1.阻滯Na、K、Ca通道,抑制神經(jīng)元的持續(xù)重復(fù)放電，如苯妥英鈉。2.增強(qiáng)腦內(nèi)GABA介導(dǎo)的突觸抑制效應(yīng)，如BZ類。14七、常用的抗癲癇藥15苯妥英鈉（phenytoinsodium）

【藥理作用與臨床應(yīng)用】1、抗癲癇：大發(fā)作、局限性發(fā)作（首選）；

對小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作無效，或加重小發(fā)作。2、抗外周神經(jīng)痛：三叉、舌咽、坐骨神經(jīng)痛。3、抗心律失常：強(qiáng)心苷中毒性快速型心律失常。16【MechanismofAction】作用方式：阻止異常放電向外周腦組織擴(kuò)散。作用基礎(chǔ)：1、膜穩(wěn)定作用:與阻滯Na+、Ca2+通道、抑制鈣調(diào)素激酶的活性有關(guān)。2、抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation,PTP）。17【體內(nèi)過程】1、po吸收緩慢而不規(guī)則；強(qiáng)堿性，不宜im；不同制劑F顯著不同，個體差異大；2、為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物代謝，如皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、環(huán)孢素、茶堿、口服抗凝藥等。18【不良反應(yīng)】1、局部刺激：胃腸反應(yīng)；靜脈炎。2、急性毒性：小腦前庭功能失調(diào)、心血管抑制。3、慢性毒性：1)牙齦增生2)外周神經(jīng)炎3)精神異常4)巨幼RC貧血(甲酰四氫葉酸+B12)5)低血鈣、佝僂病、軟骨癥(補(bǔ)VitD)4、過敏反應(yīng)、致畸反應(yīng)、停藥反應(yīng)等。191、抑制異常放電向外周神經(jīng)元擴(kuò)散；2、廣譜抗癲癇，是大發(fā)作、單純性局限性發(fā)作的首選藥之一；也有抗復(fù)合性局限性發(fā)作和小發(fā)作作用。3、抗外周神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉。4、抗躁狂抑郁、抗心律失常、抗利尿作用。5、嚴(yán)重不良反應(yīng)：骨髓抑制（少見）。20苯巴比妥(phenobarbital，又稱魯米那)1、抑制病灶異常放電，并阻止異常放電擴(kuò)散；2、對大多數(shù)驚厥動物模型及癲癇發(fā)作有效，缺乏選擇性，主用于癲癇大發(fā)作及持續(xù)狀態(tài)；3、中樞抑制作用明顯，不作為首選藥。4、戊巴比妥鈉靜注可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。21丙戊酸鈉（valproatesodium）22

撲米酮(primidone)

又名

抗癇靈(antiepilepsirin)1、廣譜抗癲癇，對大發(fā)作療效顯著。2、與苯巴比妥相比無特殊優(yōu)點，且價貴，只用于其他藥物不能控制的癲癇。3、中樞抑制明顯，但大劑量不引起麻醉。23苯二氮卓類(benzodiazepine,BZ)地西泮(diazepam)：

氯硝西泮(clonazepam)：

硝西泮(nitrazepam)：

癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥（iv）。廣譜抗癲癇，對小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作最佳。主用于小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、嬰兒痙攣。24其他抗癲癇藥25八、抗癲癇藥的用藥原則1、癥狀性癲癇應(yīng)去除病因結(jié)合藥物治療。2、根據(jù)發(fā)作類型選藥。3、選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?、注意毒副作用：定期查血象、肝功等。5、孕婦服用抗癲癇藥畸胎和死胎幾率較高。用藥方案選藥26癇性活動傳播原發(fā)灶的“點燃”抑制性神經(jīng)元

興奮癇性活動停止抑制性突觸活動興奮性突觸活動神經(jīng)元

同步放電27根據(jù)發(fā)作類型選藥（P133，表16-1）28癲癇藥物治療方案單純性癲癇最好先用一種藥物，自小劑量開始，逐漸增量至控制發(fā)作而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)，然后維持治療。一種藥難以奏效或混合型癲癇可聯(lián)合用藥。換藥時采用過渡方式。不可突然停藥，在完全無發(fā)作2-3年后方可停藥，而且應(yīng)在半年甚至1-2年內(nèi)逐漸減量停藥；有些案例需終生用藥。29第二節(jié)抗驚厥藥驚厥是各種原因引起的CNS過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮（強(qiáng)直/陣攣）。多見于小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及中樞興奮藥中毒等?？贵@厥藥：苯二氮卓類、巴比妥類、水合氯醛、硫酸鎂30硫酸鎂(magnesiumsulfate)

【ACTION&USES】31

【ACTION&USES】二、口服給藥

1、導(dǎo)瀉→排除腸內(nèi)毒物。機(jī)制：提高腸腔滲透壓

2、利膽→阻塞性黃疸、慢性膽囊炎。機(jī)制：33%MgSO4口服或直接注入十二指腸→反射性膽總管括約肌松弛、膽囊收縮三、外用熱敷：消炎消腫32【AcuteToxicity】抑制延腦呼吸中樞和血管運(yùn)動中樞，引起呼吸抑制，B