甲狀腺激素及抗甲狀腺藥山西醫(yī)科大學汾陽學院藥理教研室甲狀腺激素

(thyroidhormone)【構效關系】

1.碘化酪氨酸的衍生物

三碘甲狀腺原氨酸(3,5,3’-triiodothyronine)

四碘甲狀腺原氨酸(3,5,3’,5’-tetraiodothyronine)

2.維持活性的基本結構

兩個垂直相連的苯環(huán)

環(huán)Ⅰ：帶羧基的側鏈；

環(huán)Ⅱ：酚羥基；

甲狀腺激素【構效關系】

3.參與與受體的結合

環(huán)Ⅰ3位和5位的碘

4.妨礙和受體結合

環(huán)Ⅱ5’→活性下降5.外周轉換

T4的5’位經脫碘反應

活性更強的T3；

環(huán)Ⅰ5

位脫碘

無活性的反向T3(reverseT3,rT3)甲狀腺激素羧基酚羥基甲狀腺激素【合成、貯存、分泌與調節(jié)】

1.碘的攝取：

甲狀腺腺泡細胞的碘泵主動攝取碘

其碘化物的濃度：正常時為血漿中濃度的25倍，甲亢時高達250倍

甲狀腺功能指標之一：攝碘率

2.碘的活化和酪氨酸碘化碘化物→過氧化物酶作用被氧化→活性碘(I+)與酪氨酸殘基結合(甲狀腺球蛋白thyroglobulin,TG)→一碘酪氨酸(monoiodotyrosine,MIT)二碘酪氨酸(diiodotyrosine,DIT)甲狀腺激素【合成、貯存、分泌與調節(jié)】

3.耦聯(lián)：

碘化酪氨酸耦聯(lián)成T4和T3

①在過氧化物酶作用下

2分子的DIT耦聯(lián)生成T4；1分子MIT和1分子DIT耦聯(lián)T3

②T4和T3的比例決定于碘的供應

正常T4較多；缺碘時T3所占比例增大

→有效利用碘，使甲狀腺激素活性維持平衡

③合成的T4和T3結合在TG分子上→貯存在腺泡腔內膠質中甲狀腺激素【合成、貯存、分泌與調節(jié)】

4.釋放

TG

分解、釋放T4、T3進入血液

①T4約占分泌總量的90%以上；②約36%T4轉為T3：外周組織脫碘酶的作用③T3的活性比T4大5倍左右蛋白水解酶甲狀腺激素【合成、貯存、分泌與調節(jié)】

5.調節(jié)①促甲狀腺激素(thyroid-stimulatinghormone,TSH)來源：垂體；

作用：促進甲狀腺激素的合成和分泌；調節(jié)：下丘腦促甲狀腺激素釋放激素

(thyrotropin-releasinghormone,TRH)②血中T4和T3可負反饋調節(jié)TSH和TRH釋放；甲狀腺激素甲狀腺激素【體內過程】

1.T4和T3口服易吸收，

生物利用度：T4

50%~70%，T390%~95%；

T4的吸收率不恒定：腸內容物等的影響；嚴重的黏性水腫時口服吸收不良→需腸外給藥2.T4和T3血漿蛋白結合率均在90%以上；

T3的蛋白親和力＜T4

T3的游離量可為T4的10倍；甲狀腺激素【體內過程】

3.T3

快、強、短，t1/22d；

T4弱、慢、長，t1/25d

t1/2＞1d,

1次/天；4.甲狀腺激素主要在肝、腎線粒體體內脫碘與葡萄糖醛酸或硫酸結合5.腎臟排泄；6.可通過胎盤和進入乳汁；甲狀腺激素【生理、藥理作用】

1.維持正常生長發(fā)育；

促進蛋白質合成及骨骼、中樞神經系統(tǒng)的生長發(fā)育

①腦：甲狀腺功能不足→神經元軸突、樹突形成發(fā)生障礙

→神經髓鞘形成緩慢

→智力低下、身材矮小→呆小病(克汀病，cretinism)

②肺臟：T4和T3加速發(fā)育

新生兒呼吸窘迫綜合癥與T4和T3不足有關；

③成人甲狀腺功能不全：粘液性水腫(myxedema)

表現(xiàn)：中樞神經系興奮性降低、記憶力減退等；甲狀腺激素【生理、藥理作用】

2.促進代謝和產熱

促進物質氧化代謝，耗氧↑，基礎代謝率↑，產熱↑；

甲亢：怕熱、多汗等；

3.提高機體交感-腎上腺系統(tǒng)的反應性

甲亢：對兒茶酚胺的反應性提高表現(xiàn)：神經過敏、震顫、血壓升高、心率加快、煩躁等；機制：與腎上腺素β受體數(shù)目增多有關；甲狀腺激素【作用機制】

1.甲狀腺激素受體(thyroidhormonereceptor,TR)

作用：介導甲狀腺激素；

表達：垂體、心、肝、腎、骨骼肌

肺、腸等組織；

分布：主要在細胞核內；

結構：兩個受體蛋白構成的二聚體能與

DNA結合，分子量52kDa;

甲狀腺激素【作用機制】

2.基因作用：

大多數(shù)情況下

T4和T3與血漿蛋白解離→進入細胞核

→與核內的TR結合

→啟動靶基因轉錄→促進mRNA形成

→加速相關蛋白和酶的生成

→產生生理效應

T3作用快而強，T4作用弱而慢

甲狀腺激素【作用機制】

3.“非基因作用”

通過核蛋白體、線粒體和細胞膜上的受體結合

→影響轉錄后的過程、能量代謝及膜的轉運功能

→增加葡萄糖、氨基酸等攝入細胞內

→多種酶和細胞活性增強

甲狀腺激素【臨床應用】

主要用于甲狀腺功能低下的替代療法。

1.甲狀腺功能低下

①呆小病：功能減退始于胎兒或新生兒

小劑量，逐漸增加劑量

有效者應終身治療

隨時調整劑量；

甲狀腺激素【臨床應用】

1.甲狀腺功能低下

②黏液性水腫

小劑量，逐漸增加至足量，

2~3周后基礎代謝率恢復正常，逐減至維持量

老年及心血管病者增量宜緩慢，防止誘發(fā)或加重心臟病變

垂體功能低下：宜先用糖皮質激素，

以防急性腎上腺皮質功能不全

昏迷：立即注射大量T3，直至清醒，改為口服

或片劑研碎加水鼻飼，同時給予足量氫化可的松

甲狀腺激素【臨床應用】1.甲狀腺功能低下

2.單純性甲狀腺腫①缺碘：補碘；②原因不明：給予適量甲狀腺激素

目的：補充內源性激素不足

抑制TSH過多分泌緩解腺體代償性肥大

但甲狀腺結節(jié)不能消失

甲狀腺激素【臨床應用】3.其他

①甲亢服用抗甲狀腺藥，加服T4

目的：減輕服用抗甲狀腺藥后的突眼、甲狀腺腫大防止甲狀腺功能低下等。甲亢孕婦不加用T4

原因：T4不易通過胎盤屏障

不能防止抗甲狀腺藥劑量過大對胎兒甲狀腺的影響

甲狀腺激素【臨床應用】3.其他

①甲亢

②甲狀腺癌術后

目的：抑制殘余甲狀腺癌變組織，減少復發(fā)；

用量需較大；

③T3抑制試驗

服用T3后攝碘率比用藥前對照值：下降＞50%→單純性甲狀腺腫；

下降＜50%→甲亢；

甲狀腺激素【不良反應】過量→甲亢癥狀表現(xiàn)：心悸、手震顫、多汗、體重減輕、失眠等；重者：腹瀉、嘔吐、發(fā)熱、脈搏快而不規(guī)則

甚至心絞痛、心力衰竭、肌肉震顫或痙攣；治療

①立即停藥，β阻斷劑；

②停藥1周，再從小劑量開始應用；

甲狀腺激素【促甲狀腺激素(TSH)臨床應用】

1.TSH試驗

適應癥：鑒別甲狀腺功能減退患者的病變部位

方法：肌注TSH10U，2次/天，連用3天，

意義：甲狀腺攝碘率或血漿蛋白結合碘

增高→病變部位在腺垂體；

不增高→病變部位在甲狀腺；

TSH還可提高甲狀腺及其癌轉移病灶的攝碘率

甲狀腺激素【促甲狀腺素釋放激素(TRH)臨床應用】

2.TRH興奮試驗

適應癥：甲狀腺功能和鑒別甲狀腺疾病的病變部位。

方法：先測對照TSH值后，靜注TRH200~500μg，

分別觀察給藥15、30、60min后的TSH變化；

意義：①甲亢：血T4和T3水平增高，反饋性抑制TRH

TRH減弱，可鑒別隱匿型甲亢

②甲低：TRH呈高反應→病變在甲狀腺本身；

弱反應→病變部位在腺垂體；

延遲性反應→病變部位在下丘腦；

抗甲狀腺藥【分類】1.硫脲類

硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶(methylthiouracil,MTU)丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)

咪唑類：甲巰咪唑(thiamazole,他巴唑，tapazole)卡比馬唑(carbimazole,甲亢平)

2.碘和碘化物

3.β受體阻斷藥4.放射性碘抗甲狀腺藥【藥理作用】

1.抑制甲狀腺激素的合成：機制：抑制甲狀腺過氧化物酶(其本身無直接抑制作用，

作為過氧化物酶的底物而被氧化)

→抑制酪氨酸的碘化及耦聯(lián),特點：對已合成的甲狀腺激素無效，

須待體內已和成的激素被消耗到一定程度才能生效；一般癥狀改善常需2～3周

基礎代謝率恢復正常須1～2個月抗甲狀腺藥【藥理作用】

1.抑制甲狀腺激素的合成：2.抑制外周組織的T4轉化為T3

迅速控制血清中生物活性較強的T3水平

→甲狀腺危象、重癥甲亢

3.免疫抑制作用,降低血循環(huán)TSI；

目前認為甲亢發(fā)病與自身免疫機制異常

即產生甲狀腺刺激性免疫球蛋白

(thyroidstimulatingimmunoglobulin,TSI)抗甲狀腺藥【體內過程】

1.硫氧嘧啶①口服吸收迅速，達峰2h，生物利用度80%；②血漿蛋白結合率約75%,分布以甲狀腺濃集較多；③t1/22h④約60%肝臟代謝

部分結合葡萄糖醛酸后排出；開始劑量300~450㎎/d維持量50~100㎎/d，1~2年以上；抗甲狀腺藥【體內過程】

2.甲巰咪唑①t1/26~13h，在甲狀腺組織中的濃度可維持16~24h②療效與甲狀腺內的藥物濃度有關，

甲狀腺內藥物濃度與每日給藥量呈正相關

30㎎/d=10㎎3次/d，維持量5~10㎎/d3.卡比馬唑

甲巰咪唑的衍生物，體內轉化為甲巰咪唑而發(fā)揮作用；

4.硫脲類藥物可通過胎盤屏障，乳汁濃度高；抗甲狀腺藥【臨床應用】

1.甲亢的內科治療適應癥：輕癥和不宜手術或放射性碘治療者

如兒童、青少年、術后復發(fā)、年老體弱的中重度

患者兼有心、肝、腎、出血性疾患等病人

劑量適當，癥狀可在1~2月內得到控制；

減量指征：基礎代謝率接近正常

藥量即可遞減至維持量，療程1~2年；

停藥指征：T3抑制試驗或TRH興奮試驗監(jiān)測結果正常；抗甲狀腺藥【臨床應用】

1.甲亢的內科治療

2.甲狀腺手術前準備適應癥：減少甲狀腺次全切手術合并癥及甲狀腺危象；治療：術前應先服用硫脲類藥物；目的：使甲狀腺功能恢復或接近正常；缺點：TSH分泌增多→腺體增生，組織脆而充血；預防：術前2周左右加服大量碘劑；抗甲狀腺藥【臨床應用】

1.甲亢的內科治療

2.甲狀腺手術前準備

3.甲狀腺危象機制：大量甲狀腺激素突然釋放入血；癥狀：高熱、虛脫、心衰、肺水腫、水電解質紊亂等；誘因：情緒激動、外傷、手術、感染等；治療：①去除誘因，對癥治療；

②大劑量碘劑：抑制甲狀腺激素釋放；丙硫氧嘧啶：阻止甲狀腺素合成，治療量2倍，

療程＜1周；抗甲狀腺藥【不良反應】3%~12%發(fā)生，甲硫氧嘧啶發(fā)生較多

丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑較少；

1.過敏反應：最常見，

如皮膚瘙癢、藥疹，少數(shù)伴有發(fā)熱，停藥可消失；

2.消化道反應：厭食、嘔吐、腹痛、腹瀉等，罕見黃疸型肝炎；

3.粒細胞缺乏癥：最嚴重，治療后2~3月內，老年人易發(fā)；預防：定期檢查血象

注意與甲亢本身引起的白細胞數(shù)偏低相區(qū)別；停藥指征：咽痛、發(fā)熱等；可恢復正?？辜谞钕偎帯静涣挤磻?.甲狀腺腫及甲狀腺功能減退

機制：長期用藥血清甲狀腺激素水平呈顯著↓

→反饋性TSH分泌↑→腺體代償性增生、腺體增大、充血

誘導甲狀腺功能減退

停藥可恢復

5.孕婦慎用或不用，哺乳婦女禁用；6.結節(jié)性甲狀腺腫合并甲亢及甲狀腺癌禁用；抗甲狀腺藥【藥物相互作用】

1.抑制甲狀腺功能

與硫脲類同用可能自己抗甲狀腺效應；

鋰、磺胺類、巴比妥類、磺酰脲類

保泰松、對氨水楊酸等

2.碘劑不與硫脲類合用

明顯延緩硫脲類起效時間；碘及碘化物1.常用復方碘溶液

(liguoriodlineCo,盧戈液,Lugol’ssolution)2.組成

碘化鉀10%、含碘5%

單用碘化鉀或碘化鈉3.《神農本草經》海帶治療“癭瘤”碘及碘化物【藥理作用】

1.小劑量碘：①預防單純性甲狀腺腫，早期療效顯著；②腺體大的已有壓迫癥狀→考慮手術；

2.大劑量碘抗甲狀腺作用：快、強、不持久

機制：①主要抑制甲狀腺激素的釋放，

還能拮抗TSH促進激素釋放作用；②減少甲狀腺激素合成；

1~2d起效，10~15d達最大效應碘及碘化物【藥理作用】2.大劑量碘抗甲狀腺作用：快、強、不持久，①主要抑制甲狀腺激素的釋放，拮抗TSH促進激素釋放作用；機制：

TG水解：需要足夠GSH(谷胱甘肽)使TG中的二硫鍵還原

大劑量碘劑抑制谷胱甘肽還原酶→GSH↓

→TG對蛋白水解酶不敏感

→抑制甲狀腺激素釋放②減少甲狀腺激素合成

機制：大劑量碘劑抑制提純的甲狀腺過氧化物酶→影響酪氨酸碘化、碘化酪氨酸耦聯(lián)碘及碘化物【藥理作用】1.小劑量碘：預防單純性甲狀腺腫

2.大劑量碘抗甲狀腺作用：快、強、不持久

3.不能單獨用于甲亢內科治療機制：

甲狀腺腺泡細胞內碘離子濃度增高到一定程度

→細胞攝碘即自動↓

→胞內碘離子濃度↓

→失去了抑制甲狀腺激素合成的效應；碘及碘化物【臨床應用】1.甲亢的手術前準備術前2周應用大劑量碘

目的：抑制TSH促進腺體增生的作用，使腺體縮小變韌血管減少利于手術進行及減少出血；

2.甲狀腺危象①碘化物+10%葡萄糖溶液靜脈滴注或服用復方碘溶液

→抗甲狀腺作用迅速發(fā)生

2周內逐步停服可抑制甲狀腺激素的釋放；②同時配合服用硫脲類藥物。碘及碘化物【不良反應】1.一般反應

表現(xiàn)：咽喉不適、口內金屬味、呼吸道刺激、鼻竇炎、眼結膜炎、唾液分泌增多、唾液腺腫大等；停藥可消退

2.過敏反應：立即或幾小時內發(fā)生

表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹、皮炎、血管神經性水腫，嚴重者有喉頭水腫；治療：停藥可消退、加服食鹽、增加飲水促進碘排泄

必要時抗過敏治療3.誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：如甲亢、甲狀腺功能減退和甲狀腺腫；

4.碘能進入乳汁、胎盤

→新生兒、嬰兒甲狀腺功能異常或甲狀腺腫→壓迫氣