B淋巴細(xì)胞發(fā)育B淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育B細(xì)胞亞群B細(xì)胞膜表面分子B細(xì)胞檢測(cè)方法B淋巴細(xì)胞發(fā)育B細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程?

抗原非依賴階段：在胚肝或骨髓淋巴干細(xì)胞原B細(xì)胞前B細(xì)胞未成熟細(xì)胞成熟B細(xì)胞Ig基因重排sIgM+?

抗原依賴階段：外周淋巴器官成熟B細(xì)胞sIgM+sIgD+sIgM+sIgD+活化B細(xì)胞sIgM+sIgD+抗原記憶B細(xì)胞sIgG+sIgA+漿細(xì)胞胞漿IgB淋巴細(xì)胞發(fā)育B細(xì)胞在中樞免疫器官的分化發(fā)育過(guò)程B細(xì)胞在骨髓（胎肝或脾）的發(fā)育也同樣經(jīng)歷陽(yáng)性選擇和陰性選擇，通過(guò)這兩次選擇大約75%的B細(xì)胞經(jīng)歷凋亡過(guò)程。只有少量經(jīng)歷功能性免疫球蛋白基因重排的B細(xì)胞進(jìn)入外周淋巴器官。B淋巴細(xì)胞發(fā)育（1）原B細(xì)胞（proB）原B細(xì)胞階段首先發(fā)生Ig重鏈DHJH的重排，編碼無(wú)V片段基因產(chǎn)物的μ鏈。輕鏈仍處于胚系（germline)狀態(tài).，但出現(xiàn)替代輕鏈。DHJHCμ重鏈輕鏈（胚系）VH

VL

JHCμ5基因編碼DHJHCμVpro-B基因編碼5蛋白編碼Vpro-B蛋白替代BCRB淋巴細(xì)胞發(fā)育B淋巴細(xì)胞發(fā)育（2）前B細(xì)胞（pre-B）早期DHJHCμ重鏈VH

編碼完整μ鏈輕鏈（胚系）VL

JHCμ5基因編碼5蛋白編碼Vpro-B蛋白前受體前受體對(duì)B細(xì)胞分化早期起著十分重要作用，它介導(dǎo)的信號(hào)可導(dǎo)致：A、細(xì)胞大量增殖；B、RAG-1/RAG-2的表達(dá)短暫下調(diào)；C、上述重排終止;D、等位基因排斥B淋巴細(xì)胞發(fā)育晚期前B細(xì)胞DHJHCμ重鏈VH

編碼完整μ鏈輕鏈（重排）VL

JHCμ5基因編碼5蛋白編碼Vpro-B蛋白前受體此階段若重鏈與輕鏈發(fā)生無(wú)功能的基因重排或發(fā)生錯(cuò)位時(shí)，這些細(xì)胞將因無(wú)功能性IgM分子而發(fā)生凋亡。即B細(xì)胞的陽(yáng)性選擇.B淋巴細(xì)胞發(fā)育DHJHCμ重鏈VH

編碼完整μ鏈輕鏈VL

JHCμBCR編碼完整輕鏈（3）不成熟B細(xì)胞這個(gè)階段的B細(xì)胞表面最早表達(dá)sIgM分子。此時(shí)若受到抗原的刺激，易致膜受體交聯(lián)而產(chǎn)生負(fù)信號(hào)，使B細(xì)胞不能進(jìn)一步分化成熟。這可能是自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆發(fā)生流產(chǎn)，形成B細(xì)胞耐受性的機(jī)制之一。即B細(xì)胞的陰性選擇.B淋巴細(xì)胞發(fā)育（4）成熟B細(xì)胞DHJHCμ重鏈出現(xiàn)類別轉(zhuǎn)換VH

編碼完整μ/δ鏈輕鏈VL

JHCμsIgM/sIgD編碼完整輕鏈這個(gè)階段的B細(xì)胞表面同時(shí)表達(dá)sIgM及sIgD分子,稱為處女B細(xì)胞。此時(shí)若受到抗原的刺激，B細(xì)胞可得到充分活化。B淋巴細(xì)胞發(fā)育B淋巴細(xì)胞發(fā)育骨髓中B細(xì)胞分化發(fā)育的微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞（stromacell)：包括巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等。作用方式：基質(zhì)細(xì)胞直接作用；其分泌的細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)。功能：調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的定向、增殖、分化和成熟造血細(xì)胞的遷出。B淋巴細(xì)胞發(fā)育細(xì)胞因子IL-3和SCF是造血干細(xì)胞向未定向原B細(xì)胞分化所必需的細(xì)胞因子。IL-7是原B細(xì)胞（proB)和前B細(xì)胞（preB)的生長(zhǎng)因子。Kee發(fā)現(xiàn)，IL-11+IL-7+SCF三種細(xì)胞因子在無(wú)基質(zhì)細(xì)胞的條件下，即可誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為漿細(xì)胞。B淋巴細(xì)胞發(fā)育調(diào)控Ig基因重排及轉(zhuǎn)錄的一些胞內(nèi)蛋白

參與調(diào)控Ig基因重排的胞內(nèi)蛋白也與B細(xì)胞分化階段相一致的順序改變。包括：A、重組活化基因1/2（重鏈和輕鏈重排時(shí)表達(dá)）（recombinationactivationgene1and2,RAG1/2）B、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（重鏈重排時(shí)表達(dá)）（terminaldeoxynucleotidyltransferase,TdT）C、E2AD、轉(zhuǎn)錄因子B細(xì)胞特異性活化蛋白（BSAP）E、Oct-2及NF-κB等B淋巴細(xì)胞發(fā)育A、重組活化基因1/2（recombinationactivationgene1and2,RAG1/2）B淋巴細(xì)胞發(fā)育B、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminaldeoxynucleotidyltransferase,TdT）TdTDt/A/C/GTPDt/A/C/GTPAGCTAGCTAG連接酶AGCTAGCTAG隨機(jī)核苷酸加減B淋巴細(xì)胞發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子IkarosPU.1E2A+Pax5細(xì)胞因子IL-3SCFEBFIL-7-Pax5SCproBpreBBsIgMTNKDC嗜中性粒細(xì)胞等C、B細(xì)胞分化需要pax5B淋巴細(xì)胞發(fā)育B細(xì)胞在外周淋巴細(xì)胞中的分化發(fā)育過(guò)程

B細(xì)胞在骨髓成熟后，遷移至各個(gè)外周淋巴器官，構(gòu)成外周B細(xì)胞庫(kù)。這些大多是未接觸過(guò)抗原的“處女”細(xì)胞。當(dāng)接受抗原后可發(fā)生活化、增殖，大部分分化為漿細(xì)胞，小部分停止分化為記憶性B細(xì)胞。接受抗原刺激后的活化B細(xì)胞，大量增殖，并經(jīng)歷體細(xì)胞突變、親和力成熟和Ig同型轉(zhuǎn)換等過(guò)程。B淋巴細(xì)胞發(fā)育A、B細(xì)胞對(duì)TI-Ag的應(yīng)答在外周淋巴細(xì)胞的胸腺依賴區(qū)，產(chǎn)生IgM。

副皮質(zhì)區(qū)AgB細(xì)胞活化IgMIL-5B淋巴細(xì)胞發(fā)育B、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的應(yīng)答初次應(yīng)答：在胸腺依賴區(qū)AgB細(xì)胞活化、增殖、分化漿細(xì)胞IgM（親和力低；量少）再次應(yīng)答：在胸腺非依賴區(qū)少部分進(jìn)入初級(jí)淋巴濾泡，并大量增殖。體細(xì)胞突變、親和力成熟、Ig同型轉(zhuǎn)換記憶性B細(xì)胞壽命較長(zhǎng)漿細(xì)胞離開(kāi)生發(fā)中心進(jìn)入再循環(huán)AgIgG為主（親和力高；量大）生發(fā)中心B淋巴細(xì)胞發(fā)育生發(fā)中心的形成分三個(gè)階段1、中央母細(xì)胞階段

2、中央細(xì)胞階段3、記憶性/效應(yīng)性B細(xì)胞階段活化B細(xì)胞漿細(xì)胞遷移克隆增殖增殖中央細(xì)胞，形成基底亮區(qū)（抗原選擇）大部分凋亡次級(jí)母細(xì)胞，形成頂亮區(qū)（發(fā)生類別轉(zhuǎn)換）高親和力FDCs/Th中央母細(xì)胞，形成暗區(qū)（體細(xì)胞高突變）記憶性B細(xì)胞/長(zhǎng)命漿細(xì)胞，進(jìn)入外周血抗原B淋巴細(xì)胞發(fā)育生發(fā)中心暗區(qū)（增殖、體細(xì)胞突變、類別轉(zhuǎn)換）基底亮區(qū)（凋亡、生存選擇）頂亮區(qū)（生存細(xì)胞成熟）記憶細(xì)胞漿細(xì)胞前體BB淋巴細(xì)胞發(fā)育關(guān)于生發(fā)中心的DC及T細(xì)胞１、ＤＣ：來(lái)源：不明表面標(biāo)志：IgFc、C3受體,共刺激受體.功能：表面的IgFc、C3受體與Ag-Ab復(fù)合物結(jié)合，可長(zhǎng)期潴留Ag，對(duì)維持免疫記憶及血中抗體的濃度有重要作用。２、Ｔ細(xì)胞：占生發(fā)中心的５％，是抗原特異性的，通過(guò)直接接觸和分泌細(xì)胞因子作用與Ｂ細(xì)胞，并發(fā)生類別轉(zhuǎn)換。B淋巴細(xì)胞發(fā)育體細(xì)胞超突變即重排后的V/D和V/D/J外顯子發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變，常伴有親和力成熟。特點(diǎn)：1、只有在次級(jí)淋巴結(jié)；抗原刺激下；有T細(xì)胞輔助2、突變頻率很高3、只發(fā)生在V區(qū)及其5’和3’的旁側(cè)區(qū)，不發(fā)生在C區(qū)4、主要為點(diǎn)突變5、與類別轉(zhuǎn)化無(wú)關(guān)B淋巴細(xì)胞發(fā)育抗原選擇基底亮區(qū)的中央細(xì)胞，由FDCs上的抗原對(duì)其選擇。高親和力：被選擇低親和力：凋亡免于凋亡的細(xì)胞需要兩種信號(hào)：第一信號(hào)：B細(xì)胞FDCs-Ag合成抗凋亡分子（BCL-2）第二信號(hào)：CD40-CD40LB淋巴細(xì)胞發(fā)育Ig類轉(zhuǎn)換μαγδε重組活化基因？V/D/JB淋巴細(xì)胞發(fā)育B淋巴細(xì)胞發(fā)育記憶性Ｂ細(xì)胞表達(dá)高親和力的ＢＣＲ，壽命長(zhǎng)，是參與ＴＤ－Ａg的再次應(yīng)答細(xì)胞，與靜止Ｂ細(xì)胞有明顯的差別。

Bm與Ｂr的不同點(diǎn)

特點(diǎn)Bm

Ｂr抗原激活易不易耐受不易易壽命較長(zhǎng)較短分布再循環(huán)胸腺非依賴區(qū)表型

IgMhiIgDlo伴IgG/IgAIgMloCD21loCD44hiCD23-CD21hiCD44loCD23+B淋巴細(xì)胞發(fā)育二、Ｂ細(xì)胞亞群將Ｂ外周靜止Ｂ細(xì)胞分為兩群細(xì)胞，分別稱為Ｂ１和Ｂ２細(xì)胞，其中Ｂ２細(xì)胞為上述講的常規(guī)Ｂ２細(xì)胞。而Ｂ１細(xì)胞在個(gè)體發(fā)生、表型、分布及功能都與Ｂ２有明顯的不同。１、個(gè)體發(fā)育：

胚胎干細(xì)胞分化為Ｂ１細(xì)胞，定位于大網(wǎng)膜、胸腔及腸黏膜固有層,具有自我增殖的能力。胚肝分化為Ｂ２細(xì)胞，在骨髓發(fā)育，分布外周淋巴器官。B淋巴細(xì)胞發(fā)育２、Ｂ１細(xì)胞的表型根據(jù)細(xì)胞表面有無(wú)ＣＤ５分子，Ｂ１細(xì)胞可分為Ｂ１a和Ｂ１b.Ｂ１a、Ｂ１b和Ｂ２細(xì)胞亞群的表型表面標(biāo)記Ｂ１aＢ１bB2

IgM+++++++IgD+/-+/-+++CD5+--CD11++-CD23--+CD44++-MHCⅡ++++++++B淋巴細(xì)胞發(fā)育3、Ｂ１的分布胚胎期：大網(wǎng)膜和肝臟新生期：脾臟、腹腔成年：腹腔及胸腔另外，Ｂ１細(xì)胞主要在胚胎期及新生期內(nèi)出現(xiàn)，隨后為逐漸增多的Ｂ２細(xì)胞代替。胚胎的脾臟絕大多數(shù)為ＣＤ５＋Ｂ細(xì)胞，成年后僅有１０％－２５％B淋巴細(xì)胞發(fā)育４、Ｂ１細(xì)胞的功能功能還不完全清楚，一般認(rèn)為有三方面。１、產(chǎn)生抗細(xì)菌抗體２、產(chǎn)生多反應(yīng)性自身抗體３、產(chǎn)生致病性自身抗體參與非特異免疫抗感染免疫清除變性的自身抗原介導(dǎo)自身免疫性損傷B淋巴細(xì)胞發(fā)育5、Ｂ１細(xì)胞抗體應(yīng)答的特點(diǎn)１、可通過(guò)表面抗原受體直接與多糖抗原交聯(lián)結(jié)合而被激活，ＩＬ－５等細(xì)胞因子可作為活化第二信號(hào)。２、４８小時(shí)之內(nèi)即可產(chǎn)生以IgM為主的低親和性抗體。３、在增殖分化過(guò)程中不發(fā)生類別轉(zhuǎn)換。４、不產(chǎn)生免疫記憶。B淋巴細(xì)胞發(fā)育B-1細(xì)胞與B-2細(xì)胞的異同性質(zhì)B-1B-2初次產(chǎn)生時(shí)間胎兒出生后更新方式自我更新骨髓產(chǎn)生自發(fā)性產(chǎn)生高低特異性多反應(yīng)單特異性Ig同種性IgM為主IgG為主體細(xì)胞高頻突變低高對(duì)碳水化合物抗原應(yīng)答是可能對(duì)蛋白質(zhì)抗原的應(yīng)答可能是B淋巴細(xì)胞發(fā)育三、Ｂ細(xì)胞的表面標(biāo)志B淋巴細(xì)胞發(fā)育B淋巴細(xì)胞發(fā)育

B細(xì)胞重要膜分子1）B細(xì)胞抗原識(shí)別受體（BCR)

即SmIg(surfacemembraneimmunoglobulin)

B細(xì)胞特異標(biāo)志

Ig

,Ig

(CD79a,CD79b)相當(dāng)于CD3BCR復(fù)合物，胞漿區(qū)尾部含有ＩＴＡＭ。

BCR識(shí)別抗原特點(diǎn):游離抗原,空間構(gòu)像表位，無(wú)MHC限制性

B淋巴細(xì)胞發(fā)育B淋巴細(xì)胞發(fā)育2)B細(xì)胞活化輔助受體：

由CD19/ＣＤ２０／CD21/CD81/Leu13五種成分組成，促進(jìn)B細(xì)胞活化。

CD19／ＣＤ２０／ＣＤ