放療引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制

以及干預(yù)和預(yù)防放療相關(guān)的認(rèn)知障礙的概念Pfefferbaum-LevineB,CopelandDR,FletcherJM,etal.JournalofPediatricHematology/Oncology,1984,6(2):123-128.放療相關(guān)的認(rèn)知障礙（cognitiveimpairmentassociatedwithradiotherapy）：指癌癥患者在放療過(guò)程中或放療后所導(dǎo)致的認(rèn)知功能的改變。認(rèn)知障礙：是指與學(xué)習(xí)記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦高級(jí)智能加工過(guò)程出現(xiàn)異常，任何直接或間接導(dǎo)致大腦皮層結(jié)構(gòu)和功能損傷的因素均可通過(guò)不同機(jī)制引起認(rèn)知障礙，從而引起嚴(yán)重學(xué)習(xí)、記憶障礙，同時(shí)伴有失語(yǔ)、失用、失認(rèn)或失行等改變的病理過(guò)程，從輕度認(rèn)知障礙到癡呆。認(rèn)知功能評(píng)價(jià)方法目前國(guó)內(nèi)外主要采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mentalstateexamination，MMSE）、癡呆簡(jiǎn)易篩選量表、卡氏評(píng)分評(píng)估生活質(zhì)量等。MoCA主要用于輕度的血管性認(rèn)知功能障礙，具有較好的信效度及靈敏度。MMSE是目前應(yīng)用最普遍的認(rèn)知功能障礙篩查工具之一，開(kāi)展容易，依從性好，擁有較好的效度及信度。目前MMSE普遍用于腦轉(zhuǎn)移瘤放療后認(rèn)知功能障礙的評(píng)價(jià)。放療相關(guān)的認(rèn)知障礙接受分次全腦照射并存活超過(guò)6個(gè)月的腦腫瘤患者中，認(rèn)知障礙發(fā)生率高達(dá)50-90%。放療所致的認(rèn)知障礙是廣泛存在的，涉及到記憶、執(zhí)行功能及信息加工速度等多個(gè)方面，早期改變隱匿，不易被識(shí)別。隨著放療技術(shù)進(jìn)步，腦腫瘤患者生存期延長(zhǎng)，目前顱腦放療臨床試驗(yàn)研究中，認(rèn)知障礙對(duì)長(zhǎng)期生存患者生活質(zhì)量的影響成為一個(gè)重要的觀測(cè)指標(biāo)，盡早檢測(cè)并評(píng)估顱腦放療引起的認(rèn)知功能障礙受到越來(lái)越多的關(guān)注。Greene-SchloesserD,etal.FrontOncol,2012,2:73.010203放療引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制放療引起認(rèn)知功能障礙的干預(yù)放療引起認(rèn)知功能障礙的預(yù)防CONTENTS放療引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制

直接損傷腦組織；血管損傷引發(fā)繼發(fā)性腦組織缺血、壞死；血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；腦白質(zhì)脫髓鞘改變：腦室周?chē)踪|(zhì)異常、腦室擴(kuò)張、彌漫性脫髓鞘。自身免疫反應(yīng)；自由基的損傷。保持腦白質(zhì)的完整性對(duì)認(rèn)知功能極為重要。ClinImaging2013;37:440Cancer2013;119:226Neuroimage2011;55:448放療引起認(rèn)知障礙的機(jī)制探討放射直接損傷腦組織血管損傷、血腦屏障破壞自身免疫反應(yīng)氧自由基損傷放療是通過(guò)電離輻射而使生物體細(xì)胞產(chǎn)生一系列的損傷。射線除殺滅腫瘤細(xì)胞外，也可能對(duì)周?chē)＜?xì)胞產(chǎn)生不良作用。放療引起的腦損傷所致的認(rèn)知障礙，可能與以下機(jī)制有關(guān)：1.可能機(jī)制——直接損傷腦組織放射性腦損傷多發(fā)生在放射野內(nèi)，以此為依據(jù)研究者提出了直接損傷學(xué)說(shuō)。在一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中，對(duì)實(shí)驗(yàn)組小鼠進(jìn)行放療，與空白對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組的海馬回新生神經(jīng)細(xì)胞分別減少38%（p<0.005）和52%（p<0.02）。共焦顯微鏡圖像中可見(jiàn)，放療組（圖C）海馬回新生細(xì)胞（綠色部分）明顯少于空白對(duì)照組（圖B）。結(jié)論：射線可直接作用于海馬神經(jīng)前體細(xì)胞引起其凋亡、破壞，進(jìn)而影響

神經(jīng)元新生及遷徙。1.可能機(jī)制——直接損傷腦組織針對(duì)顱腦局部放療不會(huì)引起認(rèn)知障礙,推斷特定的大腦區(qū)域照射才會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。對(duì)實(shí)驗(yàn)組小鼠進(jìn)行放療，照射后海馬齒狀回顆粒下區(qū)（SGZ）新生神經(jīng)細(xì)胞減少，小鼠Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)?zāi)芰θ缬斡舅俣鹊认陆怠＝Y(jié)論：射線照射后海馬新生細(xì)胞減少，與認(rèn)知功能損傷程度相關(guān)。1.可能機(jī)制——直接損傷腦組織射線照射影響神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，1Gy照射即可使海馬齒狀回的樹(shù)突分枝、長(zhǎng)度和面積減少50％，樹(shù)突棘的數(shù)量和密度也顯著減少，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)未成熟的絲狀偽足比成熟的樹(shù)突棘更敏感。結(jié)論：射線照射后成熟神經(jīng)元結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，與其功能下降、發(fā)生退行性變有關(guān)。2.可能機(jī)制——血管損傷射線引起的血管損傷包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血腦屏障破壞和血管性水腫等，血管損傷是晚期放射性腦損傷的重要病理基礎(chǔ)之一。在一項(xiàng)研究中，用電鏡掃描腦部經(jīng)γ射線照射大鼠的腦組織，發(fā)現(xiàn)照射區(qū)毛細(xì)血管網(wǎng)增粗，基膜空泡形成（圖C），基底膜增厚（圖D）。結(jié)論：早期腦組織的中、小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性升高，晚期血管壁增厚，管腔狹窄，管壁變性壞死，最終導(dǎo)致血栓形成加速腦組織的缺血壞死。2.可能機(jī)制——微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：手術(shù)創(chuàng)傷使血腦屏障通透性增加和認(rèn)知功能改變，較低劑量全腦照射后，血腦屏障通透性部分恢復(fù)，同時(shí)認(rèn)知功能也恢復(fù)；臨床研究顯示：腦部放療后血腦屏障通透性改變可預(yù)測(cè)認(rèn)知功能損傷。血管通透性升高，血腦屏障破壞，通過(guò)干擾腦內(nèi)的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，最終影響神經(jīng)細(xì)胞功能。大腦是高耗氧和耗能組織，血供減少影響神經(jīng)元功能；ClinCancerRes，2009，15(5)：1747-1754．AmJNeuroradiol，2011，32(10)：1795—1800．ProcNatlAcadSciUSA，2010，107(47)：20518-20522．3.可能機(jī)制——自由基損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有氧耗大，氧自由基產(chǎn)生量多，抗氧化能力相對(duì)弱的特點(diǎn)，所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)氧化損傷特別敏感。丙二醛（MDA）是較有代表性的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，因此測(cè)定丙二醛可間接反映細(xì)胞受自由基損傷嚴(yán)重程度。一項(xiàng)研究表明，接受放射治療的患者（白色柱）血清及紅細(xì)胞膜外的MDA超過(guò)未接受放療的腫瘤患者及健康志愿者（p<0.001）。結(jié)論：氧自由基攻擊生物膜的多不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化形成脂質(zhì)過(guò)氧化物，通過(guò)其介導(dǎo)組織細(xì)胞損傷。提高EC-SOD（細(xì)胞外超氧化物歧化酶）可以保護(hù)海馬神經(jīng)發(fā)生，維持樹(shù)突棘的密度，并保護(hù)腦照射后的認(rèn)知功能；敲除EC-SOD不能保護(hù)海馬神經(jīng)發(fā)生，但可以維持樹(shù)突棘密度，同樣可以保護(hù)腦照射后的認(rèn)知功能

。結(jié)論：減輕氧應(yīng)激(如增加EC-SOD、依達(dá)拉奉)可以緩解放射性認(rèn)知功能障礙。3.可能機(jī)制：自由基應(yīng)激反應(yīng)自由基清除劑一依達(dá)拉奉減少海馬齒狀回的細(xì)胞凋亡，緩解放射性認(rèn)知功能障礙。NeurosciLett.2010，485(I)：65-70．PNAS.2012，109(52)：21522-21527．FikeJR研究組對(duì)SOD在放射性腦損傷中的作用進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)：敲除細(xì)胞外、細(xì)胞質(zhì)、線粒體SOD后，小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生較野生鼠減少39％；腦照射5Gy后，野生鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生顯著減少85％，而基因敲除鼠海馬神經(jīng)發(fā)生不減少。結(jié)論：長(zhǎng)期慢性氧應(yīng)激(如敲除SOD)，可能通過(guò)提高機(jī)體對(duì)氧應(yīng)激的適應(yīng)能力，同樣可以緩解放射性認(rèn)知功能障礙。3.可能機(jī)制：自由基應(yīng)激反應(yīng)4.可能機(jī)制——自身免疫反應(yīng)射線作用于人體時(shí)，作為一種危險(xiǎn)信號(hào)，可激活體內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞。射線引起的腦組織原發(fā)性損傷導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)變性形成自身抗原，引起一系列自身免疫性損傷。直接損傷自由基損傷血管損傷自身免疫反應(yīng)認(rèn)知障礙作用機(jī)制——互相作用以上四種學(xué)說(shuō)雖有一定的理論基礎(chǔ)，但均有各自的局限性，都不能夠完整地解釋放射性腦損傷的臨床癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)各成分之間構(gòu)成嚴(yán)密，并且相互影響，任何單一因素均不能夠完全引起放射性腦損傷的全部變化，因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為以上幾種機(jī)制并非相互獨(dú)立，放射性腦損傷是多因素綜合作用的結(jié)果。認(rèn)知功能障礙的機(jī)制

近年來(lái)神經(jīng)干細(xì)胞損傷學(xué)說(shuō)逐漸受到重視。神經(jīng)干細(xì)胞群主要分布在海馬，具有增殖和遷移能力，可作為腦組織損傷后的儲(chǔ)備細(xì)胞參與腦損傷修復(fù)。海馬位于腦顳葉內(nèi)側(cè)，其功能包括了學(xué)習(xí)、記憶和空間信息整合等，是近事記憶信息轉(zhuǎn)變和儲(chǔ)存的重要部位，也是缺血損傷的敏感區(qū)域。海馬易受輻射損傷。研究認(rèn)為，認(rèn)知功能障礙程度，與海馬受照射劑量成正比。IROBP2010;76:220CancerRes2011;71:4834ProgNeurobiol2012;96:96EANO2014認(rèn)知功能的其它影響因素

RadiatRes2013:54:235ClinOncol2007;25:1260IJROBP2008;72:1168Neurology1989;39:78990%以上的惡性腫瘤病人在治療前就存在認(rèn)知功能障礙；顱內(nèi)病灶控制情況；全身病灶進(jìn)展情況；放療單次劑量（≤3Gy）。010203放療引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制放療引起認(rèn)知功能障礙的干預(yù)放療引起認(rèn)知功能障礙的預(yù)防CONTENTS放療引起認(rèn)知障礙的干預(yù)治療認(rèn)知障礙的藥物很多是治療注意力不集中的多動(dòng)癥或治療阿爾茲海默病或血管性癡呆的藥物。但是腫瘤患者的注意力下降和正常人群的注意力下降的機(jī)制是不同的，因此，仍需要針對(duì)放療后出現(xiàn)認(rèn)知障礙的中樞神經(jīng)腫瘤患者進(jìn)行藥物有效性研究。藥物干預(yù)藥物有效性研究——哌甲酯哌甲酯(利他林，methylphenidate)：是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知障礙治療有效的藥物。一項(xiàng)隨機(jī)研究中，共有24例存在認(rèn)知功能障礙的原發(fā)性腦腫瘤患者納入，接受哌甲酯或者莫達(dá)非尼治療。結(jié)果顯示，兩組患者在執(zhí)行能力和反應(yīng)速度方面均有改善，但是，鑒于患者人數(shù)較少（n=24），對(duì)于研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。藥物有效性研究——多奈哌齊多奈哌齊(安理申，donepezil)：是一種作用于中樞的抗膽堿能藥物，最初被用于阿爾茨海默病和血管性癡呆。多奈哌齊在腦腫瘤患者中被證明可以改善注意力，記憶力和情緒。2016年MemorialSloan-KetteringCancerCenter的一項(xiàng)研究，納入了15名6月前接受腦腫瘤放療的患者，入組前至少3個(gè)月無(wú)抗癲癇藥物史或劑量變化史。認(rèn)知功能的評(píng)估在基線和12、24周進(jìn)行。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊可以改善患者的執(zhí)行能力、記憶力和生活質(zhì)量。藥物有效性研究——莫達(dá)非尼莫達(dá)非尼(modafinil)：是一種新型的中樞神經(jīng)興奮藥物，主要通過(guò)刺激多巴胺能神經(jīng)產(chǎn)生覺(jué)醒作用。在一項(xiàng)針對(duì)82例腫瘤患者的I／Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，莫達(dá)非尼可增加患者的記憶和注意力。而許多臨床試驗(yàn)也證明，莫達(dá)非尼可以改善腫瘤患者的疲勞癥狀。糖皮質(zhì)激素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物擴(kuò)張血管藥物活血化瘀藥物減少氧自由基藥物其他藥物干預(yù)急性反應(yīng)及早期遲發(fā)性反應(yīng)階段腦活素、維生素B……尼莫地平……丹參……安定、維生素E……基因多態(tài)性與放療認(rèn)知障礙Denise等研究顯示APOE基因核甘酸多態(tài)性(SNPs)可以增加認(rèn)知障礙的易感性，APOE基因的SNPs增加易使患者發(fā)生放射后認(rèn)知障礙。其在另外一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)了COMT,BDNF和DTNBP1SNPs增加與注意力、執(zhí)行力和記憶分?jǐn)?shù)有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為從基因水平為阻止或改善顱腦放療后認(rèn)知障礙提供了新的思路。

DeniseD，etal.Neurology.

2014July22;

83(4):320–327.

DeniseD,etal.NeuroOncol.

2014November;

16(Suppl5):v134.

放療引起認(rèn)知障礙的干預(yù)目前已有許多研究表明康復(fù)治療能使腦腫瘤患者獲得顯著的功能進(jìn)步，這與在腦卒中及腦外傷患者身上的研究結(jié)果是基本一致的。認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)訓(xùn)練傳統(tǒng)祖國(guó)醫(yī)學(xué)——中醫(yī)中藥2015年來(lái)自中國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，小鼠在腦照射后接受電刺針治療（EA），早期階段保護(hù)血腦屏障(BBB),抑制神經(jīng)炎癥細(xì)胞因子表達(dá),移植血管生成細(xì)胞因子的表達(dá),調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)受體的水平和神經(jīng)肽；延遲階段保護(hù)小鼠空間記憶和識(shí)別，共同降低認(rèn)知障礙的發(fā)生。盡管僅僅是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，仍為中醫(yī)治療放射后腦損傷提供了依據(jù)?；熞鹫J(rèn)知障礙的康復(fù)治療——指南意見(jiàn)認(rèn)知康復(fù)主要包括增強(qiáng)對(duì)認(rèn)知缺損認(rèn)識(shí)和理解的教育、減少認(rèn)知缺損所造成影響的適應(yīng)性治療及針對(duì)認(rèn)知缺損的修復(fù)性治療，其中適應(yīng)性和修復(fù)性治療時(shí)應(yīng)以患者特定生活方式和工作需要為導(dǎo)向。認(rèn)知康復(fù)有助于認(rèn)知功能的改善一項(xiàng)對(duì)140例膠質(zhì)瘤致認(rèn)知障礙患者的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知康復(fù)干預(yù)結(jié)束后，干預(yù)組患者主觀認(rèn)知功能和自覺(jué)負(fù)擔(dān)評(píng)分較對(duì)照組有明顯改善，在干預(yù)結(jié)束6個(gè)月后，干預(yù)組患者在注意力及言語(yǔ)記憶的客觀神經(jīng)心理測(cè)試結(jié)果較對(duì)照組有明顯改善，同時(shí)心理疲勞感也更少。010203放療引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制放療引起認(rèn)知功能障礙的干預(yù)放療引起認(rèn)知功能障礙的預(yù)防CONTENTS全腦放射治療（WBRT）的副作用RTOG-9104：

腦髓母細(xì)胞瘤、中樞惡性淋巴瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、部分膠

質(zhì)細(xì)胞瘤等大多數(shù)需要WBRT。但WBRT6個(gè)月特別是1年后仍生存的病人可出現(xiàn)

放療相關(guān)的遲發(fā)性并發(fā)癥。

注意力、記憶力減退腦萎縮腦組織壞死

認(rèn)知功能障礙

內(nèi)分泌功能失調(diào)

癡呆放療引起認(rèn)知障礙的預(yù)防目前已有許多研究表明高劑量、大范圍的放射治療會(huì)影響患者的認(rèn)知功能，并且影響到患者的生活質(zhì)量。因此在制定放療計(jì)劃時(shí)，必須將此考慮其中，最大程度做到對(duì)放療后認(rèn)知障礙的預(yù)防。合理選擇放療劑量與范圍放療范圍過(guò)大會(huì)加重認(rèn)知功能障礙——指南意見(jiàn)“GC腫瘤細(xì)胞惡性程度高、浸潤(rùn)力強(qiáng)，具有沿神經(jīng)纖維束擴(kuò)散的能力，靶區(qū)變化較大，過(guò)去采用全腦放療或擴(kuò)大野照射，長(zhǎng)期的隨訪發(fā)現(xiàn)放療范圍過(guò)大會(huì)加重認(rèn)知功能障礙。因此，對(duì)放療靶區(qū)范圍的研究更為重要。推薦以MRIT2/FLAIR異常信號(hào)區(qū)域外放0.8~2cm作為局部照射野的靶區(qū)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究結(jié)果，靶區(qū)勾畫(huà)應(yīng)以MRI為基本圖像，照射技術(shù)推薦用IMRT或3D-CRT?！盋RT能顯著降低對(duì)患者認(rèn)知功能的損傷一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，GC受試者接受手術(shù)及術(shù)后三維適形放療（3D-CRT）。CTV定義為腫瘤或者瘤床邊緣外放1cm，PTV為CTV外放0.5cm?？倓┝繛?4Gy或59.4Gy（85.6%患兒采用），獲得良好的療效，7年的局部控制率、無(wú)事件發(fā)生生存率（EFS）和OS分別為87.3%、69.1%和81%，該研究也報(bào)道了放療的副作用，CRT與常規(guī)放療相比顯著降低了認(rèn)知功能的損傷高強(qiáng)度劑量會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙——指南意見(jiàn)“強(qiáng)烈推薦低級(jí)別膠質(zhì)瘤放療的總劑量為45~54Gy，分次劑量一般推薦為1.8~2.0Gy?！眱身?xiàng)大型前瞻性對(duì)照研究的結(jié)果——高劑量放療增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)是EORTC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（EORTC22844），另一個(gè)是由NCCTG聯(lián)合RTOG和ECOG完成的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，針對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后放療劑量和生存的研究，分別為高劑量組（64.8Gy）和低劑量組（50.4Gy），結(jié)果兩組間的5年OS無(wú)顯著性差異，但高劑量組的2年嚴(yán)重放射性壞死發(fā)生率（5%）卻高于低劑量組（2.5%）（Ⅰ級(jí)證據(jù)）。分次劑量超過(guò)2Gy會(huì)增加低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)期認(rèn)知能力障礙的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱ級(jí)證據(jù)）。海馬結(jié)構(gòu)（hippocampalformation,HF）位于顳葉內(nèi)側(cè)，側(cè)腦室下角底部深面，海馬、齒狀回為主要構(gòu)成部分。齒狀回為一條狹長(zhǎng)的皮質(zhì)帶，除內(nèi)側(cè)面外皆為海馬所包繞。研究背景海馬保護(hù)性放療海馬可分成3部分:頭部、

體部、尾部圖1視交叉下方平面；圖2視束所在平面；圖3前連合及上丘平面；圖4室間孔平面海馬保護(hù)性放療內(nèi)嗅區(qū)、前梨狀區(qū)、杏仁體（主要）隔核、下丘腦、丘腦前核、中縫核、扣帶回（其次）額葉、顳葉皮質(zhì)

海馬結(jié)構(gòu)傳入纖維傳出纖維乳頭體扣帶回、隔核、視前區(qū)、下丘腦外側(cè)區(qū)、丘腦前核和對(duì)側(cè)海馬（齒狀回的傳出纖維不超出海馬結(jié)構(gòu)）海馬結(jié)構(gòu)接受來(lái)自視、聽(tīng)、觸、痛等多種器官的感覺(jué)信息，并與大腦皮層形成多個(gè)神經(jīng)環(huán)路，參與外界信息的中樞整合、傳導(dǎo)，是構(gòu)成認(rèn)知功能中新記憶形成、定向能力、注意力集中的關(guān)鍵海馬保護(hù)性放療海馬保護(hù)性放療海馬結(jié)構(gòu)是學(xué)習(xí)和記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，已有研究證實(shí)給予海馬安全有效的保護(hù)性放療時(shí)，顱腦病灶亦能達(dá)到良好的放療劑量分布。RTOG0933研究：對(duì)行WBRT（全腦放療）的BM（腦轉(zhuǎn)移）患者實(shí)施海馬保護(hù)性放療，與既往常規(guī)WBRT的研究對(duì)比，能明顯減少認(rèn)知功能的損害。NevelskyA,etal.JApplClinMedPhys,2013,14(3):4205.PinkhamMB,etal.JClinNeurosic,2014,21(1):86-90.GondiV,etal.].JClinOncol,2014,32(34):3810-3816.相關(guān)研究進(jìn)展RTOG0933：全腦IMRT放療時(shí)保護(hù)海馬結(jié)構(gòu)，海馬結(jié)構(gòu)2Gy/次的NTDmean從37.5Gy降低到7.8Gy，未增加腦轉(zhuǎn)移瘤風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)采用霍普金斯詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（HVLT-R）評(píng)估海馬結(jié)構(gòu)劑量限制對(duì)認(rèn)知功能影響。

Marsh等嘗試在膠質(zhì)瘤放療中保護(hù)海馬結(jié)構(gòu)，使其物理劑量和生物效應(yīng)劑量分別降低23.5～56.8%和23.6～66%。

海馬保護(hù)性放療海馬保護(hù)性放療針對(duì)WBRT的腦轉(zhuǎn)移患者，是否存在因保護(hù)海馬而導(dǎo)致位于海馬區(qū)的轉(zhuǎn)移病灶“脫靶”？Gondi等統(tǒng)計(jì)371例BM共1133個(gè)病灶，僅有8.6%的病灶位于海馬區(qū)外5mm內(nèi)，沒(méi)有1例轉(zhuǎn)移灶真正位于海馬解剖邊界內(nèi)。Ghia等對(duì)BM的272個(gè)轉(zhuǎn)移灶分布統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)96.7%的病灶位于距海馬>5mm的位置。上述研究為腦轉(zhuǎn)移患者行WBRT時(shí)放療靶區(qū)將海馬排除在內(nèi)提供了依據(jù)。GondiV,etal.RadiotherOncol,2010,95(3):327-331.GhiaA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys,2007,68(4):971-977.海馬勾畫(huà)：據(jù)CT-MRI融合圖像判斷海馬的位置，定義海馬外放5mm為放療時(shí)的避免照射區(qū)域（hippocampalavoidance，HA）WBRT處方劑量：30Gy/10F，3Gy/F

計(jì)劃優(yōu)化目標(biāo)為：95%的PTV體積接受處方劑量危及器官：晶體<8Gy，眼球平均受量<20Gy，海馬<24Gy海馬保護(hù)性放療MRI-CT圖像融合勾畫(huà)海馬MRImagescourtesyof:HolmesCJ,HogeR,CollinsL,etal."EnhancementofMRImagesUsingRegistrationforSignalAveraging"JournalofComputerAssistedTomography22,

324-333(1998)48Hippocampal1)Tail2)Body3)HeadRed:Hippocampus Green:HippocampalAvoidanceZoneHippocampal1)Tail2)Body3)Head放射導(dǎo)致腦損傷的影像學(xué)標(biāo)記非侵入性成像技術(shù)如PET、SPECT、MRI和MRS的使用，獲得定量、功能、細(xì)微結(jié)構(gòu)、代謝分子、連續(xù)性的數(shù)據(jù)，使得早期發(fā)現(xiàn)成為可能；MRIDiffusiontensorimaging(DTI)在三維空間上測(cè)量水分子的擴(kuò)散，能在放療引起的脫髓鞘或白質(zhì)壞死的影像學(xué)證據(jù)之前，及早發(fā)現(xiàn)白質(zhì)完整性，是目前在體觀測(cè)大腦白質(zhì)變化最有效的工具，尤其適用于對(duì)治療后病人的連續(xù)監(jiān)測(cè)。結(jié)合受照射部位物理劑量學(xué)數(shù)據(jù)，DTI可以在受照射后3個(gè)月之內(nèi)檢測(cè)出大腦白質(zhì)的變化，為早期診斷與治療提供了依據(jù)。放射導(dǎo)致腦損傷的影像學(xué)標(biāo)記磁共振灌注成像（pMRI）是靜脈快速注射高濃度對(duì)比劑后進(jìn)行的動(dòng)態(tài)成像，可以評(píng)價(jià)毛細(xì)血管床的狀態(tài)及功能，放射性壞死灶缺乏新生血管，其局部腦血容量（rCBV）明顯低下；pMRI顯示放射性腦損傷優(yōu)于１８F-FDG和蛋氨酸標(biāo)記的PET顯像；１８F-FDG結(jié)合MRI共同評(píng)價(jià)放射性腦損傷的靈敏度為８６％，特異度為８０％。ＪＭｅｄＩｍａｇｉｎｇＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌ，２０１１，５５（６）：５８７－５９４．ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｑ，２０１０，１１２（９）：７５８－７６５．自上世紀(jì)90年代中期以來(lái)，放療一直是神經(jīng)腫瘤患者的常規(guī)治療方式之一。大量臨床證據(jù)證實(shí)，放療可以改善患者的生存期，保護(hù)患者不至于過(guò)早出現(xiàn)復(fù)發(fā)和神經(jīng)功能惡化。但在取得獲益的同時(shí)，也會(huì)帶來(lái)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。生存獲益&認(rèn)知障礙多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)提示：

與獲益相比，放療引起認(rèn)知障礙并非想象中的迅速和嚴(yán)重與獲益相比，放療引起認(rèn)知障礙并非想象中的迅速和嚴(yán)重放療前MMSE評(píng)分為28—30的患者在放療后2個(gè)月29％的患者和3個(gè)月16％的患者M(jìn)MSE評(píng)分下降；放療前MMSE評(píng)分<28的患者，放療后2個(gè)月42％和3個(gè)月33％的患者M(jìn)MSE評(píng)分升高，約28％和18％穩(wěn)定，28％和46％下降。值得注意的是，2個(gè)月或3個(gè)月MMSE臨床或統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降僅見(jiàn)于顱內(nèi)病灶控制不佳的患者。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)“接受腦部放療的小細(xì)胞肺癌患者，觀察碳酸鋰干預(yù)的神經(jīng)保護(hù)作用”（NCT01553916）：美國(guó)華