固定復(fù)方ARB/HCTZ臨床優(yōu)勢(shì)主要內(nèi)容高血壓流行及防治現(xiàn)狀降壓基礎(chǔ)藥利尿劑對(duì)高血壓達(dá)標(biāo)的意義固定復(fù)方ARB+HCTZ聯(lián)合使用的降壓獲益全球40%的成人患有高血壓病2008年，全球有約40%的成人被診斷為高血壓，其人數(shù)從1980年的6億人上升到2008年的10億人。非洲人群患病率最高，為46%；美洲的人群患病率最低，為35%高收入地區(qū)人群患病率低于低收入地區(qū)人群。aglobalbriefonhypertension，WorldHealthDay2013WHO2010：高血壓是

導(dǎo)致全球死亡的首位危險(xiǎn)因素Limetal.Lancet2012;380:2224-2260.歸因于單個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的死亡例數(shù)A死亡高血壓吸煙和吸二手煙較少進(jìn)食水果高BMI高血糖身體活動(dòng)較少/不愛運(yùn)動(dòng)高鹽飲食飲酒較少進(jìn)食干果和種籽類食品血清膽固醇高飲食中蔬菜較少飲食中全麥類食品較少飲食中魚類和海鮮類較少中國已接受治療但未達(dá)標(biāo)的高血壓患者達(dá)70%以上WangJ,etal.AmJHypertens.2014Apr3.[Epubaheadofprint]采用多階段，分層抽樣方法對(duì)我國18歲以上的普通人群進(jìn)行篩查，獲到一個(gè)有代表性的樣本。共有50,171例受試者完成篩查。調(diào)整后的高血壓患病率為29.6%。高血壓定義：SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg,或患者自述近2周內(nèi)服用抗高血壓藥物。2014最新調(diào)查：已接受治療的高血壓患者，72.6%血壓未控制達(dá)標(biāo)率(%)中華心血管病雜志.2010;3:230-238采用多中心橫斷面臨床流行病學(xué)調(diào)查，共納入全國22個(gè)城市，92家三甲醫(yī)院5086例患者CCB、ARB是ChinaSTATUS研究中使用率最高的降壓藥，但血壓達(dá)標(biāo)率仍低ChinaSTATUS研究主要內(nèi)容高血壓流行及防治現(xiàn)狀降壓基礎(chǔ)藥利尿劑對(duì)高血壓達(dá)標(biāo)的意義固定復(fù)方ARB+HCTZ聯(lián)合使用的降壓獲益2008-2012

約旦巴勒斯坦難民降壓藥使用變化趨勢(shì)Saadehetal.JournalofPharmaceuticalPolicyandPractice(2015)8:172008-2012

5年間利尿劑使用增加超過2倍*P=0.044Saadehetal.JournalofPharmaceuticalPolicyandPractice(2015)8:17研究方法：利用UNRWA（聯(lián)合國難民救濟(jì)及工程局）約旦藥店采購記錄來描述2008-2012年5年間巴勒斯坦難民抗高血壓藥使用趨勢(shì)。5年間高血壓患者至少處方2種以上降壓藥氫氯噻嗪*P=0.001速尿阿米洛利Saadehetal.JournalofPharmaceuticalPolicyandPractice(2015)8:172008-2012

5年間利尿劑使用增加以氫氯噻嗪為主2008-2012

5年間高血壓控制率升高11.8%*Saadehetal.JournalofPharmaceuticalPolicyandPractice(2015)8:17*P<0.0001權(quán)威指南明確了利尿劑作為基礎(chǔ)降壓藥物的

必要性1，2，3，4，5權(quán)威指南均認(rèn)可利尿劑能有效降壓，從而降低心血管事件。2010中國高血壓防治指南2014日本高血壓學(xué)會(huì)指南2013美國ASH/ISH社區(qū)高血壓管理指南2013歐洲ESH/ESC高血壓指南中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華心血管雜志2011;39(7):579-616;

ManciaG,etal.EuropeanHeartJournal,2013,34(28):2159-2219;WeberMA,etal.JClinHypertens(Greenwich)2014;16(1):14-26;Epub2013Dec17;

ShimamotoK,etal.HypertensRes.2014;37(4):253-390.CanJCardiol.

2015

May;31(5):549-682015加拿大高血壓指南噻嗪類利尿劑有效降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)，

療效與其他類降壓藥相當(dāng)LawMR,etal.BMJ.2009May19;338:b1665.利尿劑降壓治療存在的爭議低血鉀糖代謝障礙低鎂、高鈣血癥高尿酸血癥高血脂癥中華高血壓雜志2011;19(3):214-222.AmJHypertens.2010Apr;23(4)440-6.Epub2010Jan28.利尿劑劑量-曲線平坦，小劑量即可達(dá)到較好降壓效果，而不良反應(yīng)呈劑量依賴型-30-20-10-15-25-50-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7102030405060708090100△SBP△KCLDHCTZSBP-10mmHgK-0.2mmol/LDoseSBP-16mmHgK-0.3mmol/L小劑量利尿劑降壓作用良好，副作用小利尿劑治療高血壓的中國專家共識(shí)推薦利尿劑與其他藥物聯(lián)用中華高血壓雜志2011;19(3):214-222.聯(lián)合治療依然是血壓達(dá)標(biāo)的主要手段僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用ASH/ISH社區(qū)高血壓管理指南：大多數(shù)患者血壓達(dá)標(biāo)需要一個(gè)以上降壓藥物。ChinJHypertens,March2011,19（3）：214-2222013年11月15日發(fā)布的

ACC/AHA/CDC高血壓治療流程Hypertension，November15,2013將噻嗪類利尿劑置于最重要位置輕度(1級(jí))高血壓應(yīng)考慮應(yīng)用噻嗪類利尿劑中重度(2級(jí)以上)高血壓推薦聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑+ARB/ACEI或CCBAnEffectiveApproachtoHighBloodPressureControlAScienceAdvisoryFromtheAmericanHeartAssociation,theAmericanCollegeofCardiology,andtheCentersforDiseaseControlandPrevention權(quán)威指南推薦利尿劑優(yōu)勢(shì)人群1.2011利尿劑治療高血壓的中國專家共識(shí).中華高血壓雜志.2011;19(3):214-222

2.2010中國高血壓防治指南.中華心血管病雜志.2011;39(7):579-6163.2013ESH/ESC高血壓指南.ManciaG,etal.EurHeartJ.2013;34(28):2159-22194.2013AHA/ACC/CDC高血壓控制的有效路徑科學(xué)建議書.GoAS,etal.Hypertension.2013Nov155.2014JNC8.JamesPA,etal.JAMA.2013Dec18.優(yōu)選含有利尿劑的聯(lián)合降壓方案主要內(nèi)容高血壓流行及防治現(xiàn)狀降壓基礎(chǔ)藥利尿劑對(duì)高血壓達(dá)標(biāo)的意義固定復(fù)方ARB+HCTZ聯(lián)合使用的降壓獲益高血壓藥物治療：

2010年中國高血壓防治指南推薦單藥或聯(lián)合用藥單藥治療確診高血壓聯(lián)合治療血壓<160/100mmHg或低?；颊哐獕骸?60/100mmHg或高于目標(biāo)血壓20/10mmHg的高?；颊逤ADBC+AA+DC+DC+BFFC+AA+DC+BC+DC+D+AC+A+BA+D+αC+A+DC+A+BA+D+α可再加其他降壓藥，如可樂定等第一步第二步第三步注：A：ACEI或ARB；B：β受體阻滯劑；C：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；D：噻嗪類利尿劑；

α:α受體阻滯劑。

ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑；F：低劑量固定復(fù)方制劑。第一步均為小劑量開始，藥物治療后血壓未達(dá)標(biāo)者，可在原藥基礎(chǔ)上加量或加另一種降壓藥，如血壓達(dá)標(biāo)，維持用藥；第二步也如此。中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616.ESH2007ESH2013隨著指南的更新，A+D的優(yōu)化聯(lián)合方案的地位始終未變降壓策略的改變-聯(lián)合治療的優(yōu)化選擇JournalofHypertension2007;25:1105-1187ESH2009UpdateGuidelinesonHypertensionJournalofHypertension2013,31:1281–1357ARBCCB阻滯劑噻嗪類利尿劑ACEIβ阻滯劑ARBCCB其他降壓藥物噻嗪類利尿劑ACEIβ阻滯劑綠色實(shí)線：優(yōu)先推薦的聯(lián)合；

綠色虛線：有作用的聯(lián)合(在某些限制條件下)黑色虛線：可能但沒有被很好證實(shí)的聯(lián)合；紅色實(shí)線：不推薦的聯(lián)合噻嗪類利尿劑ACEIARBCCBESH2009ARB+HCTZ：協(xié)同強(qiáng)效降壓與靶器官保護(hù)，

副作用抵消對(duì)抗RAS激活這種升壓負(fù)向調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)利尿劑的降壓療效，抵消低鉀的副作用反射性引起RAS激活，低鉀等增強(qiáng)RASI的敏感性，增強(qiáng)其降壓療效利尿劑抑制水、Na+重吸收,減少血容量，降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+含量及對(duì)縮血管物質(zhì)的敏感性，降低外周血管阻力，選擇性阻滯AT1受體，舒張血管，抑制交感，減少水鈉潴留，降低血壓ARB

Nash

DT.SouthMedJ.2007;100(4):386-392.ARB+利尿劑可實(shí)現(xiàn)倍增性的降壓效果血壓降幅ARBARB/CCBARB/利尿劑CCBARBARB增強(qiáng)利尿劑ARB相加效果相乘效果JitsuoHigaki.TherapeuticResearch.2010;31(1):61-68氯沙坦鉀/氫氯噻嗪

強(qiáng)效降壓LIFE研究事后分析結(jié)果顯示：氯沙坦鉀/氫氯噻嗪100/12.5mg強(qiáng)效降低高血壓伴左室肥大患者收縮壓達(dá)25.1mmHgDevereuxRB,etal.CurrMedResOpin2007;23(2):259-270.氯沙坦鉀/氫氯噻嗪100/12.5mg

單用氯沙坦鉀100mg不達(dá)標(biāo)患者優(yōu)選方案一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照研究結(jié)果顯示：單用氯沙坦鉀100mg治療8周不達(dá)標(biāo)的患者，換用氯沙坦鉀/HCT100/12.5mg進(jìn)一步↓SBP14.5mmHgRakugiH,etal.HypertensRes.2014Jul3.doi:10.1038/hr.2014.114.P<0.001P<0.001替米沙坦/HCTZ

80/12.5mg治療的患者，

換用氯沙坦/HCTZ100/12.5mg強(qiáng)效降壓一項(xiàng)為期3個(gè)月的觀察性研究結(jié)果顯示：替米沙坦/HCTZ

80/12.5mg治療不達(dá)標(biāo)的患者，換用氯沙坦/HCTZ100/12.5mg治療3個(gè)月，進(jìn)一步降低收縮壓P<0.01P<0.01JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2015Dec;16(4):1078-84.]降低2mmHg降低17mmHg降低7mmHg已經(jīng)達(dá)標(biāo)患者，換用氯沙坦/HCTZ100/12.5mg后，血壓輕微降低，造成低血壓發(fā)生率很低啟示：對(duì)于使用氯沙坦50/HCTZ12.5mg已經(jīng)達(dá)標(biāo)的患者，換用氯沙坦100/HCTZ12.5mg后無需過多擔(dān)心會(huì)造成低血壓，而對(duì)于未達(dá)標(biāo)的患者，換用后能進(jìn)一步降低血壓。0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、腦卒中和心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)氯沙坦±HCTZ阿替洛爾±HCTZ氯沙坦±HCTZ降低主要復(fù)合終點(diǎn)

優(yōu)于阿替洛爾±HCTZ研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險(xiǎn)性下降 13.0%,p=0.021未校正危險(xiǎn)性下降 14.6%,p=0.009Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.危險(xiǎn)病人數(shù)13％氯沙坦±HCTZ降低腦卒中危險(xiǎn)

優(yōu)于阿替洛爾±HCTZ氯沙坦±HCTZ阿替洛爾±HCTZ校正后危險(xiǎn)性下降24.9%,p=0.001未校正危險(xiǎn)性下降 25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛爾 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性腦卒中發(fā)生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001RENNAL研究：氯沙坦顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風(fēng)險(xiǎn)RENNAL研究（1513例，3.4年）顯示：氯沙坦較安慰劑顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)28%月ESRD發(fā)生率（%）0122436480102030安慰劑 762 715 610 347 42氯沙坦 751 714 625 375 69風(fēng)險(xiǎn)降低

28%P=0.002BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861–869.ToshihiroKita,etal.ClinExpHypertens.2012Apr25.長達(dá)3年P(guān)ALM-1后續(xù)研究：氯沙坦/氫氯噻嗪長期治療不影響代謝治療1年治療2年治療3年治療前治療后治療前治療后治療前治療后血鉀(mEq/L)4.114.134.064.014.043.97n157116114P值0.670.250.17總膽固醇(mg/dL)199.1190.9198.6193.2199.9195.2n16410891P值0.0010.090.21甘油三酯(mg/dL)145.7145.6143.7154.2141.8146.9n163131133P值0.990.340.56血糖(mg/dL)118.8121.3118116.9117.4119.7n162115117P值0.330.750.60HamadaTetal.ProgMed2007;27(2):353-357.*：p<0.05、**：p<0.01vs.baseline765085.75.7*6.35.3基線治療后基線治療后替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg67850NS**5.36.35.65.9血清尿酸水平（mg/dL）NS纈沙坦80mg/

HCTZ12.5mg基線治療后氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg基線治療后患者：纈沙坦80mg/日治療4周以上未達(dá)標(biāo)的高血壓患者(n=25)方案：纈沙坦80mg隨機(jī)轉(zhuǎn)換成氯沙坦

50mg/

HCTZ12.5mg(n=11)

或纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg(n=14)

并且觀察12周*：p<0.05、**：p<0.01vs.baseline患者：血清尿酸正常的原發(fā)性高血壓患者(n=24)方案：氯沙坦50mg／HCTZ12.5mg(n=12）

或替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg(n=12）治療4-8周KomatsuO.TherRes2010;31(3):375-379.與其他ARB/氫氯噻嗪相比

氯沙坦/氫氯噻嗪對(duì)尿酸水平影響最小氯沙坦鉀/氫氯噻嗪100/12.5mg

優(yōu)化配比，對(duì)血糖無明顯不良影響一項(xiàng)在伴有代謝綜合征患者中進(jìn)行的前瞻性、開放性、隊(duì)列研究結(jié)果顯示：氯沙坦鉀/氫氯噻嗪100/12.5mg對(duì)HbA1c沒有顯著影響P=NSRacineN,etal.JHumHypertens2010;24(11):739-748.(n=131)(n=134)氯沙坦鉀/氫氯噻嗪100/12.5mg

優(yōu)化配比，對(duì)血鉀無不良影響一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照研究結(jié)果顯示：換用氯沙坦鉀/氫氯噻嗪100/12.5mg，低血鉀發(fā)生率為0藥物相關(guān)血鉀降低血鉀降低定義為：血鉀<3.5mEq/L和較基線降低>0.5mEq/LRakugiH,etal.HypertensRes.2014Jul3.doi:10.1038/hr.2014.114.[Epubaheadofprint]氯沙坦/氫氯噻嗪不良事件發(fā)生率

與安慰劑及氯沙坦單藥類似16項(xiàng)隨機(jī)、共計(jì)3800名高血壓患者雙盲研究數(shù)據(jù)匯總分析顯示：氯沙坦/氫氯噻嗪不良事件發(fā)生率與安慰劑及氯沙坦及利尿劑單藥類似，低于CCB、ACEI、β受體阻滯劑等降壓藥。安慰劑(n=535)氯沙坦+HCTZ(n=858)氯沙坦(n=2085)CCB(n=43)受體阻滯劑(n=68)利尿劑(n=271)ACEI(n=239)GoldbergAI,etal.AmJCardiol1995;75(12):793-795.氯沙坦±HCTZ逆轉(zhuǎn)左室肥厚顯著優(yōu)于阿替洛爾±HCTZ氯沙坦治療12周后Cornell指數(shù)與Sokolow-Lyon指數(shù)降幅均顯著優(yōu)于阿替洛爾Cornell指數(shù)*Sokolow-Lyon指數(shù)?*

Cornell指數(shù)=[QRS

(RaVL+SV3)]mm

ms?

Sokolow-Lyon指數(shù)=[SV1+RV5或

V6]mmDahlofB,etal.,Lancet2002;359:995–1003.P<0.0001P<0.0001LOS±HCTZatenolol±HCTZ氯沙坦±HCTZ逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用

獨(dú)立于降壓作用之外Camilla

L,

et

al.,

BloodPressure2010;19:145-151.氯沙坦±HCTZ阿替洛爾±HCTZ氯沙坦±HCTZ阿替洛爾±HCTZSokolow-Lyon指數(shù)

Corne