第四章、用藥安全第三節(jié)藥源性疾病藥物警戒不良反應(yīng)監(jiān)測藥品質(zhì)量缺陷用藥錯誤藥源性疾病一、藥源性疾病概念藥物誘發(fā)的疾病，屬于醫(yī)源性疾病的一種?！?、引起藥源性疾病的因素（一）患者因素（二）藥物因素▲二、引起藥源性疾病的因素——患者因素患者因素舉例說明年齡因素性別因素遺傳因素基礎(chǔ)疾病因素過敏反應(yīng)不良生活方式（1）新生兒使用氯霉素導(dǎo)致灰嬰綜合征（2）老年人使用普萘洛爾導(dǎo)致頭痛、眩暈、低血壓（1）月經(jīng)期地西泮、阿米替林易中毒（1）異煙肼的代謝酶N-一線轉(zhuǎn)移酶存在個體差異（2）羥化酶缺乏者用苯妥英鈉易引起神經(jīng)毒性（3）膽堿酯酶有遺傳性缺陷的患者用琥珀膽堿時可產(chǎn)生呼吸暫停，甚至達數(shù)小時（1）腎病患者用呋喃妥因血藥濃度升高引起周圍神經(jīng)炎（2）肝硬化患者使用利多卡因可引起嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病抗生素、磺胺類藥、非甾體抗炎藥、抗癲癇藥等許多藥品都可引起過敏反應(yīng)（1）飲酒可加速某些藥物的代謝轉(zhuǎn)化使其療效降低（2）口服避孕藥或絕經(jīng)期后激素替代療法所致的心肌梗死，在吸煙的婦女中發(fā)生的危險性加大▲二、引起藥源性疾病的因素——患者因素例1：異煙肼的代謝酶N-乙酰轉(zhuǎn)移酶，個體間差異很大。慢乙?；叻煤?，異煙肼的半衰期為2~4.5h，血漿濃度為5微克/ml?？煲阴；撸悷熾碌陌胨テ跒?0-110min，血漿濃度為1微克/ml。慢乙?；驮邳S種人中約占10%~20%，在美國白人及黑人中約占50%?！?、引起藥源性疾病的因素——藥物因素藥物因素舉例說明與藥理作用有關(guān)的因素藥物相互作用因素藥物制劑因素藥物的使用副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、致癌、致畸、致突變等——據(jù)可引起藥源性疾病氫化可的松注射液用50%乙醇作溶劑，當(dāng)與其他注射液混合，由于被稀釋，可析出沉淀，導(dǎo)致不良反應(yīng)阿司匹林副產(chǎn)物可引起哮喘、慢性蕁麻疹阿司匹林的分解產(chǎn)物可引起腹痛散瞳藥和縮瞳藥可引起慢性結(jié)膜炎靜脈注射蔗糖、甜菜堿可致過敏反應(yīng)慶大霉素不得靜脈注射、只能肌注或靜滴▲二、引起藥源性疾病的因素——藥物因素3、藥物制劑因素（1）藥物賦形劑、溶劑、穩(wěn)定劑或染色劑等因素如：膠囊中色素?？梢鸸潭ㄐ运幷?；“亮菌甲素”事件，是由于用二甘醇代替丙二醇造成的；▲二、引起藥源性疾病的因素——藥物因素3、藥物制劑因素（2）藥物副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物所致的藥源性疾病如：阿司匹林中的副產(chǎn)物——乙酰水楊酰水楊酸和乙酰水楊酸酐能引起哮喘、慢性蕁麻疹等藥源性疾病，據(jù)報道其發(fā)生率約為4%。阿司匹林的分解產(chǎn)物——制劑標(biāo)準(zhǔn)中游離水楊酸限度小于0.05%，但由于運輸、儲藏等原因，游離水楊酸的含量可達0.97%。使用這種分解產(chǎn)物高的阿司匹林，能夠引起腹痛?！⒁鹚幵葱约膊〉囊蛩亍幬镆蛩?、藥物制劑因素（3）污染物、異物所致的藥源性疾病由于污染物引起的藥源性疾病以生化制品及生物制品較多，如：血液制品：引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎輸液中顆粒物：引起的藥源性疾病主要有肺部異物肉芽腫。三、常見藥源性疾?。ㄒ唬┧幵葱晕改c道損害（二）藥源性肝損害（三）藥源性腎損害（四）藥源性血液系統(tǒng)損害（五）藥源性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┧幵葱愿哐獕喝?、常見藥源性疾?。ㄒ唬┧幵葱晕改c道損害1、導(dǎo)致消化道潰瘍及出血——非甾體抗炎藥、呋塞米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、維生素D；2、導(dǎo)致惡心嘔吐——硫酸亞鐵、抗酸藥、抗腫瘤藥。3、導(dǎo)致腸蠕動減慢甚至腸麻痹——抗精神病藥（氯丙嗪、氯氮平）、抗抑郁癥（丙米嗪、阿米替林）、抗組胺藥（氯苯那敏）。4、局部缺血性結(jié)腸炎——阿洛司瓊（治療腹瀉型腸易激綜合征）（二）藥源性肝病

是最主要的藥源性疾病之一；是藥品審批失敗、增加警示以及撤市的主要原因；是歐美國家急性肝衰竭的主要原因；發(fā)生多具不可預(yù)測性，藥源性肝損害多有潛伏期，用藥2周內(nèi)發(fā)病者占50%-70%。三、常見藥源性疾?。ǘ┧幵葱愿尾∷幵葱愿渭膊〕Ｒ娝幬锇ǎ海?）唑類抗真菌藥：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、灰黃霉素有肝衰竭的報道。（2）抗結(jié)核藥：異煙肼、對氨基水楊酸、利福平等。（3）HMG-CoA還原酶抑制劑類藥：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等。（4）非甾體類解熱鎮(zhèn)痛消炎藥：對乙酰氨基酚、吡羅昔康、雙氯芬酸、舒林酸。（5）沙坦類抗高血壓藥：氯沙坦等。三、常見藥源性疾?。ǘ┧幵葱愿尾∷幵葱愿渭膊〕Ｒ娝幬锇ǎ海?）抗癲癇/驚厥藥物：苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平。（7）麻醉劑：氟烷、異氟烷。（8）胰島素增敏劑：曲格列酮、比格列酮、羅格列酮。（9）其它：拉貝洛爾、煙酸、丙硫氧嘧啶、奎尼丁、乙醇、甲基多巴。三、常見藥源性疾?。ㄈ┧幵葱阅I病三、常見藥源性疾?。ㄈ┧幵葱阅I病氨基糖苷類——新霉素〉阿米卡星〉慶大霉素〉妥布霉素〉奈替米星〉鏈霉素——引起非少尿型急性腎衰竭、低鉀血癥、低鎂血癥。阿昔洛韋——高濃度快速滴注或口服大劑量的失水患者，可因阻塞腎小管、腎小球，造成急性腎衰竭。腎功能不正常的患者和嬰兒，需減少藥量。非甾體抗炎藥——丙酸衍生物類（如布洛芬）、吲哚乙酸衍生物類（如吲哚美辛）、吡唑酮衍生物（如羥基保泰松）及水楊酸類（如阿司匹林）。原因：抑制腎臟的環(huán)氧酶，從而使前列腺素合成障礙，遂引起多種腎損害，如腎小球濾過率下降、急性腎衰竭、鈉潴留或尿潴留等。三、常見藥源性疾?。ㄈ┧幵葱阅I病血管收縮藥——去甲腎上腺素、甲氧胺、苯腎上腺素——腎小管痙攣而致急性腎衰竭、少尿或無尿。大劑量或連續(xù)使用順鉑——在近曲小管細胞聚集，導(dǎo)致線粒體損傷，可發(fā)生尿酶增高，失鉀、失鎂和腎小管壞死；呈劑量依賴性；順鉑引起的腎損害一般是可逆的，但大劑量或連續(xù)用也可產(chǎn)生不可逆性腎小管壞死。注意事項：順鉑持續(xù)緩慢滴注，并在輸注前、后12h給予加氯化鉀的足量的生理鹽水和呋塞米，使尿量保持不少于100ml/h，可降低順鉑所致腎小管壞死的發(fā)生率。馬兜鈴酸——主要特點是腎間質(zhì)纖維化，可表現(xiàn)為急、慢性腎衰竭。以慢性腎衰竭最為多見。三、常見藥源性疾?。ㄋ模┧幵葱匝合到y(tǒng)損害再生障礙性貧血粒細胞減少癥溶血性貧血血小板減少癥血小板減少性紫癜氯霉素磺胺類非甾體抗炎藥三、常見藥源性疾?。?）可引起---再生障礙性貧血的藥物有？

——氯霉素

——磺胺類（磺胺異噁唑、復(fù)方磺胺甲噁唑）

——非甾體抗炎藥（吲哚美辛、阿司匹林、對乙酰氨基酚）

——甲亢治療藥（甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、卡比馬唑）

——抗腫瘤藥（環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等）

（四）藥源性血液系統(tǒng)損害三、常見藥源性疾病

（2）可引起---粒細胞減少癥的藥物有：

——磺胺類

——氯霉素

——非甾體抗炎藥（復(fù)方阿司匹林、吲哚美辛）

——甲亢治療藥（甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶）；

——銻制劑、異煙肼；

——氯氮平、氯霉素。（四）藥源性血液系統(tǒng)損害三、常見藥源性疾病

（3）可引起---溶血性貧血的藥物有：

——磺胺類、氯丙嗪、非甾體抗炎藥

——維生素K、苯妥英鈉

——異煙肼、利福平、對氨基水楊酸——抗結(jié)核

——氯喹、阿的平、伯氨喹——抗瘧疾

——氨苯砜——抗麻風(fēng)（四）藥源性血液系統(tǒng)損害三、常見藥源性疾病

（4）引起血小板減少癥的藥物：

——抗腫瘤藥：阿糖胞昔、環(huán)磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、巰嘌呤等。噻嗪類：氫氯噻嗪。（5）引起血小板減少性紫癜：

——如：利福平、阿苯達唑等。（四）藥源性血液系統(tǒng)損害三、常見藥源性疾?。ㄎ澹┧幵葱陨窠?jīng)系統(tǒng)疾病

（1）可引起---錐體外系反應(yīng)的藥物？

——氯丙嗪及衍生物、氟哌啶醇、五氟利多、碳酸鋰利血平、甲基多巴左旋多巴甲氧氯普胺（2）可引起---癲癇的藥物？

①中樞興奮藥

——如：哌甲酯、茶堿、咖啡因、安非他明、可卡因、麻黃堿等②抗精神病藥——幾乎所有③抗心律失常藥④抗瘧藥三、常見藥源性疾?。ㄎ澹┧幵葱陨窠?jīng)系統(tǒng)疾病

（3）可引起---聽神經(jīng)障礙（主要為耳聾）的藥物有？

——氨基糖苷類

——抗瘧藥（氯喹、奎寧）

——水楊酸類

——呋塞米、依他尼酸三、常見藥源性疾?。┧幵葱愿哐獕海?）交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間平衡失調(diào)，交感神經(jīng)興奮性增加，使血壓升高：

①三環(huán)類抗抑郁藥：可減弱可樂定、甲基多巴和胍乙啶等藥物降壓作用。②麻醉藥（如普魯卡因、利多卡因、丙泊酚等）可阻斷迷走神經(jīng)，興奮交感神經(jīng)，使血壓升高。③阿片受體拮抗藥（如納洛酮等）可拮抗大劑量麻醉性鎮(zhèn)痛藥，使痛覺突然恢復(fù)，交感神經(jīng)興奮，致血壓升高、心率加快、心律失常甚至肺水腫和心搏驟停。④酒精及含酒精制劑（如左卡尼汀口服溶液、氫化可的松注射液、藿香正氣水等）。⑤咖啡因及含咖啡因藥物（如復(fù)方氨酚烷胺膠囊、復(fù)方酚咖偽麻膠囊等）。⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥（哌甲酯、苯丙胺等）。⑦通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活升高血壓（如含雌激素避孕藥）。三、常見藥源性疾?。┧幵葱愿哐獕海?）通過水鈉潴留引起高血壓：

含鈉注射液（如0.9%氯化鈉注射液、10%氯化鈉注射液、乳酸鈉林格注射液等）含鈉抗感染藥物（如青霉素鈉、頭孢呋辛鈉等）含鈉制酸劑（如碳酸氫鈉等）糖皮質(zhì)激素可促進腎小管對鈉的重吸收鹽皮質(zhì)激素可促進遠端腎小管對鈉的重吸收和鉀的排泄

——均可導(dǎo)致血壓升高三、常見藥源性疾病（六）藥源性高血壓（3）非甾體抗炎藥可升高血壓。

——抑制環(huán)氧化酶活性（4）中藥甘草有效成分為甘草酸，其水解產(chǎn)物甘草次酸有醛固酮樣作用，長期使用可致水鈉潴留、低鉀、低腎素、高血壓和醛固酮分泌減少，繼而高血壓。

——即假性醛固酮增多癥（5）抗腫瘤藥物（如紫杉醇、順鉑、舒尼替尼、貝伐珠單抗）可使NO生成減少，內(nèi)皮肽