IgM沉積——僅是一種現(xiàn)象？病例摘要顧秀云，女，

58（ID1345488/170646），“雙下肢間斷水腫24年，加重1月”入院病史：腎綜24年，曾足量激素治療緩解不明顯，2010年起出現(xiàn)腎功異常、高血壓（Cr105umol/L，BP140/90mmHg）理化檢查：

UTP3987.50mg/24h，

Cr181umol/L,ALB18.9g/L,HGB102.0g/L腎活檢病理免疫熒光：IgM+-++，C3+++，C1q+，F(xiàn)RA+，IgA（-）IgG（-）系膜區(qū)、節(jié)段性毛細(xì)血管壁顆粒樣沉積。光鏡所見：腎穿刺組織可見10個腎小球。3個缺血性硬化，2個球性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段性中度加重伴嗜復(fù)紅蛋白沉積，其中2個節(jié)段性硬化，球囊粘連。腎小管上皮空泡及顆粒變性，多灶狀萎縮伴多數(shù)蛋白管型。腎間質(zhì)多灶狀淋巴和單核細(xì)胞及泡沫細(xì)胞浸潤伴纖維化。小動脈管壁增厚伴玻璃樣變，管腔狹窄。電鏡：1G，硬化病理診斷：局灶增生硬化性腎小球腎炎伴缺血性腎損傷。

IGM沉積的病理意義？能診斷IgM腎病嗎？

能診斷FSGS嗎？

其他？

曲利：女，腎綜激素依賴,16個月已復(fù)發(fā)3次，每次復(fù)發(fā)均伴AKI2012-12-31腎活檢病理報告：免疫熒光

2GIgM+，余均陰性。系膜區(qū)顆粒樣沉積。光鏡所見：腎穿刺組織可見8個腎小球。腎小球系膜細(xì)胞輕微節(jié)段增生，基底膜空泡變性。腎小管上皮空泡及顆粒變性。腎間質(zhì)、小動脈無明顯病變。電鏡：0球，腎小管上皮溶酶體增多，腎間質(zhì)無明顯病變病理診斷：腎小球微小病變。蔣然：男，腎綜（2007年）激素依賴,2009年3月起至今在我院住院18次（激素、他克莫司、LFMT、MMF、CsA治療）2008-2-05腎活檢報告：免疫熒光：4G：IgG:-,IgA:++,IgM:+,C3:-,C1q:-,FRA:-,ALB:-，節(jié)段性系膜區(qū)顆粒樣沉積。光鏡所見：腎穿刺組織可見40個腎小球。腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生伴嗜復(fù)紅蛋白沉積。腎小管上皮空泡及顆粒變性。腎間質(zhì)無明顯病變。小動脈管壁增厚。電鏡：未見符合病理診斷：輕度系膜增生性IgA腎病。王碩：男，17歲。主因“反復(fù)雙眼及雙下肢水腫12年，加重2月”由門診于2012年06月15日09時以“腎病綜合征”收入院。2000腎活檢報告（南總）：免疫組化：IgG-，IgM+，IgA-，C3-，C4±，CIg-。光鏡所見：腎小球14個，小球輕度腫脹，分布尚不均勻，小球內(nèi)細(xì)胞數(shù)60-90個，系膜基底及系膜細(xì)胞輕度增生，部分系膜區(qū)細(xì)胞數(shù)2-4個，小球毛細(xì)血管袢開放，管壁柔軟，絲球體無分葉，與包曼氏囊無粘連，腎小管上皮輕度腫脹，管腔中可見蛋白管型，間質(zhì)中見明顯改變，PAS染色見系膜區(qū)輕度增寬，PAM染色未見雙軌及釘突，Masson染色未見明顯陽性物沉積。電鏡：未做病理診斷：輕度系膜增殖性腎小球腎炎。首次腎穿后治療經(jīng)過起始潑尼松45mgQd（2000年）→30mgQd……2004年停用（查尿常規(guī)：Pro）2004年至2008年間斷查尿常規(guī)pro：陰性，患者未行任何治療；2008年秋因感冒后復(fù)發(fā)，強(qiáng)的松片55mgQd→每月減1片，2009年9月停用激素（尿Pro陰性），后患者堅持服用中藥湯劑，具體不詳，

2011年冬季查腎功正常（患者自述，未見化驗單）2012年4月感冒后尿Pro：±，服用中藥湯劑治療，5月復(fù)查尿Pro：2+，6月11日于邯鄲市中心醫(yī)院查24h尿蛋白定量：29.540g/3300ml/；Cr:295.8umol/L2012-6-16：

Cr：343umol/L，

ALB：12.2g/L第2次腎活檢2012-7-12腎活檢報告：免疫熒光：3G（1個硬化）：IgG:-,IgA:+,IgM:++,C3:+,C1q:+,FRA:-,ALB:-，HBsAg-，HbcAg-毛細(xì)血管壁、系膜區(qū)顆粒樣沉積。光鏡所見：腎穿刺組織可見32個腎小球。20個球性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞增生伴節(jié)段性硬化，其中1個細(xì)胞纖維性新月體形成。腎小管上皮空泡及顆粒變性，多灶狀刷毛緣脫落，細(xì)胞扁平，管腔擴(kuò)張，灶狀崩解及再生。腎間質(zhì)水腫，多灶狀淋巴和單核細(xì)胞浸潤伴纖維化。小動脈管壁增厚。電鏡：2G，腎小球臟層EPC足突廣泛融合，GBM未見病變，未見電子致密物沉積，腎小管上皮溶酶體增多，間質(zhì)淋巴單核細(xì)胞浸潤伴膠原纖維增生符合病理診斷：FSGS(細(xì)胞型)伴亞急性腎小管間質(zhì)腎病。IgM

腎病——概念系指以IgM

或IgM

為主的免疫球蛋白呈彌漫顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)為特征的原發(fā)性系膜增殖性腎小球腎炎。由VandePutte等于1974年首次描述。1978年Cohen等根據(jù)這種特殊的免疫病理改變將其正式命名NEnglJMed，1974，290(21)：1165—1170．LabInvest，1978，38(5)：610-619．IgM

腎病的“爭議”是一種免疫病理現(xiàn)象，不具有單獨(dú)的病理意義和致病性：

系膜區(qū)IgM

沉積僅是微小病變性腎病(MCN)的一種變異；MCD向FSGS轉(zhuǎn)型過渡階段的伴隨現(xiàn)象；

Swartz.MinimalchangediseasewithIgM+immunofluorescence:asubtypeofnephroticsyndrome.Pediatricnephrology(Berlin,Germany).2009Jun;24(6):1187-92IgM腎病的臨床過程有別于其他腎小球疾病（更多激素依賴，蛋白尿的長期緩解率僅14%;慢性進(jìn)行性腎功喪失；移植后易復(fù)發(fā)）MyllymakiJ.IgMnephropathy:Clinicalpictureandlong-termprognosis.AmJKidneyDis41:343-350,2003LittleMA.Mesangioproliferative

glomerulonephritiswithIgMdeposition:Clinicalcharacteristicsandoutcome.RenFail,2000,22:445-457,

“Itispossible,althoughspeculative,thatsomecasesofFSGSareactuallycasesofIgMnephropathythathavebeendiagnosedlateintheirclinicalcoursewhenFSGSlesionshavedeveloped”IgM

腎病——臨床特點(diǎn)可發(fā)生于各個年齡，以兒童及青年多見；男性患者居多，男女比例1：1～2：1之間腎病綜合征多見(約占60％)孤立蛋白尿(約占20％)、

蛋白尿合并血尿(約占10％)

單純血尿(大約10％)實驗室檢查：CIC檢出率：40～70％；血IgM升高，IgG、IgA降低；血C3水平升高

最初報告于歐美（英、愛爾蘭、芬蘭、美），隨后日本，近年多報告于發(fā)展中國家（印巴、中東、中國）病理特點(diǎn)——免疫熒光IgM

呈彌漫顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)，10％～20％的患者同時伴有IgA及IgG沉積，其中IgA

及IgG免疫熒光強(qiáng)度均弱于IgM；系膜區(qū)同時伴C3沉積比例為8％～92％，多數(shù)報道為30％～50％(高于無IgM沉積的系膜增殖性腎炎)；Clq及C4沉積亦較常見，約13％～20％，有報道高達(dá)57％

IgM

腎病——光鏡病理特點(diǎn)腎小球：本正常，也可以有輕度的系膜增生及基質(zhì)擴(kuò)張；可伴/不伴不同程度的節(jié)段或球性硬化小管間質(zhì)：部分患者有輕度的病變小動脈：可有不同程度的細(xì)小動脈硬化、玻璃樣變性

病理特點(diǎn)——電鏡系膜增殖系膜區(qū)電子致密物不同程度的沉積(有時見不到，甚至是同一患者的不同時期)

SalmonAHJ.RecurrenceofIgMnephropathyinarenalallograft.NephrolDialTransplant,2004,19:2650-2652.足突融合

治療反應(yīng)與MCD比較，IgM腎病患者的激素依賴及激素耐藥發(fā)生率高；激素依賴和激素耐藥的患者加用環(huán)磷酰胺或者苯丁酸氮芥治療后，仍有40％一80％治療無反應(yīng)；環(huán)孢素A效果可能優(yōu)于環(huán)磷酰胺；上述治療失敗可考慮利妥昔MubarakM.APMIS，2011，119(3)：180—186BeOesMG.AmJKidneyDis，2009，53(6)：1059—1062．

預(yù)后影響因素文獻(xiàn)報告7％～39％發(fā)展為腎功能不全，6％～36％進(jìn)展為ESRD（隨訪5～15年）與FSGS的關(guān)系：重復(fù)腎活檢中IgM

腎病轉(zhuǎn)化為FSGS的比例為33％一100％

；

MyllymakiJ．AmJKidneyDis，2003，41(2)：343-350．ZeisPM.Pediatr

Int，2001，43(3)：287—292預(yù)后影響因素鏡下血尿、高血壓、嚴(yán)重的系膜增殖及腎小球球性硬化是IgM

腎病預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素；血C3水平升高、血IgG／C3降低亦可影響IgM

腎病預(yù)后；兒童IgM

腎病中腎小管間質(zhì)纖維化是預(yù)后不良的因素Myllym

akiJ.J]．Nephron

Clin

Pract，2006，102(3-4)：122—127．Jaakchai.Nephrol，1997，3(4)：509—514．

病史：3歲時診斷腎綜，首次激素治療完全緩解，但頻繁復(fù)發(fā)，先呈激素依賴，后呈激素抵抗，14歲行首次腎活檢AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol53,No6(June),2009:pp1059-1062熒光：IgG,IgA,complement均（-）；IgM

系膜區(qū)粗顆粒沉積光鏡：20G，0硬化，輕度系膜增生，小管-間質(zhì)未見異常——診斷：IgM腎病病史（二）患者發(fā)生了無菌性股骨頭壞死激素聯(lián)合CTX及CsA均無效，腎功能逐漸下降，至22歲達(dá)到ESRD，行PD（1年后無尿），2年后接受了腎移植，抗排異治療：

tacrolimus,prednisone,andMMF移植后eGFR122ml/min,Upro0.12g/天，1周內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)鏡下血尿，隨即出現(xiàn)進(jìn)行性蛋白尿和GFR下降病史（三）移植腎腎活檢熒光：C3,C4d,IgG,andIgA均（-），IgM系膜區(qū)彌漫沉積光鏡：32G，2球性硬化，余腎小球、小管-間質(zhì)、小動脈無明顯異常。診斷：移植腎IgM腎病復(fù)發(fā)予MP1g×3d，ACEI，抗排異治療；腎綜及腎功無改善；移植后3年加用利妥昔2個療程（375mg/m2iv,間隔4weeks）結(jié)果：快速的血CD20+—Bcell清除，＜0.01×109CD20+cells/L病史（四）：臨床結(jié)局腎綜完全緩解，血尿消失移植腎重復(fù)腎活檢（利妥昔治療后6個月）熒光：IgM（-）光鏡：14G，10S，余腎小球基底膜皺縮鮑曼囊增厚，小管萎縮間質(zhì)纖維化伴淋巴細(xì)胞浸潤，小動脈玻璃樣變利妥昔治療后1年腎功穩(wěn)定，尿檢正常紅線：

eGFR；藍(lán)線：ALB；黑線：urineprotein-creatinineratiotheuseofrituximabshouldbeevaluatedinpatientspresentingwithIgMnephropathy–relatednephroticsyndromethatdoesnotrespondtosteroidtherapyorbecomessteroiddependent.IgM沉積的病理意義？MCD——IgMSarah等總結(jié)了170例激素依賴或耐藥的腎病患者，55例系膜區(qū)有IgM沉積，其中23例為MCD；隨訪1～204個月(平均3O個月)，腎功能不全發(fā)生率為17％，ESRD發(fā)生率為13％；Kishimoto等對180例MsPGN的研究，將90例系膜區(qū)以IgM

沉積為主分為A組，另90例無IgM

沉積的MsPGN列為B組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組在腎小球濾過率、血白蛋白水平及CH5O方面均顯著低于B組，而蛋白尿水平、高血壓發(fā)生率、毛細(xì)血管襻黏連及重復(fù)發(fā)生率顯著高于B組。該研究組認(rèn)為，MsPGN系膜區(qū)IgM

沉積有助于判斷腎小球損傷及腎功能不全程度。114例IgAN，分析免疫熒光結(jié)果與Oxford分級（MEST）的關(guān)系結(jié)論：IgA和C3強(qiáng)度與E、S正相關(guān)IgM強(qiáng)度與S正相關(guān)IgG與MEST均不相關(guān)提出問題：whethertheimmunostainingfindingshaveindependentprognosticsignificanceandwhethertoincludethemtoOxfordclassificationornot?therelationshipofimmunoglobulindepositionswithclinicalandhistologicalfindingsandalsoresponsesandresistancetotherapy,anddiseaseprognosisstillremainslargelyunclear.384例IgAN分為4組：IgA，IgA+IgM，

IgA+IgG，

IgA+IgM+IgG結(jié)果：活檢時小球荒廢：A+M組＞A，AGM組襻粘連：A+M、A+G、AMG＞A腎存活方面4組無差異IgM腎病可能的發(fā)病機(jī)制相對分子質(zhì)量為90000，五聚體結(jié)構(gòu)使IgM一般不能通過血管壁，主要分布于血管內(nèi)，導(dǎo)致其激活補(bǔ)體的能力比IgG強(qiáng)；患者可能存在T細(xì)胞功能異常及系膜細(xì)胞免疫清除功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致IgM/IgM

復(fù)合物在系膜區(qū)沉積，引起局部炎癥反應(yīng)B細(xì)胞：利妥昔（CD20單抗）——減少成熟的BcellIgMContributestoGlomerularInjuryinFSGS野生鼠+抗CD20；缺乏成熟Bcell的Jhmice；清除腹膜局部Bcell——阿霉素腎病模型發(fā)現(xiàn)3種處理均可減少IgM沉積、蛋白尿結(jié)論：depositionofIgMisduetospecificbindingofIgMtoglomerular

epitopes；

IgMactivatesthecomplementsystemwithintheglomerulusinananimalmodelofglomerulosclerosis.StrategiesthatreduceIgMnaturalantibodyorthatpreventcomplementactivationmayslo