2017ASCO肺癌進(jìn)展Checkpointinhibitor聯(lián)合化療鐘巍北京協(xié)和醫(yī)院KEYNOTE-021G隊(duì)列:較ESMO報(bào)導(dǎo)增加5個(gè)月隨訪時(shí)間Pembrolizumab200mgQ3w2年+卡鉑AUC5mg/ml/min+培美曲塞500mg/m2Q3W4周期卡鉑AUC5mg/ml/min+培美曲塞500mg/m2Q3W4周期主要納入標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的IIIB或IV期非鱗NSCLCEGFR敏感突變和ALK融合陰性可供PD-L1檢測(cè)的標(biāo)本ECOG評(píng)分0-1無未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移無間質(zhì)性肺病或肺炎需要系統(tǒng)性類固醇治療R1:1N=123Pembrolizumab200mgQ3w2年P(guān)D研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)：ORR（RECISTv1.1，設(shè)盲，

獨(dú)立中央評(píng)審）關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)：PFS其它次要研究終點(diǎn)：OS，安全性，PD-L1表達(dá)與治療活性PD=疾病進(jìn)展a.隨機(jī)分層因素：PD-L1TPS<1%vs≥1%b.允許培美曲塞500mg/m2Q3W維持治療1。Barlesietal,etal.ESMO2016LBA462，ASCOabstract9094Langer,etal.LancetOncol2016;Langer,etal.ESMO2016(AbsLBA46)NR8.9HR=0.49（95%Cl0.31–0.91）p=0.035ORR（%）p=0.0016ORRPFS1.00.8估算的PFS0.60.40.2005101520Pembro+化療化療時(shí)間（月）2，ASCOabstract9094事件，nHR(95%CI)Pembro+化療(n=60)160.69(0.36-1.31)P=0.13化療(n=63)2305101520時(shí)間(月)020406080100OS(%)1275%72%Barlesietal,etal.ESMO2016LBA46數(shù)據(jù)截止：2016年8月OS尚未解決的問題：與化療組相比，一線Pembro聯(lián)合化療未能顯著延長(zhǎng)OS安全性隨訪（≤90天）

生存隨訪（每3個(gè)月）安全性隨訪（≤90天）

生存隨訪（每3個(gè)月）Pembrolizumab200mg+培美曲塞500mg/m2Q3W含鹽安慰劑+培美曲塞500mg/m2Q3W患者經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的IV期非鱗狀細(xì)胞NSCLC

無EGFR敏感突變或ALK易位既往未接受過全身性治療疾病狀態(tài)可衡量ECOGPS0-1Pembrolizumab200mg+培美曲塞500mg/m2+順鉑75mg/m2或卡鉑AUC5Q3W持續(xù)4個(gè)周期鹽溶液安慰劑+培美曲塞500mg/m2+順鉑75mg/m2或卡鉑AUC5Q3W持續(xù)4個(gè)周期R2:1Pembrolizumab200mgQ3WPDPDPDPD可選擇進(jìn)行

交叉治療分層因素吸煙狀態(tài)(從未吸煙vs.既往/

目前吸煙)順鉑vs.卡鉑治療PD-L1腫瘤狀態(tài)（TPS≥1%vs.<1%）KEYNOTE-189：一線Pembro聯(lián)合化療phaseIII研究正在進(jìn)行主要終點(diǎn)：PFS預(yù)計(jì)結(jié)果披露時(shí)間：2019年3月Atezolizumab(atezo)plusplatinum-basedchemotherapy(chemo)innon-smallcelllungcancer(NSCLC):updatefromaphaseIbstudyAbstractNo.9092Atezolizumab（atezo）+含鉑化療（chemo）治療NSCLC：來自Ib期研究的更新數(shù)據(jù)背景含鉑雙藥化療是無EGFR突變、ALK重排等已知致癌基因改變，且無程序性死亡配體-1（PD-L1）強(qiáng)烈表達(dá)的晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案；化療生存預(yù)后差，總生存期（OS）12個(gè)月左右在臨床前小鼠腫瘤模型中，化療與PD-L1治療具有協(xié)同作用，誘導(dǎo)了持續(xù)性抗腫瘤應(yīng)答。采用以鉑類或紫杉類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合抗PD-L1的治療方案，增加了腫瘤浸潤(rùn)性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量Atezolizumab（TECENTRIQ?）是一種靶向作用于PD-L1并抑制其與PD-1和B7結(jié)合的人源化單克隆抗體1，用于恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性本研究對(duì)Atezolizumab與治療晚期NSCLC的三種常用含鉑化療方案聯(lián)合治療策略進(jìn)行了評(píng)估，以評(píng)價(jià)這些聯(lián)合方案的臨床活性和安全性SVLiu,etal.ESMO2016AbstractNo.9092.研究設(shè)計(jì)SVLiu,etal.ESMO2016AbstractNo.9092.局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的IIIb或IV期腫瘤ECOGPS0–1*此前未針對(duì)晚期腫瘤接受過化療PD-L1所有患者（n=76NSCLC隊(duì)列，數(shù)據(jù)截止于2017年1月）Atezolizumab§15mg/kgi.v.

q3w+卡鉑（cb）AUC=6i.v.q3w+紫杉醇（pac）200mg/m2

i.v.q3w（4-6個(gè)周期）?Atezolizumab§15mg/kgi.v.

q3w+卡鉑AUC=6i.v.q3w（4-6個(gè)周期）+培美曲塞（pem）500mg/m2

i.v.q3w（允許使用培美曲塞進(jìn)行維持治療）?Atezolizumab§15mg/kgi.v.

q3w+卡鉑AUC=6i.v.q3w+nab-paclitaxel（nab）100mg/m2

i.v.q1w（4-6個(gè)周期）?*2例患者在入組后第1周期的第1天為ECOG2?！煅芯科陂g，Atezolizumab劑量調(diào)整為1200mgq3w。?允許研究者自行決定是否需要進(jìn)行支持護(hù)理（包括必要時(shí)使用類固醇激素）；Atezolizumab給藥至失去臨床療效為止。此前接受過治療的患者允許入組；存在EGFR或ALK突變的患者須分別在接受獲準(zhǔn)使用的EGFRTKI或crizotinib出現(xiàn)進(jìn)展后方可納入研究。C組：NSCLC（cb/pac）（n=25）D組：NSCLC（cb/pem）（n=25）E組：NSCLC（cb/nab）（n=26）方法GP28328研究（NCT01633970）是一項(xiàng)多中心、多研究組臨床試驗(yàn)，對(duì)Atezolizumab聯(lián)合化療（和/或貝伐珠單抗）治療多種類型腫瘤的作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。截至2017年1月31日，共收集76例NSCLC患者數(shù)據(jù)。研究者對(duì)C、D、E三組一線治療NSCLC的方案進(jìn)行了評(píng)價(jià)對(duì)未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者的評(píng)價(jià)方案Atezolizumab可給藥至失去臨床療效為止根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版，D組患者允許接受培美曲塞維持治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展主要終點(diǎn)為安全性（包括劑量限制性毒性）次要終點(diǎn)包括：藥代動(dòng)力學(xué)；最佳總體應(yīng)答（BOR）；客觀緩解率（ORR）；緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）；無進(jìn)展生存（PFS）和OS使用VentanaSP142抗體測(cè)定法通過免疫組化（IHC）方法對(duì)PD-L1表達(dá)進(jìn)行評(píng)估也根據(jù)免疫細(xì)胞（IC0/1/2/3）或腫瘤細(xì)胞（TC0/1/2/3）上的PD-L1狀態(tài)對(duì)療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)SVLiu,etal.ESMO2016AbstractNo.9092.基線特征SVLiu,etal.ESMO2016AbstractNo.9092.特征C組(cb/pac)(n=25)D組(cb/pem)(n=25)E組(cb/nab)(n=26)所有NSCLC患者（n=76）中位年齡，歲（范圍）66(44–75)65(44–83)67(40–82)65(40–83)男性，N（%）15(60)9(36)16(62)40(53)ECOGPS,n(%)0128(32)17(68)07(28)17(68)1(4)10(38)15(58)1(4)25(33)49(64)2(3)*組織學(xué)分型，n（％）

鱗癌非鱗癌10(40)15(60)0(0)25(100)9(35)17(65)19(25)57(75)吸煙狀態(tài)，n（%）

目前吸煙既往吸煙從不吸煙6(24)18(72)1(4)2(8)17(68)6(24)3(12)21(81)2(8)11(14)56(74)9(12)IC/TC狀態(tài)

IC123/TC123

IC0/TC0

不詳9(36)5(20)11(44)11(44)7(28)7(28)11(42)5(19)10(39)31(41)17(22)28(37)*2例患者入組后第1周期的第1天為ECOG2cb=卡鉑療效結(jié)果SVLiu,etal.ESMO2016AbstractNo.9092.CI=置信區(qū)間；RECIST=實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)C組(cb/pac)(n=25)D組(cb/pem)(n=25)E組(cb/nab)(n=26)經(jīng)確認(rèn)的RECIST緩解率緩解者，n（%）95%CI9(36)(18–57)17(68)(47–85)12(46)(27–67)完全緩解，n（%）95%CI0(0–14)1(4)(0–20)4(15)(4–35)部分緩解，n（%）95%CI9(36)(18–57)16(64)(43–82)8(31)(14–52)疾病穩(wěn)定，n（%）95％CI12(48)(28–69)4(16)(5–36)9(35)(17–56)疾病進(jìn)展，n（%）95％CI3(12)(3–31)3(12)(3–31)3(12)(2–30)失訪或無法評(píng)估，n（%）1(4)1(4)2(8)疾病控制率，%95％CI84(64–95)76(55–91)73(52–88)12個(gè)月時(shí)的OS，%95%CI52(32–72)68(50–86)69(51–87)研究者評(píng)價(jià)的無進(jìn)展生存SVLiu,etal.ESMO2016AbstractNo.9092.中位值(95%CI)C組(n=25):7.1(4.2,8.3)D組(n=25):8.4(4.7,11.0)E組(n=26):5.7(4.4,14.8)時(shí)間（月）PFS(%)1000204060806121824303602114755325111112C組存在風(fēng)險(xiǎn)的患者例數(shù)2014115552534D組191297642643334E組總生存SVLiu,etal.ESMO2016AbstractNo.9092.時(shí)間（月）OS（%）100020406080612182430360中位值（95%CI）C組(n=25):12.9(8.8,21.3)D組(n=25):18.9(9.9,27.4)E組(n=26):17.0(12.7,NE)共有41%的患者在基線時(shí)存在PD-L1表達(dá)（IC1/2/3或TC1/2/3）基線時(shí)存在或不存在PD-L1表達(dá)的患者，其OS無明顯差異C組2421171312825221116E組2319181813112676648D組23211817161325742111存在風(fēng)險(xiǎn)的患者例數(shù)治療相關(guān)的≥3級(jí)不良事件SVLiu,etal.ESMO2016AbstractNo.9092.AE，N（%）C組(n=25)D組(n=25)E組(n=26)總計(jì)（n=76）任何≥3級(jí)不良事件19(76)13(52)23(88)55(72)3級(jí)11(44)8(32)18(69)37(49)4級(jí)7(28)4(16)5(19)16(21)5級(jí)?1(4)*1(4)§0(0)2(3)C、D、E三組發(fā)生率≥3%的不良事件，n（％）中性粒細(xì)胞減少癥9(36)9(36)11(42)29(38)貧血4(16)4(16)8(31)16(21)疲乏2(8)3(12)3(12)8(11)血小板減少癥03(12)3(12)6(8)發(fā)熱性中性球減少癥5(20)005(7)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少1(4)1(4)3(12)5(7)血小板減少03(12)1(4)4(5)脫水2(8)2(8)04(5)腹瀉1(4)02(8)3(4)AST升高01(4)2(8)3(4)ALT升高01(4)2(8)3(4)低磷血癥1(4)02(8)3(4)WBC計(jì)數(shù)減少003(12)3(4)*肺炎；§全身性念珠菌感染；?自中止研究藥物治療后>30天出現(xiàn)的2次其他5級(jí)不良事件事件，包括：肺炎（C組患者）和自身免疫性肝炎（E組），研究者評(píng)價(jià)認(rèn)為兩者均與Atezolizumab相關(guān)AE=不良事件；AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT=丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶;WBC=白細(xì)胞因不良事件而撤藥或退出治療SVLiu,etal.ESMO2016AbstractNo.9092.共有27次任意等級(jí)的AEs導(dǎo)致患者退出治療（C組：7次；D組：10次；E組：10次）。共有4例患者因Atezolizumab相關(guān)的治療而突發(fā)AEs（C組：1例；D組：2例；E組：1例），從而暫停Atezolizumab治療結(jié)論Atezolizum