今非昔比：類風濕關節(jié)炎診斷(Duan)與治療的變遷第一頁，共六十八頁。第二頁，共六十八頁。第三頁，共六十八頁。

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種病因不明、以慢性(Xing)對稱性(Xing)進行性(Xing)多關節(jié)炎為主要表現的自身免疫病。第四頁，共六十八頁。我國患病率約0.32%～0.36%。如未早期規(guī)范診療,極易導致(Zhi)殘疾并帶來莫大的經濟負擔。（福建省3800萬人口10萬RA大軍）第五頁，共六十八頁。減少致殘的關鍵是早期診斷和強化治療。為此(Ci)，近10年來，診斷標準和診斷手段不斷更新治療理念和治療技術巨大發(fā)展第六頁，共六十八頁。一、類風濕關節(jié)炎診斷的變(Bian)遷診斷新標準X線權重增加、CCP抗體引入炎癥反應物引入晨僵(Jiang)、類風濕結節(jié)退出診斷新手段MRI超聲第七頁，共六十八頁。1987年修訂的類風(Feng)關診斷標準1、晨僵:至少1小時(≥6周)2、多關節(jié)炎:14個關節(jié)區(qū)中≥3個同時腫脹或積液(≥6周)3、手關節(jié)炎:腕關節(jié)或掌指關節(jié)或近端指間關節(jié)腫脹(≥6周)4、對(Dui)稱性關節(jié)炎(≥6周)5、皮下結節(jié)6、X線:手和腕關節(jié)的X線改變7、類風濕因子:類風濕因子陽性(該滴度在正常人的陽性率<5%)具備4條或4條以上，即可診斷類風濕關節(jié)炎第八頁，共六十八頁。EULAR/ACR2009標(Biao)準沒有原因的關節(jié)炎>=1常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕即可診斷RA常規(guī)X線檢查沒有有典型RA侵蝕進行(Xing)RA評估系統(tǒng)第九頁，共六十八頁。受累關節(jié)數(0-5)1中大關節(jié)02-10中大關節(jié)11-3小關節(jié)24-10小關節(jié)3>10至少一個為小關節(jié)5血清學抗體檢測(0-3)RF或抗CCP均陰性0RF或抗CCP至少一項低滴度陽性2RF或抗CCP至少一項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間(0-1)<6周0

6周1急性期反應物(0-1)CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高16分或(Huo)以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷(Duan)標準第十頁，共六十八頁。2010ACR/EULARRA分類流(Liu)程圖關節(jié)(Jie)腫脹≥1個類風濕關節(jié)炎應用RA分類標準目前不能分類為RA常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕可用其他病解釋目前不能分類為RA否是否否是是第十一頁，共六十八頁。2009RA分(Fen)類標準同ACR87標準的區(qū)別排除其它疾病為前提常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕直接診斷RA強調抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結節(jié)和對(Dui)稱性關節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件第十二頁，共六十八頁。盡管60%～80%的類風濕關節(jié)炎患者有高水平類風濕因子,但類風濕因子陽性還見于慢性感染、其他結締組織病及正常老年人。因此，不能憑(Ping)類風濕因子陽性就診斷類風濕關節(jié)炎。第十三頁，共六十八頁。隨著研究的不斷深入,1998年又發(fā)現了抗聚纖蛋白蛋白識別的抗原決定簇是含瓜氨酸的肽序列并由此發(fā)現了類風濕關(Guan)節(jié)炎的高度特異性自身抗體,即抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗CCP抗體)。第十四頁，共六十八頁。2000年以后,國內已開展(Zhan)了抗CCP抗體的檢測工作,并證實了該抗體對類風濕關節(jié)炎尤其對早期類風濕關節(jié)炎的診斷具有很高的敏感性和特異性,且與病情嚴重性以及骨破壞相關。福清林星主任是我省最早關注、研究和將CCP抗體應用于臨床的醫(yī)生第十五頁，共六十八頁。核磁共振顯像核磁共振顯像有無創(chuàng)性、可獲得(De)任意斷面圖像等優(yōu)點。由于類風濕關節(jié)炎的滑膜炎嚴重程度與骨侵蝕的發(fā)生密切相關,而MRI可對類風濕關節(jié)炎關節(jié)滑膜炎的程度進行量化第十六頁，共六十八頁。MRI能在類風(Feng)濕關節(jié)炎發(fā)病4個月內檢測出滑膜炎及骨侵蝕改變,因而可更精確的對類風濕關節(jié)炎進行評估,并制定出合適的治療方案。第十七頁，共六十八頁。關(Guan)節(jié)B型超聲膝關節(jié)B型超聲作為一種無創(chuàng)傷的、簡便易行的檢(Jian)查手段,若與其他方法相結合,將有助于類風濕關節(jié)炎的早期診斷。

第十八頁，共六十八頁。二、類風濕關節(jié)炎治(Zhi)療的變遷治療新理念目標(Biao)治療分層治療治療新手段新的DMARDS的加入生物DMARDS的興起新的非藥物治療手段第十九頁，共六十八頁。類風濕關節(jié)炎治療(Liao)的目標類風濕(Shi)關節(jié)炎的治療目標是防止關節(jié)破壞、保護關節(jié)功能、最大限度提高患者生活質量，因此，抓住治療時機很重要。第二十頁，共六十八頁。第二十一頁，共六十八頁。第二十二頁，共六十八頁。1996年(Nian)2002年(Nian)HCQSSZMTXAzaD-penGoldHCQSSZMTXAzaD-penGoldLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionArthritisRheum2002,46:328-346;2008,59:762-784改善病情藥物（DMARD）ACR的RA治療指南/推薦的比較2008年HCQSSZMTXLEFMinocyclineBiologicsAbataceptAdalimumabEtanerceptInfliximabRituximab第二十三頁，共六十八頁。若干新(Xin)的DMARDS中國傳統(tǒng)特色－帕夫林中國率先上市－艾拉莫德南美蘆薈提取物－雙醋(Cu)瑞茵第二十四頁，共六十八頁。β-D-Glucopyranoside,5,6-[(benzoyloxy)methyl].tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]petalen-1a(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5a,5aα,5bα)]-芍藥苷結構(Gou)式

天(Tian)然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內酯苷，苯甲酰芍藥苷等5種單體組成。帕夫林－－作用于源頭的風濕免疫性疾病的基礎用藥國家西藥II類新藥-帕夫林第二十五頁，共六十八頁。致敏（上游）CD4CTL自身抗體直接殺傷炎癥因子TGPΘ效應（下游）增殖分化（中游）抗原CD4CTL免疫抑制劑免疫抑制劑生物制劑生物制劑白芍總(Zong)苷作用機制—抑制抗原遞呈作用于免疫應答(Da)上游，抑制抗原遞呈，從而降低淋巴細胞的過度增殖分化第二十六頁，共六十八頁。TGP抑制DC成熟的模型(Xing)示意圖1Z.Zhouetal.InternationalImmunopharmacology14(2012)275–282TGP抑制DC成(Cheng)熟，進而抑制免疫介導的炎癥Z.Zhouetal.InternationalImmunopharmacology14(2012)275–282第二十七頁，共六十八頁。Yingetal.ArchMedSci2011;7,4:604-612白芍總(Zong)苷保肝作用TGP能抑制CCl4誘導肝損傷大(Da)鼠ALT升高TGP抑制TNF-α,iNOS上升；使HO-1的表達進一步升高。白芍總苷能保護CCl4誘導的氧化損傷，機制可能是通過增加HO-1的表達和抑制促炎因子的表達。第二十八頁，共六十八頁。TGP組(Zu)BMD值明顯高于AIA組TGP能抑制(Zhi)抗原誘導關節(jié)炎（AIA）關節(jié)旁骨質疏松和防止軟骨下骨質破壞的發(fā)生Weietal.BMCComplementaryandAlternativeMedicine2013,13:186TGP通過抑制RANKL的表達，改變RANKL/OPG（核因子kB活化因子受體配體/護骨素）比值，從而抑制關節(jié)旁骨質疏松。TGP組RANKL/OPG比值低于AIA組白芍總苷風濕疾病動物模型研究—關節(jié)炎第二十九頁，共六十八頁。TGP與MTX聯合應用能較好地緩解(Jie)JIA患者的關節(jié)癥狀,縮短患者癥狀改善的時間TGP可應用于特殊(Shu)人群：JIA

帕夫林寫入《兒童風濕病診斷及治療專家共識一》第三十頁，共六十八頁。TGP治療(Liao)UA療效與MTX相當24周后兩組療(Liao)效比較備注：兩組均口服醋氯芬酸腸溶片100mg,bid不良反應TGP(20%)MTX(66%)腹瀉6-肝損16腎損12白細胞減少-10脫發(fā)-15TGP較MTX不良反應少TGP早期應用延緩病程進展第三十一頁，共六十八頁。P<0.05P<0.05P<0.05MTX+LEF+TGP33例MTX+LEF31例聯(Lian)用TGP治療活動期RA，提高療效治療12周后ACR緩(Huan)解率活動期聯合用藥，協(xié)同增效第三十二頁，共六十八頁。TGP可以降低MTX聯合LEF治療中重度RA所致的肝功能異常的發(fā)(Fa)生率，同時降低肝損程度肝損(Sun)程度（＞ULN）肝酶升高的比率1.9%10.1%2.9%12.4%12.4%4.8%24周兩組肝功異常發(fā)生率發(fā)生率從34.83%降到9.52%肝損程度明顯降低活動期聯合用藥，降低肝損第三十三頁，共六十八頁。1獨特的作用機制：帕夫林作用于抗原遞呈階段。2應用于多種(Zhong)風濕疾?。篟A、AS、SLE、SS、……3應用于風濕疾病的不同時期：早期活動期

維持期應用于風濕疾病的不同人群：兒童、女性、老人、肝功不良帕夫(Fu)林-作用于源頭的風濕免疫性疾病的基礎用藥1234第三十四頁，共六十八頁。IL-1抑制劑－雙醋瑞茵(Yin)雙醋瑞因

抑制細胞因子：IL-1、IL-6和TNF-

PelletierJMetal,JRheum1998；25：753-62抑制NO和iNOS的過度合成

PelletierJP,etal.ClinExpRheumatol.2003;21(2):171-7抑制金屬蛋(Dan)白酶MMPTamuraetal,JOsteoarthritisCartilage2001;9:257-63促合成因子(TGF-β)增加

FelisazNetal,OsteoarthritisCartilage1999;7(3):255-67第三十五頁，共六十八頁。安必丁治(Zhi)療骨關節(jié)炎的meta分析

AMeta-analysisofControlledClinicalStudiesWithDiacereinintheTreatmentofOsteoarthritis

BurkhardF.Leeb雙醋(Cu)瑞因第三十六頁，共六十八頁。艾拉莫德治療RA的作用機制：免疫調節(jié)作用：抑制NF-ΚB的表達抑制炎癥因子的產生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.抑制B淋巴細胞產生的免疫球蛋白獨特的骨(Gu)保護作用：促進成骨細胞分化:目前發(fā)現的唯一促進成骨細胞分化的DMARD抑制破骨細胞生成

抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3，保護關節(jié)軟骨艾拉莫德結構式第三十七頁，共六十八頁。艾(Ai)拉莫德治療RA機制及其獨特性免疫調節(jié)作用：抑制NF-ΚB的活性抑制炎癥因子的產生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.抑制B淋巴細胞產生的免疫球蛋白獨特的骨保護作用：

抑制破骨細胞生成、抑制RANKL通路抑制金屬蛋白酶(Mei)MMP-1，MMP-3，保護關節(jié)軟骨

促進成骨細胞分化:目前發(fā)現的唯一促進成骨細胞分化的DMARD艾得辛不同于其他DAMRD在FLS中，艾拉莫德選擇抑制IL-17信號，而MTX則選擇抑制IFN-γ信號；對于淋巴細胞，艾拉莫德主要抑制B細胞，而MTX主要抑制T細胞；對于骨細胞，二者均抑制破骨細胞（艾拉莫德不抑制破骨細胞增殖，MTX抑制增殖）；艾拉莫德可促進成骨細胞分化，MTX則無此作用第三十八頁，共六十八頁。新的(De)治療藥物

-生物制劑（生物DMARD）的誕生目前用于類風濕關節(jié)炎的生(Sheng)物制劑包括:(1)TNF抑制劑:如人/鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體（類克）、TNF受體與IgG-Fc區(qū)的融合蛋白和（益賽普），人抗TNF的單克隆抗體（阿達木單抗）;(2)白介素6受體拮抗劑(雅美羅）;(3)抗B細胞的CD20單抗:利妥昔（美羅華）。第三十九頁，共六十八頁。腫瘤壞死因子α—導致殘(Can)疾的罪魁禍首類風濕關節(jié)炎患者關節(jié)內有大量腫瘤壞死因子α存在研究證實腫瘤壞死因子α是導致殘疾的罪魁禍首類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)，由于人體過(Guo)多的分泌一種小分子物質——腫瘤壞死因子α，導致關節(jié)出現炎癥，關節(jié)液的分泌增多，引起關節(jié)疼痛、腫脹、僵硬。隨著時間的延長，炎癥進一步破壞關節(jié)軟骨和關節(jié)骨質，引起關節(jié)骨質嚴重流失和損毀，最終出現關節(jié)畸形，導致殘疾第四十頁，共六十八頁。

MedicalAffairs腫瘤壞死(Si)因子α—導致殘疾的罪魁禍首第四十一頁，共六十八頁。益(Yi)賽普（etanercept）通用名：注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白依那西普（國外通用名）結構：II型TNF受體P75的細胞外部分和(He)人IgG1的Fc段形成的融合蛋白100%人源TNF受體-抗體融合蛋白第四十二頁，共六十八頁。益賽普競爭性地結合TNF，阻斷(Duan)免疫細胞的信號傳遞，從而抑制TNF活性，調節(jié)炎癥反應過程。益賽普－作(Zuo)用機理第四十三頁，共六十八頁。益賽普迅(Xun)速控制RA炎癥益賽(Sai)普25mgx2/周，迅速控制炎癥周ACR20ACR20ACR70ACR70002020404060608080228816162424************達標患者百分比4412122020***P<0.05MTX(N=120)益賽普)MTX(N=120)益賽普(N=118第四十四頁，共六十八頁。益賽普迅(Xun)速改善RA患者功能休(Xiu)息痛握力腫脹關節(jié)數晨僵壓痛關節(jié)數指標改善百分比第四十五頁，共六十八頁。

類克——

TNF-a特異性單(Dan)克隆抗體臨床數據顯示，類克?在大多數成年患者身上不僅能夠有效的控制關節(jié)發(fā)炎，緩解疼痛、腫脹等癥狀，同時能夠有效的預防骨質破壞，防止殘(Can)疾使用類克?，防止殘疾！第四十六頁，共六十八頁。類克?的優(yōu)(You)勢迅速緩解癥狀(Zhuang)改善活動能力防止殘疾發(fā)生個體化治療使用簡易方便安全可信賴第四十七頁，共六十八頁。雅美羅

的作(Zuo)用機制雅美羅

（托珠單抗(Kang)）全球首個拮抗IL-6受體的人源化單克隆抗體研發(fā)者由羅氏制藥與日本中外制藥株式會社(Chugai)共同研發(fā)第四十八頁，共六十八頁。雅美羅在(Zai)類風濕關節(jié)炎治療中的作用大量臨床(Chuang)研究結果證明，雅美羅

為DMARD療效不佳的中重度活動性RA患者帶來顯著臨床獲益全面緩解關節(jié)炎癥快速顯著改善臨床癥狀體征1抑制影像學進展2改善身體機能3,4強效改善系統(tǒng)表現急性期反應物恢復正常水平4,5顯著升高血紅蛋白水平4,5,6改善長期生活質量5,6雅美羅關節(jié)腫脹和壓痛腱鞘炎/滑囊炎骨及軟骨破壞關節(jié)畸形運動范圍受限等關節(jié)炎癥系統(tǒng)性表現乏力貧血骨質疏松心血管疾病風險增加惡性腫瘤風險增加YaziciYet.al,AnnRheumDis2012;71:198–205FleischmannRMet.al,JRheumatol2013;40:113–26;SmolenJS,etal.Lancet2008;371:987–997GenoveseMC,etal.ArthritisRheum2008;58:2968–2980.NishimotoNet.al,AnnRheumDis2009;68:1580–1584NishimotoNet.al,ModRheumatol2010;20:222–232.第四十九頁，共六十八頁。新的治(Zhi)療手段：免疫凈化治療免疫吸附、單個核細胞清除、血漿置換等免疫凈化治療對危重和難治性類風濕關節(jié)炎具有較肯定療效這一系列方法可用于正規(guī)治療無效且血清中有高滴度自身抗體的類風濕關節(jié)炎患者,必須與病情改善藥聯合應用才能有利于疾病的長期(Qi)緩解。第五十頁，共六十八頁。新的治療(Liao)手段：外周血干細胞移植大劑量化療和外周血干細胞移植在國內已(Yi)開始用于難治性類風濕關節(jié)炎治療。

第五十一頁，共六十八頁。類風濕關節(jié)炎新的理念：機(Ji)會窗理論

第五十二頁，共六十八頁。新的理念：類風濕關(Guan)節(jié)炎的目標治療第五十三頁，共六十八頁。新(Xin)的理念：類風濕關節(jié)炎的目標治療第五十四頁，共六十八頁。新的(De)理念：類風濕關節(jié)炎的(De)目標治療