銅綠假單胞菌下呼吸道感染的治療臨床特點(diǎn)

銅綠假單胞菌（PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見(jiàn)的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。流行病學(xué)近年來(lái)，PA感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。二是PA的耐藥率居高不下，全球細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)(SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時(shí)對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率逐年升高。PA感染的危險(xiǎn)因素常見(jiàn)的包括：(1)皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置中心靜脈導(dǎo)管或胃管(2)免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)(3)慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化(4)長(zhǎng)期住院，尤其是長(zhǎng)期住ICU(5)曾經(jīng)長(zhǎng)期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。PA感染的危險(xiǎn)因素

在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見(jiàn)的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)時(shí)應(yīng)考慮PA感染的可能：(1)近期住院史；(2)有經(jīng)常(>4個(gè)療程／年)或近期(近3個(gè)月內(nèi))抗菌藥物應(yīng)用史(3)病情嚴(yán)重(FEV1<30％)(4)應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素(近2周服用潑尼松龍>10mg／天）PA感染的臨床表現(xiàn)患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能；原有肺部慢性疾病的患者，平時(shí)常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能。PA下呼吸道感染的影像學(xué)無(wú)特異性，可表現(xiàn)為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結(jié)節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫”(其病理改變基礎(chǔ)類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，周?chē)屑t斑環(huán)繞)PA感染的臨床表現(xiàn)PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病等的過(guò)程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等。在嚴(yán)重全身感染時(shí)炎癥標(biāo)志物，如內(nèi)毒素和降鈣素原(PCT)可以出現(xiàn)升高。治療呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要藥物治療應(yīng)參考以下幾點(diǎn)：

(1)有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤(rùn)、實(shí)變；(2)宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣與否及時(shí)間等；(3)正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時(shí)間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；(4)從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度(定量或半定量培養(yǎng))、涂片所見(jiàn)等，綜合評(píng)價(jià)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)則具有較大的臨床意義”。

一旦決定針對(duì)PA進(jìn)行治療后，應(yīng)在72h內(nèi)評(píng)價(jià)療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。治療原則PA下呼吸道感染的治療應(yīng)該遵循以下原則：(1)選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療；(2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)／藥效學(xué)(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；(3)充分的療程；(4)消除危險(xiǎn)因素；(5)重視抗感染外的綜合治療。藥物選擇（一）青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑

替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林等（2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果示：PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%；在HAP中PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可達(dá)78%，是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一。）藥物選擇（二）頭孢菌素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑品名頭孢他啶頭孢吡肟頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮敏感度（%）74.071.762.549.6

藥物選擇（三）碳青霉烯類

品名美羅培南亞胺培南敏感度（%）67.766.6注：在教學(xué)醫(yī)院HAP患者痰中分離到的PA對(duì)這兩種藥物的敏感度只有30%左右?！蛩嗄蠈?duì)PA無(wú)抗菌活性我國(guó)HAP臨床調(diào)查結(jié)果顯示，PA對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達(dá)70.7%和48.8%，遠(yuǎn)高于CHINET監(jiān)測(cè)中各種標(biāo)本分離菌中PA對(duì)碳青霉烯類的耐藥率。結(jié)果細(xì)菌清除率OR:1.62，95%CL:1.03-2.53，P=0.04治愈率OR:1.39，95%CL:1.00-1.94，P=0.05有效率OR:1.20，95%CL:0.79-1.84，P=0.40不良反應(yīng)發(fā)生率OR:0.68，95%CL:0.38-1.21，P=0.19結(jié)論美羅培南在中、重度肺部感染的治療中其細(xì)菌清除率、臨床治愈率略優(yōu)于亞胺培南，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于亞胺培南。

藥物選擇

（四）噻肟單酰胺菌素類

?氨曲南PA對(duì)其敏感度為49.9%；

?可試用于對(duì)青霉素及頭孢菌素過(guò)敏者以及產(chǎn)金屬酶的G-菌感染者;

?一般不單獨(dú)用于抗PA感染，需聯(lián)合，發(fā)揮協(xié)同作用。

（五）喹諾酮類

品名環(huán)丙沙星左氧氟沙星敏感度（%）75.272.5

藥物選擇

注：1.環(huán)丙沙星的抗PA活性更強(qiáng)；2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺組織濃度高；3.左氧氟沙星通常不用于PA的肺外感染；

4.該類藥物為濃度依賴性，給藥方法：

品名左氧氟沙星環(huán)丙沙星給藥方法0.5g~0.75g/次，ivgtt，qd（歐美指南建議最大可用至

0.5g/次，ivgtt，q12h）0.4g，ivgtt，q12~8h

藥物選擇

（六）氨基糖苷類阿米卡星（82.3%）、慶大霉素（71.3%）和妥布霉素、奈替米星、依替米星等；通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染；濃度依賴性，推薦日劑量單次給藥；建議療程通常不超過(guò)1周。

我國(guó)歐洲ATS阿米卡星推薦劑量15mg·kg-1·d-1，ivgtt,qd15~20mg·kg-1·d-1，ivgtt,qd20mg·kg-1·d-1，ivgtt,qd

藥物選擇

（七）多黏菌素多黏菌素B（敏感度99%）、多黏菌素E應(yīng)用于XDR-PA菌株或聯(lián)合治療用于PDR-PA菌株感染腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合其他抗菌藥物

異質(zhì)性耐藥是指在體外的藥敏試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的大部分亞群屬于敏感，但有一小部分亞群屬于耐藥，極少數(shù)的亞群甚至出現(xiàn)高水平耐藥，這部分耐藥亞群可以導(dǎo)致臨床應(yīng)用抗生素的失效。

關(guān)于MDR、XDR、PDR

MDR：多重耐藥，是指細(xì)菌對(duì)于常見(jiàn)抗菌藥物中3類或3類以上的藥物耐藥；

XDR：廣泛耐藥，是指細(xì)菌僅對(duì)1~2種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素）；

PDR：全耐藥，是指對(duì)目前所有臨床應(yīng)用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。

PA是臨床最常見(jiàn)的MDR和PDR致病菌之一抗菌藥物的合理使用

對(duì)于非MDR-PA的輕癥患者，可單藥治療對(duì)于非MDR-PA的重癥患者或耐藥PA感染者應(yīng)采用聯(lián)合治療（協(xié)同、降低病死率）聯(lián)合用藥(主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者)包括：抗PAβ-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類抗PAβ-內(nèi)酰胺類+抗PA喹諾酮類抗PA喹諾酮類+氨基糖苷類雙β-內(nèi)酰胺類（哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）抗菌藥物的合理使用

據(jù)PK/PD理論確定給藥方法：青霉素類及頭孢菌素類（及其酶抑制劑復(fù)合制劑）時(shí)間依賴性3～4次/日碳青霉烯類時(shí)間依賴性（較長(zhǎng)PAE）3～4次/日緩慢持續(xù)靜脈輸注2～3h（嚴(yán)重感染）抗菌藥物的合理使用

氨基糖苷類藥物

1次/日副作用為時(shí)間依賴

耳、腎對(duì)其攝取具有“飽和”現(xiàn)象

藥效為濃度依賴

抗菌藥物的合理使用

多黏菌素濃度依賴性3～4次/日磷霉素時(shí)間依賴性3～4次/日

綜合治療

氣道分泌物的引流和廓清免疫治療營(yíng)養(yǎng)支持抑制細(xì)菌生物被膜的形成（慢性PA感染）大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素；氟喹諾酮類也有類似的抑制PA生物被膜形成的作用。楊新云等人對(duì)大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)用喹諾酮類藥抑制銅綠假單胞菌生物被膜Meta分析，楊新云，黎毅敏，魏理等.對(duì)大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)用喹諾酮類藥抑制銅綠假單胞菌生物被膜Meta分析[J],藥物流行病學(xué)雜志，2011,20(6):288-290.結(jié)果結(jié)果顯示大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用喹諾酮類抗菌藥對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜的作用效果優(yōu)于單獨(dú)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用。雖然其自身沒(méi)有對(duì)抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PA生物被膜相關(guān)感染方法：選取2011年1月至2013年2月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院住院的銅綠假單胞菌肺炎患者,共211例作為研究對(duì)象。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果,把銅綠假單胞菌株分為非多重耐藥、多重耐藥菌株,分別探討非多重耐藥、多重耐藥銅綠假單胞菌所致肺炎的治療和預(yù)后。結(jié)果：非多重耐藥、多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎治療有效率分別為91.0%(144/155)、35.7%(20/56),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),死亡率分別為2.6%(4/155)、32.1%(18/56),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?？咕巻嗡幓蚵?lián)合治療方案對(duì)非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的臨床有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),單藥治療方案中,亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、莫西沙星對(duì)非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎有效率分別為85%(34/40)、74%(37/50)、55.6%(15/27)、52.2%(12/23),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。聯(lián)合治療方案能縮短非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的平均住院天數(shù)(P<0.05)；抗菌藥單藥或聯(lián)合治療方案對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的臨床有效率、平均住院天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎治療療效好,死亡率低,聯(lián)合治療方案可縮短非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的平均住院天數(shù)。多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎治療療效差,死亡率高。鐘皓成，銅綠假單胞菌肺炎治療和預(yù)后的臨床研究參考文獻(xiàn)：1.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)。2.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。3.楊新云，黎毅敏，魏理