病因與因果推斷CausesandCausalInference第一節(jié)病因的概念第二節(jié)病因研究的方法與步驟第三節(jié)因果推斷目錄病因定義病因分類病因模型病因的作用方式第一節(jié)病因的概念鬼神、上帝、天意金木水火土氣人活的傳染物迷信階段樸素唯物主義生物學病因

病原微生物

單一病因說

多病因說單一病因多病因病因概念的認識歷程德國19世紀著名細菌學家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結(jié)核菌1905年獲得醫(yī)學諾貝爾獎

RobertKoch(1852-1885）Koch法則每一例病人體內(nèi)都可以通過純培養(yǎng)分離到該病原體；在其他疾病患者中沒有發(fā)現(xiàn)該病原體；該病原體能夠使實驗動物引發(fā)同樣的疾病；被實驗感染的動物中也能分離到該病原體。LilienfeldAM（1920-1984）約翰.霍普金斯大學流行病學教授那些能使人群發(fā)病概率增加的因素就是病因，減少這些因素中的一個或多個就會降低疾病發(fā)生的頻率。對非傳染性疾病的病因的認識病因是疾病發(fā)生中起重要作用的事件、條件或特征，沒有這些因素的存在，疾病就不會發(fā)生。RothmanKJ充分病因和必要病因充分病因(sufficientcause)：最低限度導致疾病發(fā)生的一系列條件、因素和事件。必要病因(necessarycause)：某種疾病的發(fā)生必須具有的某種因素，這種因素缺乏，疾病就不可能發(fā)生。但是有該因素的存在，卻并不會一定導致疾病的發(fā)生。促成病因(contributoryfactorofcause)：是指有該病因存在，可導致疾病發(fā)生概率增加，但該病發(fā)生時不一定具有該因素。組分病因（componentcauses）：將聯(lián)合作用效果中的各個因素稱為組分病因。圖9-1必要病因、充分病因和組分病因的關系現(xiàn)代流行病學病因定義病因（causationofdisease）定義：那些能使人群發(fā)病概率增加的因素，就可以認為是疾病的病因，其中某個或多個不存在時，人群疾病發(fā)生頻率就會下降。在復雜病因所致疾病或未明確病因時，相關致病因素常被稱為危險因素。

危險因素（risk

factor）定義：流行病學對病因的認識在疾病防控上的重要意義倫敦寬街霍亂爆發(fā)死亡病例的地區(qū)分布（1854年）不必等待把某種疾病的所有危險因素都搞清楚后再進行防控，一旦從流行病學角度清楚了某種病因作用，即可針對該病因采取措施病因分類先天因素congenitalfactors后天因素acquiredfactors遺傳基因、染色體、性別差異等免疫狀況、年齡、發(fā)育、營養(yǎng)狀況、心理行為特征等生物因素biologicalfactors物理因素physicalfactors化學因素chemicalfactors社會因素socialfactors三角模型致病因子、宿主和環(huán)境是疾病發(fā)生的三要素，各占等邊三角形一個角三者處于相對平衡狀態(tài)，人體保持健康；其中某要素發(fā)生變化，三者失去平衡，將導致疾病圖9-2流行病學三角宿主致病因子環(huán)境病因模型輪狀模型核心是宿主，其中的遺傳物質(zhì)有重要作用；外圍的輪子表示環(huán)境，包括生物、理化和社會環(huán)境強調(diào)環(huán)境與機體的密切關系以遺傳為主的疾病，遺傳核可大些；與環(huán)境密切的疾病，外圍的環(huán)境則大些圖9-3輪狀模型

生物環(huán)境遺傳核

社會環(huán)境宿主(人)

理化環(huán)境病因鏈和病因網(wǎng)模型病因鏈(chainofcausation)：指一種疾病的發(fā)生常是多種致病因素先后或同時連續(xù)作用的結(jié)果病因網(wǎng)(webofcausation)：指一種疾病的發(fā)生和流行，可能是兩條以上病因鏈并行作用，并彼此縱橫交錯，交織如網(wǎng)病因鏈模型根據(jù)不同病因所在病因鏈上的位置分類近端病因（proximalcause）遠端病因（distalcause）中間病因（intermediatecause）病因圖9-4常見慢性病的病因鏈圖9-5肝癌發(fā)病的病因鏈和病因網(wǎng)模型示意圖大多數(shù)疾病由多因素所致相應的防控措施也應該是綜合性的針對病因鏈和病因網(wǎng)中的某些關鍵和薄弱環(huán)節(jié)采取措施，就可能降低疾病發(fā)生率多因素病因理論的實際意義

病因的作用方式多因多病多種因素引起多種疾病的發(fā)生一因一病一種因素僅引起一種疾病的發(fā)生多因一病多種因素導致一種疾病的發(fā)生一因多病一種因素可以引起幾種疾病的發(fā)生病因的作用方式第二節(jié)病因研究的方法與步驟病因研究的方法描述性研究分析性研究現(xiàn)況調(diào)查病例報告生態(tài)學研究病例對照研究隊列研究實驗性研究臨床實驗現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗建立病因假說驗證病因假說檢驗病因假說圖9-6流行病學病因研究方法建立假說假設演繹法推理過程：(1)因為假設H,所以推出證據(jù)E(演繹推理)(2)因為獲得證據(jù)E,所以反推假設H(歸納推理）建立假說求同法（methodofagreement）

事件（病例,A） 有關（暴露）因素

A,B,C,D

--------x,w,y,z

A,E,F,G

--------x,t,u,v

所以，x是A的原因舉例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（x）Mill準則（Mill’scanons）求異法（methodofdifference）

事件（對照,非A） 有關（暴露）因素

B,C

--------(x不出現(xiàn)),w,y

D,E

--------(x不出現(xiàn)),z,t

F,G

--------(x不出現(xiàn)),u,v所以，x是A的原因

舉例：非肝癌個體（非A）均無乙肝感染（無x）同異并用法（jointmethodofagreementanddifference）

(1)求同部分

+

(2)求異部分

所以，x是A的原因舉例：肝癌(A)病例均有乙肝感染(x)；非肝癌個體均無乙肝感染共變法（methodconcomitantvariation）

事件（效應,A） 有關（暴露）因素

A1,B,C

--------x1,w,y

A2,D,E

--------x2,z,t

A3,F,G

--------x3,u,v

所以，x是A的原因舉例：隨著吸煙(x)量的增加，發(fā)生肺癌(A)的危險性也增加剩余法（methodofresidues）

事件 有關（暴露）因素

A,B,C

--------x,w,y

B

--------w

C--------y

所以，剩余的x是A的原因舉例：肝癌（A）的發(fā)生除了病毒感染(w)和黃曲霉毒素(y)能解釋的部分，還有未能解釋的部分，這部分就可歸因于其他“剩余”因素，如：飲水中的藻類毒素(x)檢驗假說流行病學常用的分析性研究方法有病例對照研究和隊列研究論證的步驟一般是先做病例對照研究，然后做隊列研究

驗證假說無論是通過流行病學，還是通過基礎醫(yī)學或臨床醫(yī)學研究方法獲得的病因假說，最終仍需回到人群中，用實驗流行病學的方法進行驗證研究方法多數(shù)是干預實驗或類實驗表9-1不同研究方法的因果關系論證強度比較圖9-7因果關聯(lián)的推導步驟觀察到的關聯(lián)排除機遇關聯(lián)（隨機誤差）有統(tǒng)計學關聯(lián)排除虛假關聯(lián)（選擇、測量偏倚）繼發(fā)關聯(lián)排除間接關聯(lián)（混雜偏倚）真實關聯(lián)（因果推斷）因果推斷的標準，Hill’scriteria關聯(lián)的時序性劑量-反應關系關聯(lián)的強度生物學合理性關聯(lián)的可重復性關聯(lián)的一致性關聯(lián)的特異性實驗證據(jù)第三節(jié)因果推斷關聯(lián)的時序性（temporality）指因與果出現(xiàn)的時間順序

懷疑病因X→疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前，這在病因判斷中是唯一要求必備的條件。慢性病需注意X與Y的時間間隔∵石棉暴露肺癌∴石棉暴露3年后發(fā)生肺癌非石棉引起15-20年關聯(lián)的強度（strength）指疾病與暴露因素之間關聯(lián)程度的大小，常用OR或RR值來描述關聯(lián)強度越大，存在因果關聯(lián)的可能性也越大關聯(lián)的可重復性（consistency）指某因素與某疾病的關聯(lián)在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可獲得一致性的結(jié)論；系統(tǒng)綜述和meta分析方法為多項研究結(jié)果的定性和定量合并提供技術支撐。指某因素只能引起某種特定的疾?。臣膊〉陌l(fā)生必須有某因素的暴露才會出現(xiàn)）關聯(lián)的特異性（specificity）劑量-反應關系

（dose-responserelationship）指某因素暴露的劑量、時間與某種疾病的發(fā)生之間存在的一種階梯曲線；暴露劑量越大、時間越長，疾病發(fā)生的概率也越大。生物學合理性

（biologicplausibility）指能從生物學發(fā)病機理上建立因果關聯(lián)的合理性；但是，在當前雖不能用已有的生物醫(yī)學知識解釋的因果假設，不一定沒有成立的可能性，也可能在未來被科學進步所證實。關聯(lián)的一致性（coherence）指某因素與疾病之間的關聯(lián)與該病已知的自然史和生物學原理相一致。實驗證據(jù)（experimentalevidence）指用實驗方法證實去除可疑病因可引起某疾病發(fā)生頻率的下降或消滅，則表明該因果關聯(lián)存在終止效應（cessationeffect），其作為因果關聯(lián)的判定標準論證強度很高相似性（anology）一種物質(zhì)致癌，另一相似物質(zhì)與惡性腫瘤相關時，因果關系成立可能性。Hill標準的綜合判斷關聯(lián)的時間順序是必需滿足的；關聯(lián)的強度、關聯(lián)的可重復性、劑量反應關系及實驗證據(jù)有非常重要的意義；其他標準可作為參考。在因果關系的判斷中，并不一定要求8條標準全部滿足。但滿足的條件越多，則其因果關聯(lián)成立的可能性越大。流行病學研究實例1951-1961年間，在西歐諸國家，特別是德國和英國等國，新生兒患短肢畸形明顯增加。其臨床特點是四肢缺損，故稱為“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，還可發(fā)生無耳、無眼、缺腎、心臟畸形等。當時即引起醫(yī)學界的關注。一、描述性研究

1959年前很少有記錄，之后有較多的記錄，1960年明顯增加。1961年開始懷疑與反應停有關。國家反應停銷售量(公斤)短肢畸形例數(shù)奧地利2078比利時25826英國5769349荷蘭14025挪威6011葡萄牙372瑞士1136德國300995000二、病例對照研究服用反應停史畸形兒的母親對照合計有34(68.0%)2(2.2%)36無1688104合計5090140χ2=69.40,P<0.001,OR=93.5三、隊列研究孕婦使用反應停史患肢體缺陷的兒童數(shù)