阿司匹林抵抗與臨床實踐中圖分類號：R973+2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1818－0086（2009）051阿司匹林的歷史1934年，德國費利克斯?霍夫曼在其上司阿圖爾?艾興格林的指導(dǎo)下第一次合成了構(gòu)成阿司匹林的主要物質(zhì)，宣布了阿司匹林的問世。自20世紀(jì)70年代起，阿司匹林作為抗血小板藥物廣泛用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療。1980年美國食品與藥品管理局（FDA）核準(zhǔn)阿司匹林用于腦卒中預(yù)防。1985年，美國FDA又核準(zhǔn)阿司匹林用于預(yù)防心肌缺血發(fā)作。l997年，美國糖尿病協(xié)會(ADA)建議，年齡超過30歲的糖尿病病人除非有過敏、胃腸對阿司匹林不能耐受、凝血功能障礙等危險因素外都應(yīng)該服用阿司匹林。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實心腦血管疾病高危患者應(yīng)用阿司匹林，可使心腦血管事件如心肌梗死、腦卒中減少25％。

近年研究發(fā)現(xiàn)仍有部分服用阿司匹林的患者不能充分抑制血小板功能而致臨床血栓事件的發(fā)生，被稱為阿司匹林抵抗(aspirinresistance，AR)。3阿司匹林抵抗的不同定義生化阿司匹林抵抗(biochemicalaspirinresistance)：服用常規(guī)劑量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者，即ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70％，及以5×10-3mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率≥20％臨床阿司匹林抵抗(clinicalaspirinresistance)：臨床上使用治療劑量的阿司匹林仍發(fā)生血栓事件

Weber等將AR分型為：I型抵抗(藥動學(xué)型)，阿司匹林在體內(nèi)不能抑制血栓素生成，但體外加入100mmol／L濃度的阿司匹林能完全抑制膠原介導(dǎo)的血小板聚集和血栓素的合成；Ⅱ型抵抗(藥效學(xué)型)，阿司匹林在體內(nèi)外均不能抑制血栓素生成；Ⅲ型抵抗(假性抵抗)，非血小板依賴的血小板活化，指盡管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但低濃度的膠原(1mg／m1)便可引發(fā)血小板聚集。這種分類方法的可重復(fù)性和臨床效用仍需加以驗證。

WeberAA,PrzytulskiB,SchanzAetal.Platelets,2002,13:37-40

Patrono等提出用“治療失敗”來描述服用治療劑量阿司匹林后不能有效控制缺血性事件發(fā)生的現(xiàn)象。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)第7次抗栓與溶栓治療會議指出“事實上，有些患者雖然長期服用ASA，但反復(fù)發(fā)作血管事件應(yīng)稱為治療失敗而不是抵抗。治療失敗是所有藥物治療中常見的現(xiàn)象?？紤]到動脈血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因，因而一種單一的預(yù)防措施僅能預(yù)防所有血管事件的一部分,因此出現(xiàn)治療失敗現(xiàn)象不足為怪”。PatronoC,CollerB,FitzGeraldGA,etal.Chest,2004,126(3suppl):234S-364S

國內(nèi)，胡大一教授認(rèn)為“阿司匹林抵抗”是不同患者對抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異更為科學(xué)。胡大一,孫藝紅.中華心血管病雜志,2006,34(12):1057-10584阿司匹林抵抗的機(jī)制

盡管有大量關(guān)于阿司匹林研究，但阿司匹林抵抗產(chǎn)生的原因和機(jī)制尚不清楚。歸納現(xiàn)有文獻(xiàn)大概有以下幾種可能：劑量不足或患者依從性差：目前認(rèn)為這是主要原因。環(huán)氧化酶-2(COX-2)的可能作用其它血小板活化途徑的可能作用：阿司匹林僅阻斷TXA2途徑，故當(dāng)凝血酶、5-羥色胺、ADP、TXA2、腎上腺素等誘導(dǎo)劑存在時可通過其他途徑引起血小板聚集，導(dǎo)致AR。血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體多態(tài)性在于Ⅲa亞單位的多態(tài)性,既可以是P1(A1／A1)或P1(A2／A2)純合子，或P1(A1／A2)雜合子。純合子患者比雜合子患者對阿司匹林的反應(yīng)不敏感。研究發(fā)現(xiàn)，年輕者與女性有更易發(fā)生阿司匹林抵抗的趨勢；高脂血癥和缺血性心臟病的發(fā)生率顯著增高；吸煙、高膽固醇血癥、精神緊張以及應(yīng)激等能增加去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致血小板聚集力增加，出現(xiàn)阿司匹林效應(yīng)欠佳。非類固醇類抗炎藥物的影響：如布洛芬等阿司匹林抵抗的檢測

由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的診斷指標(biāo)或簡單有效的識別方法，導(dǎo)致不同報道的人群阿司匹林抵抗發(fā)生率差異較大，有報道在8～45％之間。目前尚無判斷阿司匹林抵抗的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法。

研究者一般采取服用阿司匹林100～325mg／d，≥7天，采血分離血小板，用血小板聚集儀分別測定以ADP和花生四烯酸為誘導(dǎo)劑時，血小板的平均聚集率。評價標(biāo)準(zhǔn)[23]：①用0.5mmol／l花生四烯酸使血小板平均聚集率≥20%；②用10μmmol／lADP使血小板平均聚集率≥7O%。滿足①和②者為AR；①或②只滿足一項者為阿司匹林半抵抗。該方法是目前為止評價血小板最常見的較好的方法，已為研究者普遍接受。GumPA,Kottke-MarchantK,PoggioED,etal.AmJCardiol,2001,88:230-235血小板聚集試驗

此外，還有快速血小板功能檢測實驗、TEG-5000型凝血監(jiān)測系統(tǒng)、P-選擇素及尿11-脫氫TXB2測定等方法。5如何預(yù)防和看待阿司匹林抵抗

阿司匹林抵抗不應(yīng)影響阿司匹林的應(yīng)用。全球大約有100多項隨機(jī)對照試驗證實：阿司匹林對于各種病人均有心血管保護(hù)作用。作為心血管疾病的一、二級預(yù)防藥物，阿司匹林可使非致死性心血管事件減少25～30％，致死性事件減少15～20％。如果100％的中國冠心病患者服用ASA，每年可能避免100萬例死亡。這使得阿司匹林成為最為有效的，而且是費用效益比很好的治療心血管疾病的藥物之一。

不同患者對相同劑量阿司匹林的反應(yīng)性存在差異。因此，在抗血小板治療中個體化至關(guān)重要。血栓形成是一個復(fù)雜的過程，一方面與血小板聚集能力有關(guān)，另一方面與血小板活性和血管內(nèi)皮功能有關(guān)，而阿司匹林僅僅抑制了血小板聚集過程中的一個途徑，因此在疾病的二級預(yù)防中單用阿司匹林可能難以達(dá)到預(yù)期效果。根據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)用阿司匹林預(yù)防動脈血栓栓塞的患者無需通過實驗室檢測有無“抵抗”來決定治療策略，而是應(yīng)該根據(jù)臨床研究的證據(jù)選擇適應(yīng)證。2006年，《AHA/ASA卒中一級預(yù)防指南》：對于獲益大于風(fēng)險的女性，ASA可以預(yù)防首次卒中的發(fā)生（Ⅰ類推薦A級證據(jù)）；無癥狀頸動脈狹窄患者推薦ASA預(yù)防首次卒中（除非又禁忌癥）（Ⅰ類推薦B級證據(jù)）。2006年，《AHA/ASA一級預(yù)防指南》：存在心腦血管事件下，高風(fēng)險患者推薦長期使用ASA75-160mg/d預(yù)防心腦血管事件（Ⅰ類推薦A級證據(jù)）《歐洲高血壓學(xué)會指南》2007版（ESH2007）：高血壓無心血管疾病患者，如大于50歲或肌酐中度升高，或心血管風(fēng)險增加，則獲益大于風(fēng)險，應(yīng)該考慮應(yīng)用小劑量ASA?！睹绹哐獕悍乐沃改稀罚↗NC7）：血壓控制的高血壓患者應(yīng)用ASA?！吨袊哐獕悍乐沃改稀?005年版：小劑量ASA對50歲以上，血清肌酐中度升高或10年總心血管風(fēng)險大于20％的高血壓患者有益?！吨袊鳤SA專家共識》2005年：高血壓患者，血壓控制穩(wěn)定（<150/90mmHg），合并一項高位因素應(yīng)使用ASA?？稍噺囊韵聨追矫鎭砀纳艫R

規(guī)范阿司匹林應(yīng)用劑量，選擇合適的劑量：對假性AR或小劑量阿司匹林不敏感者，通過增加阿司匹林劑量可以改善AR；建議長期使用阿司匹林的有效劑量為100mg／d(75～150mg／d)。避免藥物之間的相互作用：FitzGerald指出，患者同時服用某些其他藥物也是一