GMP基礎(chǔ)知識及衛(wèi)生管理主講：陳力

2015年4月17日22GMP相關(guān)知識我們的使命一為什么要執(zhí)行GMP二GMP規(guī)范要求三微生物基礎(chǔ)知識四衛(wèi)生管理五33一、我們的使命健康、疾病與藥品1認識藥品2我們的使命3441.健康、疾病與藥品日常生活中，當身體出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、鼻塞等癥狀時，說明我們生病了，身體不再健康，受到了疾病的困擾，必須采取辦法治療。俗語說得好：“生病吃藥，藥到病除，”治療的辦法就是對癥下藥，恢復健康。藥品健康疾病552.認識藥品藥品的定義根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第一百零二條關(guān)于藥品的定義：藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和論斷藥品等。662.認識藥品

藥品是一種特殊商品，為什么特殊呢？從使用對象上說：它是以人為使用對象，預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，有規(guī)定的適用癥、用法和用量要求；從使用方法上說：除外觀，患者無法辨認其內(nèi)在質(zhì)量，許多藥品需要在醫(yī)生的指導下使用，而不由患者選擇決定。同時，藥品的使用方法、數(shù)量、時間等多種因素在很大程度上決定其使用效果，誤用不僅不能“治病”，還可能“致病”，甚至危及生命安全。772.認識藥品藥品的特性①種類復雜性③藥品質(zhì)量的嚴格性②藥品的醫(yī)用專屬性882.認識藥品藥品質(zhì)量的嚴格性：藥品直接關(guān)系到人們的身體健康甚至生命存亡，因此，其質(zhì)量不得有半點馬虎。我們必須確保藥品的安全、有效、均一、穩(wěn)定。(1)安全性指按規(guī)定的適應癥和用法、用量使用藥品后，人體產(chǎn)生毒副反應的程度。大多數(shù)藥品均有不同程度的毒副反應，因此，只有在衡量有效性大于毒副反應，或可解除、緩解毒副作用的情況下才可使用某種藥品。假如某物質(zhì)對防治、診斷疾病有效，但是對人體有致癌、致畸、致突變的嚴重損害，甚至致死，則不能作為藥品。992.認識藥品(2)有效性

指在規(guī)定的適應癥、用法和用量的條件下能滿足預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能的要求。療效確切，適應癥肯定，是藥品質(zhì)量根本的要求，是藥品的基本特征。若對防治疾病沒有效，則不能成為藥品。有效性也必須在一定的前提條件下，即有一定的適應癥和用法、用量。(3)均一性

指藥品質(zhì)量的一致性，主要表現(xiàn)為物理分布方面的特性，是體現(xiàn)藥品質(zhì)量標準的質(zhì)量特性。

10102.認識藥品藥品每一單位產(chǎn)品都應符合有效性、安全性的規(guī)定要求。人們的用藥劑量一般與藥品的單位產(chǎn)品有密切關(guān)系，特別是有效成分在單位產(chǎn)品中含量很少的藥品，若不均一，則可能等于沒有用藥，或用量過大而中毒甚至致死。(4)穩(wěn)定性指藥品質(zhì)量的穩(wěn)定程度，在規(guī)定的條件下保持其有效性和安全性的能力。穩(wěn)定性是藥品的重要質(zhì)量特征。穩(wěn)定性好，有效期就長，服用也方便。11112.認識藥品另外，藥品的質(zhì)量還有顯著的特點：它不像其他商品一樣，有質(zhì)量等級之分：優(yōu)等品、一等品、二等品、合格品等等，都可以銷售，而藥品只有符合規(guī)定與不符合規(guī)定之分，只有符合規(guī)定的產(chǎn)品才能允許銷售，否則不得銷售。切記：藥品質(zhì)量符合規(guī)定不僅是產(chǎn)品質(zhì)量符合注冊質(zhì)量標準，還應使其全過程符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GMP）。

在以上特性中，最重要的是質(zhì)量的嚴格性。作為藥品，質(zhì)量出不得任何差錯，一但出現(xiàn)質(zhì)量問題，就可能危害我們的生命。因此在生產(chǎn)過程中，要嚴格控制藥品質(zhì)量，把可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素在生產(chǎn)過程中一一消除。12122.認識藥品藥品生產(chǎn)的一般過程以及影響因素，見圖1—13客戶服務系統(tǒng)：對藥品質(zhì)量的跟蹤和售后服務。目的是正確指導患者用藥，確保用藥安全，及時反饋患者的信息以及藥品的不良反應，為質(zhì)量系統(tǒng)改進提供方向。13133.我們的使命

認識了藥品及其重要性后，我們作為藥品的制造者，可以說是人類身體健康的保衛(wèi)者，應當承擔什么樣的使命呢？藥品生產(chǎn)企業(yè)主要由三部分組成：生產(chǎn)系統(tǒng)、質(zhì)量系統(tǒng)和客戶服務系統(tǒng)。1生產(chǎn)系統(tǒng)：嚴格按照標準進行操作，必須嚴防污染、交叉污染、混淆、差錯的發(fā)生，確保生產(chǎn)出來的產(chǎn)品安全、有效、均一、穩(wěn)定。2質(zhì)量系統(tǒng)：承擔著質(zhì)量控制和質(zhì)量保證工作14143.我們的使命由此可見，我們的使命：保障藥品安全、有效、均一、穩(wěn)定。

“好藥治病，壞藥要命”。我們的職業(yè)崇高而責任重大，我們應自覺遵守標準，提高個人修養(yǎng)，樹立質(zhì)量第一的意識，務必按照國家法規(guī)要求，進行規(guī)范化生產(chǎn)。

1515二.為什么要執(zhí)行GMP藥品質(zhì)量風險與法規(guī)1認識GMP216161.藥品質(zhì)量風險與法規(guī)案例事件分析：案例一：“反應?！笔录?961年，一種曾用于妊娠反應的藥物“反應?！?，導致成千上萬的畸胎，波及世界各地，受害人數(shù)超過15000人。出生的嬰兒沒有臂和腿，手直接連在軀體上，形似海豹，被稱為“海豹肢”，這樣的畸形嬰兒死亡率達50%以上。未經(jīng)嚴格的臨床試驗卻流通了6年，并且最初生產(chǎn)藥廠曾隱瞞了收到的有關(guān)該藥毒性的一百多例報告，致使一些國家如日本遲至1963年才停止使用，導致近千例畸形嬰兒的出生。而美國是少數(shù)幸免于難的國家之一，原因是FDA在審查此藥時發(fā)現(xiàn)該藥品缺乏足夠的臨床試驗資料而拒絕進口。正是該事件促使了GMP的誕生。17171.藥品質(zhì)量風險與法規(guī)案例二：“齊二藥”事件時間：2005.04.30地點：中山大學附屬第三醫(yī)院注射了亮菌甲素假藥而導致急性腎衰竭的病人集中出現(xiàn)不良反應。院方立即組織專家會診，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有出現(xiàn)不良反應的患者，都注射過同一種藥物——齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素”注射液。最后查出，注射液內(nèi)大量的工業(yè)原料-“二甘醇”，是導致患者急性腎衰竭死亡的元兇。事件導致13名患者死亡，2名患者受到嚴重傷害。原因：二甘醇和丙二醇在外觀上很相似，但是在價格上卻相差很大。齊齊哈爾第二制藥用“工業(yè)級”二甘醇替代“藥用級”丙二醇，用于“亮菌甲素”注射液生產(chǎn)，導致悲劇的產(chǎn)生。1.藥品質(zhì)量風險與法規(guī)第一類：設(shè)計質(zhì)量缺陷，在研發(fā)、臨床試驗中沒有被發(fā)現(xiàn)，如上例的“反應?！笔录５诙悾荷a(chǎn)缺陷或差錯造成生產(chǎn)質(zhì)量與設(shè)計質(zhì)量不符合，或貯運不當造成生產(chǎn)質(zhì)量不能得到維持，不能達到藥品的安全、有效、均一和穩(wěn)定。如采用了不穩(wěn)定的物料，或生產(chǎn)過程受到污染，混合未經(jīng)驗證存在含量的不均勻，未經(jīng)驗證的滅菌方法，清場不徹底，貼錯標簽等。生產(chǎn)過程的一些差錯、疏忽都可能造成過程和結(jié)果的質(zhì)量不符合，帶來質(zhì)量的風險。如上例的“齊二藥”事件。1818

藥品質(zhì)量形成是一個復雜的過程，從最初的新藥設(shè)計研發(fā)、臨床試驗到藥品生產(chǎn)過程、藥品經(jīng)營過程，甚至在使用過程中，藥品的質(zhì)量都可能受到多種因素影響，存在設(shè)計缺陷、生產(chǎn)缺陷、儲存不當、不正確使用等多種顯現(xiàn)或隱藏的風險

。藥品的質(zhì)量風險可以分為三種類型：19191.藥品質(zhì)量風險與法規(guī)第三類：用藥質(zhì)量風險，是藥品在使用過程中誤用、錯用、濫用等或使用方法不正確造成的質(zhì)量風險。

要降低藥品質(zhì)量風險，保障人民用藥健康，藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用及各環(huán)節(jié)的監(jiān)督管理都必須法制化、標準化、規(guī)范化。因此世界各國都建立了藥品監(jiān)督管理部門，制定相應的法律法規(guī)，來建立健全藥事管理。在我國，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，已逐步形成了較為完整的藥品管理法律法規(guī)體系并不斷完善。一、《中華人民共和國藥品管理法》

2001年02月28日公布修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》），從2001年12月1日起實施。

修訂后的《藥品管理法》共十章一百零六條，內(nèi)容包括總則、藥品生產(chǎn)企業(yè)管理、藥品經(jīng)營企業(yè)管理、醫(yī)療機構(gòu)的藥劑管理、藥品管理、藥品包裝的管理、藥品價格和廣告的管理、藥品監(jiān)督、法律責任、附則1.藥品質(zhì)量風險與法規(guī)《藥品管理法》是我國的藥品大法，在中國境內(nèi)從事藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個人均必須遵守。制定《藥品管理法》目的：加強藥品監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權(quán)益。其中第九條和第十六條明確規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)必須分別通過《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）認證，并規(guī)定了相應法律責任。對GMP、GSP等質(zhì)量管理規(guī)范認證和實施提供了法律依據(jù)。2020二、系列質(zhì)量管理規(guī)范藥品形成是一系列的過程，過程的每一階段均影響到藥品質(zhì)量。從藥品的研發(fā)到臨床、藥品生產(chǎn)、藥品經(jīng)營，各個過程均制定了相應的質(zhì)量管理規(guī)范。包括：21211.藥品質(zhì)量風險與法規(guī)—GLP(GoodLaborataryPractice)《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》—GCP(GoodClinicalPractice)《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》—GMP(GoodManufacturingPractice)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》—GSP(GoodsupplyingPractice)《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》—GAP(GoodAgriculturePractice) 《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》—GPP(GoodPharmaceuticalPractice)《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》其中實施GMP是制藥企業(yè)藥品質(zhì)量保證的核心與關(guān)鍵，下面我們來認識GMP。22222.認識GMP一、GMP的發(fā)展“反應?！笔录偈沽薌MP的誕生。1963年，美國FDA頒布了世界上第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodManufacturingPracticeFordrugs,GMP），從此，GMP在世界各國或聯(lián)邦組織得到不斷更新和發(fā)展。

1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》并在醫(yī)藥行業(yè)推行，在此基礎(chǔ)上，1988年3月17日衛(wèi)生部頒布了GMP，并于1992年發(fā)布了修訂版，1999年國家藥品管理局又頒布了1998年修訂版?，F(xiàn)行版本為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》。2001年2月修訂的《藥品管理法》將藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)納入《藥品管理法》的內(nèi)容。至此藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行GMP成為法律的要求。23232.認識GMP二、GMP的目的GMP指導思想：任何藥品質(zhì)量的形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。實施GMP的目的：防止污染、防止交叉污染、防混淆、防人為差錯。24242.認識GMP污染在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。簡單的說，當一個產(chǎn)品中存在不需要的物質(zhì)時，即受到了污染混淆是指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標明品名等原料或成品相混，俗稱混藥差錯主要是指錯誤或意外的變化。質(zhì)量事故中人為差錯占15%左右；產(chǎn)生的原因主要是：——人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起——工作責任心不強——工作能力不夠——培訓不到位GMP的核心是為了“四防”?？諝夂凸に囉盟膬艋?、清潔衛(wèi)生管理設(shè)備設(shè)計造型使用維護保養(yǎng)等是為了能防止污染；物料的檢驗、生產(chǎn)的監(jiān)督復核、清場物料平衡要求、定置管理、明確各種標志是為了防止差錯和混淆；GMP的核心就體現(xiàn)在“四防”意識上，一切都是為了保障能生產(chǎn)出符合質(zhì)量規(guī)定的產(chǎn)品，就要防止污染、防止交叉污染、防混淆、防人為差錯，從而降低產(chǎn)品質(zhì)量風險。2.認識GMPGMP實施的指導思想：系統(tǒng)的思想預防為主的思想全過程控制的思想全員參與的思想GMP實施原則：有章可循照章辦事有案可查2525三、GMP實施的指導思想與實施原則四、GMP實施基礎(chǔ)和管理對象GMP實施的基礎(chǔ)總結(jié)起來為三要素：硬件是基礎(chǔ)，是實施GMP與藥品生產(chǎn)的平臺；軟件是保障，是藥品良好質(zhì)量的設(shè)計與體現(xiàn)；人員是關(guān)鍵，是軟硬件實施結(jié)合的主體，是工作質(zhì)量的直接體現(xiàn)。26262.認識GMP人員要求具備一定的操作技能、GMP意識和經(jīng)過適宜的培訓。能正確地使用硬件，貫徹執(zhí)行和維護軟件，結(jié)合形成產(chǎn)品質(zhì)量。GMP各要素也可歸類為：人、機、料、法、環(huán)。如下圖：2727三.GMP規(guī)范要求環(huán)5法4人1機2料328281.人人員和組織機構(gòu)是組成企業(yè)的有機體，企業(yè)是依靠各部門和人員執(zhí)行既定的職責而動作，人則是具體的執(zhí)行者。因此，我們這里所講的人，不僅僅是講企業(yè)的員工，同時包括企業(yè)的組織機構(gòu)。29291.人一、組織機構(gòu)在人、機、料、法、環(huán)五大因素中人是影響藥品質(zhì)量諸因素中最活躍、最積極的因素，要把人這個因素管理起來，我們必須賦予它一定的權(quán)限和職責，這就形成了我們的組織機構(gòu)。30301.人31311.人二、人員1.GMP實施過程關(guān)鍵在人人是GMP實施過程中的一個重要因素，其一切活動都決定著產(chǎn)品的質(zhì)量。⑴人的工作質(zhì)量決定著產(chǎn)品質(zhì)量由此可見，我們的工作質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量起著決定性作用，為保證我們的產(chǎn)品質(zhì)量，每個員工必須具備與崗位相適應的知識、技能和GMP意識，從而保證我們的工作是高質(zhì)量的。⑵藥品生產(chǎn)的五大要素從人、機、料、法、環(huán)五大要素構(gòu)成關(guān)系圖來看：機、料、環(huán)、法為人控制，無人就無機、無料、無環(huán)、無法，更無從談藥品的生產(chǎn)。

由此可見，在藥品的生產(chǎn)過程中，人起著舉足輕重的作用。32321.人33331.人2.人員要求⑴專業(yè)知識與技能要求GMP規(guī)定：從事藥品生產(chǎn)操作必須具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。因此，我們的員工必須是學習過相關(guān)的專業(yè)知識或經(jīng)過專業(yè)培訓，實際操作考核合格者才能從事藥品生產(chǎn)。34342.機-設(shè)備、設(shè)施藥品是一種特殊的商品，我們的設(shè)施、設(shè)備用于藥品的生產(chǎn)，其好與壞直接影響我們的產(chǎn)品質(zhì)量，所以GMP對我們的設(shè)施、設(shè)備的技術(shù)有如下要求：1、潔凈室（區(qū)）廠房內(nèi)表面平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，便于清潔。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染的介入、產(chǎn)生和滯留功能。2、溫度、濕度、照度、壓差、沉降菌、塵埃粒子等基本指標，只有當各項指標符合標準，才能進行生產(chǎn)。

35352.機-設(shè)備、設(shè)施3、廠房應按照生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局。同一廠房內(nèi)以及相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙。切記：不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時進行。4、廠房應有防止昆蟲和其它動物進入的設(shè)施。5、設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。與藥品直接接觸的設(shè)備表面應光潔、平整、易于清潔或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染36362.機-設(shè)備、設(shè)施6、用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡具，其適用范圍和精密度應符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校檢。7、在操作崗位中，我們一定要做到“一平”、“二凈”、“三見”、“四無”：一平工房四周平整。二凈玻璃、門窗凈、地面通道凈。三見軸見光、溝見底、設(shè)備見本色。四無無油垢、無積水、無雜物、無垃圾。37372.機-設(shè)備、設(shè)施8、模具的管理：模具是一種特殊生產(chǎn)設(shè)備，主要用于產(chǎn)品的成型，對產(chǎn)品質(zhì)量有著直接的影響，所以在生產(chǎn)過程中我們要加強模具管理。切記：模具必須上鎖管理。每班使用前必須檢查模具有無缺損、劃傷、變形，潤滑是否良好，上下模具時要輕拿輕放。每批清場時應對模具進行清潔，清潔選用工具應不污染環(huán)境、模具、藥品，且必須具有柔軟性。9、與設(shè)備連接的主要管道應標明管內(nèi)物料名稱、流向，生產(chǎn)設(shè)備應有明顯的狀態(tài)標志。切記：狀態(tài)標志一定要正確，置于設(shè)備明顯位置，但不得影響設(shè)備操作。38383.料物料管理的目標：預防污染、混淆和差錯；確保儲存條件，保證產(chǎn)品質(zhì)量；防止不合格物料投入使用或成品出廠；控制物料及成品的：追溯、數(shù)量、狀態(tài)、郊期GMP規(guī)定：1、藥品生產(chǎn)所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。2、藥品生產(chǎn)所用物料應從符合規(guī)定單位購進，并按規(guī)定驗收入庫。39393.料3、對溫度、濕度或其它條件有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品，應按規(guī)定條件儲存。規(guī)定的儲存條件：（1）溫度：冷藏：2~10℃；陰涼：20℃以下；常溫：10~30℃。（2）相對濕度：一般為45%~75%，特殊要求按規(guī)定儲存，如空心膠囊。（3）儲存要求：遮光、干燥、密閉、密封、通風等。注意：不正確儲存會導致物料變質(zhì)分解和效期縮短，甚至造成報廢。40403.料4、物料應按規(guī)定的使用期限儲存，無規(guī)定使用期限的，其儲存一般不超過3年，期滿后應復驗。5、待驗、合格、不合格物料要嚴格管理。不合格的物料要專區(qū)存放，有易于識別的明顯標志，并按有關(guān)規(guī)定及時處理。切記：物料狀態(tài)與色標管理（黃綠紅）待驗——黃色，標識處于擱置、等待狀態(tài)。合格——綠色，標識被允許使用或被批準放行。不合格——紅色，標識不能使用或不準放行。注意：明顯正確的標志是防止物料污染、混淆、差錯的必須要求！41413.料6、藥品的標簽、使用說明書應專人保管、領(lǐng)用，其要求如下：①標簽和使用說明書均應按品種、規(guī)格有專柜或?qū)齑娣牛瑧{批包裝指令發(fā)放，按實際需要量領(lǐng)取。②標簽要計數(shù)發(fā)放、領(lǐng)用人核對、簽名，使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和應與領(lǐng)用數(shù)相符，印有批號的殘損或剩余標簽應由專人負責計數(shù)銷毀。③標簽發(fā)放、使用、銷毀應有記錄。7、稱量環(huán)境空氣潔凈度等級應與生產(chǎn)要求一致；并有捕塵和防止交叉污染的設(shè)施。8、質(zhì)量管理部門負責藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗，決定物料和中間產(chǎn)品的使用，評價原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)，會同有關(guān)部門對主要物料供貨商質(zhì)量體系進行評估。42424.法法是什么？法是國家的政策法規(guī)，是企業(yè)制定的規(guī)章制度、程序辦法等。企業(yè)的法從來源上可以分為“外部法”和“內(nèi)部法”兩種?！巴獠糠ā卑▏业南嚓P(guān)法律、法規(guī)、條例。通知、辦法、規(guī)定，如《藥品管理法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、《藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定》等，是行業(yè)共同遵循的準則。藥品監(jiān)督管理部門將監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)及個人是否按照GMP組織生產(chǎn)，否則將依法追究相應的法律責任?！皟?nèi)部法”包括公司的各項規(guī)章制度、程序辦法等，涵蓋企業(yè)管理的各個方面，是企業(yè)工作的依據(jù)和標準。內(nèi)部法通常在企業(yè)形成書面規(guī)定，主要為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件。43435.環(huán)GMP規(guī)定：1、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)地面、路面及運輸?shù)葢粚λ幤樊a(chǎn)生污染，生產(chǎn)行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理、不得互相妨礙。2、不同空氣潔凈度等級使用的工作服應分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的顆粒物質(zhì)。工作服應制定清洗周期。3、傳染病患者、皮膚病患者、藥物過敏者、體表有傷者不能從事直接接觸藥品的操作。4、進入潔凈室（區(qū)）的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。5、生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品和個人雜物。4444養(yǎng)成良好的GMP意識GMP意識之一——法規(guī)意識GMP意識之二——質(zhì)量意識GMP意識之三——規(guī)范操作意識GMP意識之四——質(zhì)量保證意識GMP意識之五——持續(xù)改進意識4545四、微生物基礎(chǔ)知識微生物(microorganism)：是存在于自然界的一大群體形微小、結(jié)構(gòu)簡單、肉眼直接看不見，必須借助光學顯微鏡或電子顯微鏡放大數(shù)百倍、數(shù)千倍，甚至數(shù)萬倍才能觀察到的微小生物。特點：

1）種類多、分布廣

2）個體小、面積大

3）吸收多、轉(zhuǎn)化快

4）適應強、異變異細菌的形態(tài)肺炎鏈球菌4646四、微生物基礎(chǔ)知識桿菌(bacillus)不同桿菌的大小、長短、粗細很不一致。炭疽芽胞桿菌3-10μm大中大腸埃希菌2-3μm小布魯菌0.6-1.5μm4747四、微生物基礎(chǔ)知識螺形菌(spiralbacterium)弧菌螺菌螺桿菌4848四、微生物基礎(chǔ)知識推行GMP目的：“四防”污染的定義：當一個產(chǎn)品存在有不需要的物質(zhì)時，它即受到污染。污染的形式：塵粒污染、微生物污染微生物污染：因微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來的不良影響。如果細菌得到了必要的養(yǎng)料、一定量的水份和合適的溫度，它們就能迅速繁殖，它們繁殖的速度快得驚人。通常一個細菌在僅僅2小時后可產(chǎn)生出281兆(百萬)個的細菌。傳播污染的四大媒介：空氣、水、表面、人GMP與微生物4949四、微生物基礎(chǔ)知識傳播污染的第一幫兇就是空氣，空氣攜帶著敵人來污染藥品。每立方米的空氣中至少含有60萬顆塵粒，同時還存在著大量的微生物，在這樣的空氣條件下進行生產(chǎn)，肯定會污染藥品。因此，要杜絕帶有大量塵埃微粒和微生物的空氣污染藥品的辦法是對空氣采取過濾的措施，把隱藏在空氣中的敵人通通過濾掉，使空氣質(zhì)量達到我們的要求。這就是要建立密閉廠房和空氣凈化系統(tǒng)的原因。對空氣處理，只過濾了塵粒，但還有大量微生物存在空氣中，所以采取對空氣消毒的措施來消滅微生物，例如：臭氧消毒的方式等殺死微生物。但是常使用一種消毒劑會使微生物產(chǎn)生耐藥性，因此，在使用消毒劑時，必須定期交替使用。傳播污染的四大媒介－空氣5050四、微生物基礎(chǔ)知識第二個幫兇是水，從理論上來講，微生物在純水中是不能生長的。但是，所有的各類水，不管怎樣仔細地蒸溜或過濾，總會含有一定量的可溶性有機物和鹽類。正是這些可溶性的物質(zhì)可被微生物利用作為它們生長的養(yǎng)料源泉。水是我們藥品生產(chǎn)不可缺少的要素之一，不只是用于生產(chǎn)中，還用于設(shè)施、設(shè)備清洗中。當帶有大量塵埃粒子和微生物的水用于生產(chǎn)或清洗設(shè)施、設(shè)備時，就轉(zhuǎn)移到藥品上面，污染了藥品。因此，我們直接用于藥品生產(chǎn)的水必須經(jīng)過處理，以防止敵人通過水來污染產(chǎn)品。傳播污染的四大媒介－水5151四、微生物基礎(chǔ)知識第三個幫兇是表面，包括：天花板、墻壁、地面、設(shè)備、容器、工具或桌子；由于空氣中的濕度，所有表面都包上一層含水的薄膜。這層薄膜由于靜電吸引而飽含塵埃微粒，有很多時候，表面還覆蓋一層油狀物質(zhì)，此層油膜易受到塵粒污染。表面因塵埃微粒和微生物由空氣傳播的回降而受到污染。請記住：一個表面看起來很干凈，而實際上已經(jīng)被千百萬個微生物所污染，除非已經(jīng)做了正確的消毒滅菌。傳播污染的四大媒介－表面5252四、微生物基礎(chǔ)知識第四個幫兇可能是大家都不會想到的，它就是我們自己，人體是一個永不休止的污染媒介。當您每天來藥廠上班時，您也許隨身將幾百萬細菌帶入工廠。傳播污染的四大媒介－人5353四、微生物基礎(chǔ)知識人的頭發(fā)和皮膚：每分鐘從人類皮膚中要散發(fā)出約10,000個微生物嘴巴和鼻子——水滴：呼吸、咳嗽和噴嚏將產(chǎn)生出大量水滴，這種水滴既含有塵粒污染也含有微生物污染。咳嗽一次的發(fā)菌量為70～700個(min·人)，噴嚏一次的發(fā)菌量為4000～60000個(min·人).衣著：潔凈室內(nèi)當工作人員穿無菌服時，靜止時的發(fā)菌量為10～300個/(min·人)，軀體一般活動時的發(fā)菌量為150～1000個(min·人)，快步行走時的發(fā)菌量為900～2500個(min·人)化妝品和珠寶手飾：發(fā)膠、氣霧除臭劑、眼臉膏、香粉等，為微生物污染提供了極好的源泉。耳環(huán)、戒指、項鏈、手鏈等首飾，因為它們難于清洗，所以可能成為感染源或污染源。生產(chǎn)過程中的人為差錯：當員工沒有按照SOP進行工作時，車間的污染程度增加。人員污染的途徑和方式5454五、衛(wèi)生管理由于藥品的特殊性，衛(wèi)生管理不善，很容易造成污染。藥品污染后，質(zhì)量會發(fā)生變化，這是GMP要防止的核心。因此，衛(wèi)生管理在藥品生產(chǎn)中的重要性是不言而喻的。生產(chǎn)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生要求5555五、衛(wèi)生管理物料衛(wèi)生管理：符合要求的物料是生產(chǎn)合格產(chǎn)品的前提，因此用于生產(chǎn)的物料必須是符合質(zhì)量標準的。一方面我們所使用的物料必須經(jīng)檢驗合格，最重要的另一方面必須保證物料在使用的過程中不得受到污染。切記：（1）進入潔凈區(qū)的物料必須對其外包裝處理。（2）流轉(zhuǎn)過程的物料必須密閉。（3）盛裝物料的容器具必須是經(jīng)過無毒的。設(shè)備衛(wèi)生管理：除了對設(shè)備保養(yǎng)外，更重要的目的是防止交叉污染。因此，每次使用完或使用前都要對設(shè)備進行清潔，確保產(chǎn)品符合標準。一清除清除文件、器具和殘余物料。二清潔用飲用水或純化水進行沖洗。三消毒對需要用消毒液對設(shè)備消毒的進行消毒。5656五、衛(wèi)生管理生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi)生管理：案例：我們所用的物料微生物指標均符合要求，可生產(chǎn)出來的成品的微生物指標檢測卻不符合要求，這就是未做好生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi)生管理的直接體現(xiàn)。（1）生產(chǎn)前注意上批清場是否在效期內(nèi)，超過有效期應重新清場且符合要求。（2）生產(chǎn)過程中隨時保持現(xiàn)場的衛(wèi)生工作，不得出現(xiàn)臟、亂、差的場面，物料、設(shè)備應符合上述要求。人員衛(wèi)生管理：要養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣，做到勤洗澡、勤洗手、勤刮胡子、勤剪指甲、勤換衣。切記：手是我們工作時使用的最重要的工具之一，只要觸摸到污染的東西，微生物就會留在你手上或指甲里，因此手是最大的細菌傳播工具和途徑。在藥品生產(chǎn)時必須保持手的清潔。5757五、衛(wèi)生管理在潔凈區(qū)工作，必須遵守潔凈區(qū)內(nèi)每一個細節(jié)的工作規(guī)范不允許將任何有害的物質(zhì)帶入潔凈區(qū)；避免污染帶給產(chǎn)品可能的嚴重損害；人員的清潔和衛(wèi)生是很重要的；進入潔凈區(qū)必須卸妝；工作服