注射用恩美曲妥珠單抗有效性?獲國內外權威指南一致推薦為non-pCR患者的首選方案，晚期二線治療標準

創(chuàng)新性?全球首個*實體瘤ADC，中國第一個*ADC

，

FDA突破性療法認證，

CDE優(yōu)先審評?比靶向更強效、比化療更精準，

有效平衡獲益風險比

公平性?填補non-pCR治療空白

，

彌補晚期二線保障短板，臨床管理難度低?單藥使用，納入后直接替代目錄內聯(lián)合方案支出，

提升醫(yī)?；鹗褂眯?/p>

藥品基本信息?填補HER2陽性乳腺癌早期non-pCR患者&

晚期二線患者未滿足需求?建議以早期適應癥為主適應癥，曲帕雙靶方案為參照

安全性?總體安全性良好，全球累計超過20萬例臨床使用經驗，

不良事件可防可控12345目

錄*恩美曲妥珠單抗全球首次獲批時間為2013年2月；恩美曲妥珠單抗中國獲批時間為2020年1月?HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的25%1

，侵襲性強、預后差2?

如盡早給予有效的診斷治療

，可幫助患者爭取最大化治愈t的生機?HER2陽性早期乳腺癌以治愈t為目標?但仍有約30%~60%3-7的患者在接受新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶（未達到pCR

?

，non-pCR)

，復發(fā)和乳腺癌相關死亡風險明顯增加8?CDE技術評審報告9指出:“新輔助后未達到pCR應用更有效的治療方法會對患者結局產生較大的影響，可以認為是醫(yī)學需求未滿足的領域”藥

品基本

信

息通用名：注射用恩美曲妥珠單抗注冊規(guī)格:

100mg/瓶（臨床最常用）；

160mg/瓶說明書適應癥1.早期乳腺癌：赫賽萊單藥適用于接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基

礎的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶（未達到pCR?

，又稱non-pCR）的HER2

陽性早期乳腺癌患者的輔助治療；2.晚期乳腺癌：赫賽萊單藥適用于接受了紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性、不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌患者**用法用量推薦劑量為3.6

mg/kg，靜脈輸注給藥，每3周一次^（詳見藥品說明書）

中國大陸與全球首個上市國家及上市時間晚期乳腺癌2013.2FDA突破性療法認證早期乳腺癌2020.1

-

-

-

-

>2019.5早期乳腺癌?

CDE優(yōu)先審評?

全新作用機制?

中國首個ADC2021.6晚期乳腺癌目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無是否為OTC藥品：否恩美曲妥珠單抗是我國目前唯一*獲批用于HER2陽性乳腺癌惡性程度高，亟需新輔助后未達到pCR的患者復發(fā)和死亡風險更高，存在未滿足需求*

目前唯一：指截至2022年6月底；

**

：患者應具備以下任一情形：既往接受過針對局部晚期或轉移性乳腺癌的治療，或在輔助治療期間或完成輔助治療后

6個月內出現(xiàn)疾病復發(fā)；^

：早期乳腺癌患者應接受共

14個周期的治療，除非疾病復發(fā)或出現(xiàn)無法控制的毒性。晚期乳腺癌患者應持續(xù)接受治療，

直至疾病進展或出現(xiàn)無法控制的毒性。?

：治愈：世界衛(wèi)生組織（WHO）將患者實現(xiàn)10年無病生存定義為臨床治愈;?：

pCR

定義為乳腺或淋巴結中沒有侵襲性或非侵襲性殘余病變1.

CurrOpinObstet

Gynecol.

available

in

PMC

2015January

27.2.Callahan

R,

et

al.Curr

Opin

Obstet

Gynecol.

2011

Feb;23(1):37-43.

3.

Zheng

S,

et

al.

Breast.

2022

Jun;63:177-186.

4.

Gianni

L,

et

al.

Lancet

Oncology,

2012,13(1):25-32.；

5.ShaoZ,et

al.

JAMA

Oncol.

2020,

6(3):e193692.

；6.Schneeweiss

A,

et

al.Ann

Oncol.2013,24(9):2278-2284.；

7.

Swain

SM,

et

al.Ann

Oncol.2018,29(3):646-653.8.

Cortazar

P,et

al.

Lancet2014.

9.注射用恩美曲妥珠單抗(

JXSS1900012-13）申請上市技術審評報告HER2陽性乳腺癌的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC)

盡早干預、有效治療幫助患者把握住實現(xiàn)治愈的機會HER2陽性乳腺癌基本情況基本信息恩美曲妥珠單抗的全新作用機制可填補non-pCR人群保障空白、彌補目錄內二線治療方案短板

建議以早期為主適應癥，并以

“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”

曲帕雙靶方案為參照

恩美曲妥珠單抗可彌補HER2陽性乳腺癌的未滿足需求

參照藥選擇建議及理由以早期適應癥為主適應癥1.早期患者人數超過70%4

:?HER2+早期乳腺癌發(fā)病率50.6/10萬人5,6

，年發(fā)病患者總數約7.6萬人?HER2+晚期乳腺癌發(fā)病率19.1/10萬人5,7

，年發(fā)病患者總數約2.9萬人?納入醫(yī)保后早期適應癥市場增長潛力更大

，早晚期患者的使用比例預

計約達到4:142.早期適應癥臨床價值和社會意義更為重大：?早期乳腺癌若得到及時治療可以治愈?

，極大程度減少復發(fā)風險，改善

乳腺癌患者的臨床結局1.醫(yī)保目錄內方案：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗均已納入醫(yī)保2.臨床使用最廣泛，且除恩美曲妥珠單抗以外指南唯一*推薦：?曲帕雙靶方案是HER2陽性早期乳腺癌輔助治療的主流方案?對于non-pCR患者，恩美曲妥珠單抗指南推薦等級最高，因可支付性

原因，目前實際使用曲帕雙靶方案的患者占77%3.納入后可實現(xiàn)直接替代：恩美曲妥珠單抗單藥使用，

納入醫(yī)保后可直接替代新輔助后non-pCR人群中使用曲帕雙靶方案的費用支出4.均為大分子藥物

未滿足的臨床需求?

目錄內二線方案選擇有限?目錄內方案針對曲妥珠單抗耐藥亞組獲益有限

(OS

HR=0.94,

95%

CI:0.48-1.85)3?中國HER2陽性乳腺癌患者PIK3CA突變率高達44%~50%1,2，

但目錄內方案對PIK3CA突變患者獲益有限8,9?

腹瀉等不良反應非常常見（PHENIX/PHOEBE研究中吡咯替尼組共有

94.8%的患者發(fā)生腹瀉不良事件，

其中≥3級發(fā)生率為30.6%3

，嚴重影響患者的生

活質量和治療依從性）?新輔助后未達到pCR可作為高危復發(fā)風險患者人群的

鑒別特征?Non-pCR患者復發(fā)風險是pCR的患者2.6倍10

，表明對原

抗HER2治療方案不敏感，

亟需換藥治療?目錄內尚無針對該人群推薦具體的輔助治療方案*唯一：指截至2022年6月底，由于可支付性等原因，針對non-pCR患者，曲帕雙靶方案是指南推薦的除恩美曲妥珠單抗以外的次要選擇；^:

HER2陽性早期乳腺癌新輔助后non-pCR；?：治愈：世界衛(wèi)生組織（WHO）將患者實現(xiàn)10年無病生存定義為臨床治愈1.Tao

Z,etal.FrontOncol

.2020Jun30;10

：1023.2.

LiChen

et

al.

Nat

Commun.2018Apr

10;9(1):1357.

3.Xu

B,et

al.LancetOncol,2021,22(3):351-360.

4.

Data

on

file5.2016年中國乳腺癌發(fā)病率和增長率：Zheng

RSet

al.

Cancer

incidence

and

mortalityin

China;Journal

ofthe

National

Cancer

Center,

2022;5:38;6.

.hk/cancereg7.

中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識.

中華腫瘤雜志(2018)40(9):703-713

8.

ReikiNishimuraetal.Oncology

.2017;93(1):51-61.；9.

Fei

Maetal.J

ClinOncol.2017;35(27):3105-3112.；10.

Cortazar

P,

etal.

Lancet.2014對曲妥珠單抗耐藥、PIK3CA突變患者亦有效，腹瀉等不良事件少見，彌補目錄內二線治療方案短板01目前唯一*獲批non-pCR^適應癥藥物，

填補non-pCR人群保障空白換藥治療恩美曲妥珠單抗單藥（未納入醫(yī)保）*由于可支付性原因曲帕雙靶方案作為次要選擇藥

品基本

信

息二線方案：1.恩美曲妥

珠單抗單藥（未納入醫(yī)保）2.吡咯替尼

+卡培他濱曲妥珠敏感人群新輔助或輔助治療使用過曲妥珠單抗治療后復發(fā)的晚期乳腺癌以曲帕雙靶方案為參照建議1建議202強化輔助治療治療：

奈拉替尼，1年繼續(xù)治療

曲帕雙靶(總治療時長不超過18個周期)Non-pCR仍殘存侵襲性

病灶或未達到

病理完全緩解未滿足的臨床需求HER2陽性早期乳腺癌診療路徑HER2陽性晚期乳腺癌診療路徑曲妥珠敏感人群曲妥珠不敏感人群

新

輔

助

治

療曲

帕

雙

靶

初治IV期乳腺癌，或之前未接受抗HER2輔助治療手術治療一線方案：(曲妥珠單抗±帕妥珠單抗+化療)pCR評估治療決策點pCR停用曲妥珠單抗至復發(fā)間隔時間

12個月停用曲妥珠單抗至復發(fā)間隔時間≤12個月進展作為全球首個*實體瘤ADC，恩美曲妥珠單抗超過20萬例國際使用經驗，證實其總體安全性良好

，

不良事件可防可控，納入醫(yī)保后將持續(xù)助力實體瘤ADC在我國的安全性管理和臨床應用實踐恩美曲妥珠單抗1曲帕雙靶+化療3最常見的嚴重藥物不良反應

（發(fā)生率>0.5%）最常見藥物不良反應（

ADR）出血、發(fā)熱、血小板減少癥、呼吸困難、腹痛、骨骼肌

肉疼痛及嘔吐（發(fā)生率≥25%）惡心、疲乏、骨骼肌肉疼痛、出血、

頭痛、轉氨酶升高、血小板減少癥及周圍神經病中性粒細胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、

腹瀉、白細胞減少癥、貧血、疲勞、食欲減退、

肌肉疼痛等（發(fā)生率≥30%）

腹瀉、脫發(fā)、惡心、疲勞、中

性粒細胞減少癥和嘔吐國內外不良反應發(fā)生情況?

全球累計使用21.6萬例患者，臨床用藥經驗豐富，

不良反應種類明確，副反應可控、可逆、可管理?

各國家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內未發(fā)布任何安全性?

目前已在多項臨床研究中的

2,611

例乳腺癌患者中評價了本品

的安全性。接受本品治療的受試者中最常見的

ADR

(≥25%）

包括惡心、疲乏、骨骼肌肉疼痛、出血、

頭痛、轉氨酶升高、

血小板減少癥及周圍神經病?

報告的多數ADR

的嚴重程度為1級或2級?

恩美曲妥珠單抗不良事件干預策略明確，通過監(jiān)測、

臨床會診治療可恢復至正常^?

《抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應用專家共識（2020版）》

、

《中國乳腺癌ADC藥物安全管理專家共識》

（2022）共同指導用藥?

說明書內黑框警告信息與H、

P類似：

其中肝毒性相關的黑框信息，觀察到的病例也可能由已有的合并癥和/或已知具有潛在肝毒

性的合并用藥導致，臨床實踐已可通過給藥前肝功能監(jiān)測妥善處理；其余與H、

P相同，

臨床實踐中已熟練掌握相關不良反應處理流程?

心臟毒性更小，

所有級別的心臟事件發(fā)生率僅為0.1%：

KATHERINE研究證實恩美曲妥珠單抗較曲妥珠單抗心臟事件

發(fā)生率更低（所有級別發(fā)生率0.1%

vs.

0.6%)

2?不同ADC藥物不良反應譜不同，且不同適應癥藥物、不同臨床試驗中的安全性數據不可直接比較：ADC是一個藥物大類，其安全性與抗體、細胞毒性藥物和連接子有關?

以血液毒性為例，維迪西妥單抗的說明書顯示使用維迪西妥單抗治療的350例患者中55.4%

的患者出現(xiàn)過白細胞計數降低（其中

10.9%

為≥3級），

50.6%的患者出現(xiàn)過中性粒細胞計數降低（其中16.9%

為≥3級）4總體安全性良好在中國人群中具有良好的獲益風險比與目錄內同類藥品安全性方面的主要優(yōu)勢和不足?：維迪西妥單抗目前僅獲批胃癌及胃食管結合部腺癌&尿路上皮癌的適應癥*恩美曲妥珠單抗全球首次獲批時間為2013年2月1.注射用恩美曲妥珠單抗說明書.2.von

MinckwitzG,etal.

N

EnglJMed2019

，380:617-628.3.帕妥珠單抗注射液說明書4.注射用維迪西妥單抗說明書.?

大部分不良事件為低級別（1級或2級）

1,2

：

由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，所以在一種藥物臨床試驗中觀察到的警告、黑框警告、撤市信息，總體安全性良好?

赫賽萊?在中國人群中具有良好的獲益-風險比藥品說明書收載的安全性信息1恩美曲妥珠單抗

vs.

目錄內ADC（維迪西妥單抗，未獲批乳腺癌適應癥

t）圈安全性管理路徑安全性?

恩美曲妥珠單抗除血小板降低以外，其他血液相關的不良反應發(fā)生率較低不良反應發(fā)生率不能直接與另一藥物臨床試驗中的發(fā)生率進行比較，可能也無法反映臨床實踐中的發(fā)生率恩美曲妥珠單抗

vs.

曲妥珠單抗（H)+帕妥珠單抗（P)?恩美曲妥珠單抗3年無侵襲性疾病生存（iDFS^）率絕對獲益達11.3%

，

減少non-pCR患者50%的復發(fā)轉移風險50%復發(fā)或死亡風險相對下降HR=0.50;95%CI:0.39-0.64;P<0.0001?中國人群分析結果與全球人群一致，3年iDFS絕對獲益有效提升13.4%恩美曲妥珠單抗可減少HER2陽性早期乳腺癌non-pCR患者50%復發(fā)轉移風險，填補治療空白，

中國人群獲益與全球一致；國內外權威指南一致推薦為non-pCR患者優(yōu)選治療方案CSCO

2022I級推薦，

1B類證據中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范

2021最高級別?推薦NCCN2022.V4首選推薦，1類證據ESMO

2019唯一推薦方案(I級推薦，

A類證據)

關鍵臨床試驗KATHERINE研究*是目前唯一?針對HER2陽性乳腺癌non-pCR人群設計并取得陽性結果的研究，填補non-pCR人群治療空白

*

：KATHERINE研究是一項國際多中心、隨機對照、Ⅲ期臨床試驗；^

：iDFS:無侵襲性疾病生存，早期乳腺癌臨床研究中常用的有效性終點；?

：CBCS的建議等級分為“推薦、考慮、可選”；

?：目前唯一指截至2022年6月底1.von

MinckwitzG,etal.N

EnglJMed

.2019

Feb

14;380(7)：617-628.2.

Huang

CS,et

al.BreastCancer

Res

Treat

.2021

Jun;187(3)

：759-768.

3.

JohnstonSRD,et

al.J

Clin

Oncol.2020

Dec

1;38(34):3987-3998.4.

MartinM,etal.

LancetOncol.2017

Dec;18(12):1688-1700.

5.PiccartM,etal.J

Clin

Oncol.2021

May6.注射用恩美曲妥珠單抗(

JXSS1900012-13）

申請上市技術審評報告獲國內外權威臨床指南推薦為：HER2+

早期乳腺癌新輔助后

non-pCR患者的優(yōu)選治療方案，

推薦優(yōu)先級高于曲帕雙靶方案

與臨床常用早期乳腺癌輔助治療方案相比獲益顯著提升注:CDE技術審評報告顯示,

恩美曲妥珠單抗治療組的IDFS事件風險較曲妥珠單抗組下降50%；

在中

國亞組中，與曲妥珠單抗相比，恩美曲妥珠單抗治療對IDFS的改善具有臨床意義（詳見申報資料）全球人群分析結果1,6中國亞組分析結果2,6有效性恩美曲妥珠單抗顯著延長HER2陽性晚期二線乳腺癌亞洲患者的總生存期至34.3個月

，死亡風險下

降57%，整體獲益不受PIK3CA突變影響，

彌補目錄內二線方案短板，

獲國內外權威指南一致推薦?EMILIA研究生物標志物分析結果證實恩美曲妥珠單抗對PIK3CA突變和野生型患者均有效3：

PIK3CA突變患者mPFS可達10.9個月，較對照組降低74%的死亡風險

顯著提高PIK3CA突變患者的ORR，相較于對照組恩美曲妥珠單抗組

PIK3CA突變患者的ORR是對照組的近3倍關鍵臨床試驗結果登頂新英格蘭雜志

EMILIA研究*全球人群分析結果證實恩美曲妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌

中具有PFS和OS雙重獲益1,4：?

目錄內ADCt

目前*在國內外均未獲批乳腺癌適應癥?

目錄內ADC應用于HER2陽性乳腺癌的臨床證據不足：截至目前*僅有2項

Ⅰ期臨床試驗結果公布結果?

目錄內ADC無指南推薦可應用于乳腺癌：

目前*國內外相關指南均未提及?EMILIA研究亞洲人群亞組分析顯示恩美曲妥珠單抗療效更優(yōu)，顯著延長晚期二線亞洲患者總生存期OS至34.3個月，死亡風險下降57%2?一項大型美國真實世界隊列研究的長期數據證實HER2陽性晚期患者一線使用曲帕雙靶后接受恩美曲妥珠單抗治療的中位TTNT(至下次治療時間，為臨床獲益持續(xù)時間的替代終點)提升至10.3個月5*

：EMILIA研究為一項國際多中心、隨機對照、Ⅲ期臨床試驗；^

：CBCS的建議等級分為“推薦、考慮、可選”

;?：維迪西妥單抗目前僅獲批胃癌及胃食管結合部腺癌&尿路上皮癌的適應癥

；*指截至2022年6月底1.VermaS,etal.N

EnglJ

Med.2012

Nov8;367(19)

：1783-912..

ESMO2021.Abstract284P..3.

BaselgaJ,etal.ClinCancerRes.2016Aug

1;22(15)：3755-63.4.注射用恩美曲妥珠單抗(JXSS2000016-17）申請上市技術審評報告；5.SanglierT.et

al.AnnalsofOncology,2019,30:v129.?中國橋接研究證實中國人群獲益與EMILIA研究的總體人群和

亞洲人群中觀察到的療效結果基本一致4獲國內外權威臨床指南推薦為：HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的標準方案

我國目前唯一*獲批HER2+乳腺癌適應癥的ADC中國人群獲益與全球人群一致

真實世界研究進一步驗證獲益

有效性注:

CDE技術審評報告顯示:

恩美曲妥珠單抗在延長PFS方

面顯示出統(tǒng)計學顯著性和臨床意義的獲益（詳見申報資料）中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范

2021最高級別^推薦

?CSCO

2022I級推薦，

1B類證據ABC5

2020A級推薦，

1類證據NCCN2022.V4

2A細胞毒素小分子DM1

(美坦辛衍生物)硫醚連接子

穩(wěn)定

抗體曲妥珠單抗每一個曲妥珠單抗結合平均3.5個DM1分子

比靶向更強效、比化療更精準：恩美曲妥珠單抗由曲妥珠單抗通過硫醚鍵連接子與微管抑制劑細胞毒性藥物DM1偶聯(lián)而成，

將細胞毒素藥物DM1靶向遞送至HER2過表達的腫瘤細胞3

，

同時觸發(fā)ADCC效應，實現(xiàn)

“靶向化療”并發(fā)揮強效抑制腫瘤生長作用

有效平衡了獲益風險比：穩(wěn)定的硫醚連接子僅在腫瘤細胞內定向釋放DM1，

減少對正常細胞的傷害2

填補空白、彌補目錄內方案的短板：

獨特的內吞機制有效克服PI3-AKT信號通路活化5

，

從機制上解決了曲妥珠單抗耐藥相關問題，

對曲妥珠單抗耐藥、

PIK3CA突變等患者有效

補短板恩美曲妥珠單抗靶向HER2、

精準殺傷

，

集單抗與化療之大成

，

強效抑制腫瘤生長

，

有效平衡獲

益風險比

，填補空白、

彌補目錄內方案短板?恩美曲妥珠單抗有效繞過曲妥珠單抗耐藥相關PI3-AKT信號通路活化，與腫瘤細胞表面的HER2受體的識別不受影響?整體獲益不受PIK3CA突變和PTEN蛋白缺失影響5?TKIs無法阻斷PI3K通路活化導致的下游信號傳導，且無ADCC效應?曲妥珠單抗作為載體，靶向遞送DM1至腫瘤細胞3?保留曲妥珠單抗活性:

阻斷HER2受體信號傳導

仍具有抗體依賴的細胞毒性（ADCC）效應?硫醚鍵連接子為不可裂解的連接子?保持DM1的惰性狀態(tài)，結構穩(wěn)定、靶外毒性小

，保證了T-DM1僅在腫瘤細胞內定向釋放

出DM1

，減少對正常細胞的傷害2?DM1效價為紫杉醇的24-270倍1

，抑制微管聚合，導致凋亡性細胞死亡?DM1治療安全窗的范圍較窄，不可單獨成藥，與曲妥珠單抗偶聯(lián)后將發(fā)揮“1+1>2”的作用，相同濃度下抑制腫瘤生長作用T-DM1>曲妥+DM1>曲妥4連接子1.JunttilaTT,

etal.

BreastCancerResTreat

2011;

128347–356;

2.Gerber

HP,etal.

Mabs.2009;1:247–253.3.

LoRusso

PM,et

al.

Clin

Cancer

Res.2011

Oct

15;17(20):6437-47

4.Teemu

T,Junttila.,

et

al.

Breast

Cancer

Res

Treat

(2011)

128:347–356

5.

Clin

Cancer

Res;22(15);

3755–63.聯(lián)合作用機制主要創(chuàng)新點&優(yōu)勢創(chuàng)新性

靶向

強效

單藥治療

，目錄內其他抗HER2治療方案均為聯(lián)用或序貫方案，

顯著提高患者依從性

單藥治療，輸注時間更短，提高醫(yī)療資源使用效率(曲帕雙靶治療方案首次輸注150分鐘，

后續(xù)60~90分鐘)第1周

間隔3周

第4周

間隔3周

第7周起始劑量3.6mg/kg

靜脈注射90分鐘維持劑量靜脈注射30分鐘維持劑量靜脈注射30分鐘

適用于特殊人群 老年用藥：大于65歲老年患者無需劑量調整腎功能不全患者：輕度或中度腎功能不全患者無需劑量調整全球首個*實體瘤ADC

FDA突破性療法認證，

納入實時腫瘤學審查試點計劃(RTOR)，以確保盡早為患者提供安全有效的治療

中國第一個*ADC

，

CDE優(yōu)先審評，

注冊藥理作用分類為新作用機制

早期乳腺癌全球同步申請上市(與全球首次獲批時間差僅為8個月)恩美曲妥珠單抗是全球首個*實體瘤ADC

，

中國第一個*ADC

，

早期乳腺癌全球同步申請上市；

單藥治療

，輸注時間更短

，提高醫(yī)療資源使用效率

，

適用于老年、

腎功能不全患者等特殊