老年心血管病患者是否進(jìn)行免疫接種流感與心血管疾病流行性感冒(Influenza)簡稱流感,流感病毒引起得急性呼吸道傳染病,傳染性強(qiáng),發(fā)病率高,易引起暴發(fā)流行或大流行。冬春季節(jié)性流感在60歲以上老年人當(dāng)中得發(fā)病率為20%～30％,在老人院等相對集中場所,發(fā)病率會高達(dá)40%～50％。JACC(2006)據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,全球每年流感導(dǎo)致得嚴(yán)重并發(fā)癥達(dá)300萬～500萬,死亡50萬～100萬,其中90％左右為老年人和慢性疾病患者。流感與心血管疾病//、。2012創(chuàng)建健康和諧生活,遏制中國慢病流行、世界衛(wèi)生銀行人類發(fā)展部,2011回顧75年39項研究,英國學(xué)者認(rèn)為流感病毒可引發(fā)心血管疾病,可解釋在流感季節(jié),心血管死亡事件上升35％~50％。流感引起心血管疾病機(jī)制尚不清楚,與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。炎癥反應(yīng)還可影響內(nèi)皮功能,抑制血管舒張,促凝以及導(dǎo)致粥樣斑塊不穩(wěn)定,從而引發(fā)心血管事件。老年人多有動脈粥樣硬化或其她慢性疾病,器官功能減退,免疫能力下降,感染流感病毒后,可發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)并發(fā)癥,如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。流感與心血管疾病LancetInfectious(2009)流感季節(jié),急性冠狀動脈綜合征(ACS)得發(fā)病增加;細(xì)菌和病毒可能通過特異性或非特異性機(jī)制進(jìn)行分子模擬,延長慢性炎癥過程,刺激自身免疫反應(yīng);小型病例對照研究顯示,接種流感疫苗可以降低冠心病患者流感季節(jié)新發(fā)心肌梗死俄羅斯學(xué)者在8年間對34892例(30~89歲)死于AMI和慢性缺血性心臟病(IHD)得患者進(jìn)行尸檢,結(jié)果顯示每年AMI和IHD死亡得高發(fā)與流感得流行相一致。流感與心血管疾病JACC(2006)流感疫苗接種與ACS(FLUVACS)研究就是首個提出證據(jù)得前瞻性臨床研究,301例住院患者(心肌梗死或擬行血管成形術(shù)/支架置入術(shù))隨機(jī)分為疫苗組和對照組;兩組得年齡、性別、入選時心肌壞死標(biāo)志物水平無差異。流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology(2003)FLUVACS隨訪6個月時:治療組主要終點事件發(fā)生率顯著降低(治療組為2%;對照組為8%,相對危險度0、25,95%CI為0、07–0、86,p=0、01);治療組復(fù)合終點事件(死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛復(fù)發(fā)急需再血管化治療)發(fā)生率顯著降低(治療組為11%;對照組為23%,相對危險度0、51,95%CI為0、30–0、86,p=0、009)流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology(2003)FLUVACS隨訪1年時:流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology(2003)非ST段抬高心梗、>65歲老年人、非吸煙者以及TIMI風(fēng)險評分>6分得患者接種流感疫苗獲益更大。非ST段抬高心梗:RR0、13(0、03–0、52);>65歲老年人:RR0、36(0、14–0、92);非吸煙者:RR0、18(0、05–0、57);TIMI風(fēng)險評分>6分得患者:RR0、22(0、06–0、82);流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology(2003)

流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology(2003)大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點Ciszewski等對接受標(biāo)準(zhǔn)治療得冠心病患者進(jìn)行了研究隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究,流感疫苗組325例,對照組332例;平均隨訪298d;主要終點就是心血管死亡事件。研究結(jié)果顯示流感疫苗組12個月:累積心血管死亡相對危險為1、06(95%CI:0、15~7、56,P>0、05);主要心臟不良事件(包括心血管死亡、心肌梗死、冠脈血運重建)得相對風(fēng)險為0、54(95%CI:0、24~1、21,P>0、05);1年發(fā)生冠脈缺血事件(主要心臟不良事件或因心肌缺血住院)得相對危險為0、54(95%CI:0、29～0、99,P<0、05)。研究最終認(rèn)為接受最佳治療得冠心病患者可以從流感疫苗應(yīng)用中獲益。流感疫苗與冠心病—Ciszewski等研究EurHearthJ(2008)流感疫苗與心力衰竭Hedlund等評估了259627例≥65歲老年人流感疫苗得效果:疫苗接種1年內(nèi)因流感(RR=0、68)、肺炎(RR=0、78)、侵襲性肺炎球菌疾病(RR=0、46)得入院率顯著降低;疾病院內(nèi)死亡率也降低(肺炎RR=0、55,COPDRR=0、53,心衰RR=0、72);結(jié)果表明疫苗對COPD和心力衰竭得嚴(yán)重并發(fā)癥提供了某些保護(hù)作用。Vaccine(2003)NEnglJMed(2003)流感疫苗與在住院率NicholKL等在1998-1999和1999—2000兩個流感季節(jié)調(diào)查了140055例和146328例個體(接種比例分別為55、5%和59、7%),結(jié)果顯示:疫苗組心臟疾病住院得風(fēng)險降低了19%(p<0、001);疫苗組腦血管疾病住院率分別減少了16%(p<0、018)和29%(p<0、001)。Vaccine(2003)NEnglJMed(2003)ACC和AHA推薦美國心臟病學(xué)會(ACC)和美國心臟協(xié)會(AHA)推薦將接種滅活流感疫苗作為冠心病與其她動脈硬化性疾病二級預(yù)防得內(nèi)容之一(推薦級別Ⅰ,證據(jù)水平B),即應(yīng)為所有無禁忌證得CVD患者接種流感疫苗。該科學(xué)建議與美國疾病預(yù)防和控制中心以及計劃免疫咨詢委員會得推薦一致;歐洲心臟病學(xué)會(ESC)對歐洲得冠心病患者也有相似得推薦。流感疫苗在CVD患者中得接種水平仍很低,且明顯受年齡和種族得影響,并存在將流感疫苗從推薦到行動得挑戰(zhàn)。JACC(2006)美國疾病控制和預(yù)防中心推薦美國疾病控制和預(yù)防中心對每年流感疫苗接種得建議:50歲及以上得人員;將在流感季節(jié)懷孕得婦女;患有慢性肺疾病(包括哮喘),心血管疾病(高血壓除外),腎,肝,神經(jīng)/神經(jīng)肌肉,血液或代謝性疾病(包括糖尿病);免疫抑制者;居住在療養(yǎng)院和其她護(hù)理設(shè)施人群;保健人員;5歲以下兒童接觸者,50歲及以上得成年人和老年人。JACC(2006)目錄老年心血管病免疫接種治療得重要性流感疫苗與心血管疾病研究進(jìn)展

腎臟調(diào)節(jié)紊亂血管內(nèi)皮功能異常RAAS交感系統(tǒng)遺傳因素等外周血管抵抗胰島素抵抗高血壓高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜;多系統(tǒng)、多因素綜合作用高血壓得免疫學(xué)機(jī)制1970年Ebringer和Doyle發(fā)現(xiàn)30％得高血壓患者中血清免疫球蛋白水平顯著增高;提示免疫因素參與高血壓得發(fā)生發(fā)展。Guzik等人發(fā)現(xiàn)RAG-1-/-小鼠(缺少T&B細(xì)胞)移植T細(xì)胞后,由AngⅡ引起得血壓升高程度與野生型鼠完全相同,提示T細(xì)胞可能主要參與AngⅡ誘導(dǎo)得血壓升高及血管損傷。一項6000例CD4+T細(xì)胞減少得艾滋病患者得研究發(fā)現(xiàn):艾滋病患者高血壓發(fā)病率顯著低于無病人群;抗病毒治療2年后,高血壓發(fā)病率接近無病人群;間接證明輔助性T細(xì)胞可能參與人類高血壓發(fā)生。高血壓得免疫學(xué)機(jī)制InternationalJournalofCardiology(2009)高血壓疫苗得免疫靶點高血壓疫苗得免疫靶點InternationalJournalofCardiology(2009)早期研究:1951年,Goldblatt利用異源性腎素(豬)注射入人類成功產(chǎn)生抗腎素抗體,但未能降低人體血壓水平;對腎素得主動免疫在幾個物種中進(jìn)行,特別就是在狗體內(nèi)使用豬腎素,及在靈長類動物中使用人腎素得研究都得到了喜人得成果。早期研究存在得問題:免疫原存在雜質(zhì)、激素檢測缺失、種族特異性等;主要用含有腎素得半純化腎提取物,未用佐劑,未能誘導(dǎo)免疫記憶。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎(chǔ)得免疫接種策略ExpertOpinBiolTher(2010)20世紀(jì)80年代末,Michel等對血壓正常且鹽攝入量正常得狨猴注射純?nèi)四I素合并弗氏佐劑,成功產(chǎn)生主動免疫:接種后產(chǎn)生高滴度抗腎素抗體,完全抑制血漿腎素活性,血壓降低;試驗動物均出現(xiàn)腎臟得自身免疫性疾病,特點就是免疫球蛋白與腎素在腎入球動脈集聚,導(dǎo)致腎動脈血管細(xì)胞炎性增殖以及間質(zhì)性腎炎。安全性問題成為腎素疫苗研發(fā)得最大障礙。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎(chǔ)得免疫接種策略ExpertOpinBiolTher(2010)高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎(chǔ)得免疫接種策略從免疫接種策略來說,RAS系統(tǒng)得一些大分子就是潛在得免疫原,也就是治療靶點。Nat、Rev、Cardiol(2009)被動免疫得降壓幅度不一致,抗血清最好得降壓效果和ARB類似。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎(chǔ)得免疫接種策略A血管緊張素原抗血清BAngII受體拮抗劑

(靜脈滴注肌丙抗增壓素,4ug/min)Science(1971)Gardiner等應(yīng)用pmd-2850在0天、21天、42天對大鼠進(jìn)行免疫:在第63天明顯抑制外源性AngⅠ應(yīng)答,但AngⅡ調(diào)控卻無任何影響。在主動免疫過程中,抗血管緊張素抗體滴度增加32100倍;這些抗體與血管緊張素原產(chǎn)生了交叉反應(yīng)。實驗提出:pmd-2850疫苗比以前得主動免疫疫苗更加有效。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎(chǔ)得免疫接種策略ExpertOpinBiolTher(2010)Brown等在Ⅱa期臨床試驗中觀察PMD3117對高血壓患者得效果:第一組8名患者,每21天接受100μg疫苗,共注射3次;第二組8名患者,每14天接受100μg疫苗,共注射4次。疫苗呈現(xiàn)良好得耐受性,沒有患者血肌酐超出正常范圍。第二次注射后兩組誘導(dǎo)得抗體滴度相同,并均有約100天得半衰期。疫苗對血壓無明顯影響,可能因為抗體滴度太小,不足以抑制AngⅠ。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎(chǔ)得免疫接種策略Nat、Rev、Cardiol(2009)圖a不同劑量疫苗產(chǎn)生得抗體滴度沒有顯著差異;圖b首次接種2周及6周后,血壓未見明顯降低;圖c在PMD-3117得2期研究中,疫苗接種組得血漿腎素水平高于對照組;高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎(chǔ)得免疫接種策略PMD-3117Nat、Rev、Cardiol(2009)血壓不就是藥物效果得最靈敏指標(biāo)。相反,血漿腎素水平上升就是AngII對腎素分泌得負(fù)反饋受到阻滯后得結(jié)果。Cyt006-AngQb疫苗高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎(chǔ)得免疫接種策略Nat、Rev、Cardiol(2009)與對照組比較,Cyt006-AngQb疫苗四次免疫可使血壓降低15mmHg(指標(biāo)為24小時動態(tài)血壓);僅相當(dāng)于依拉普利降壓效果得一半。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎(chǔ)得免疫接種策略Nat、Rev、Cardiol(2009)LDL受體缺陷兔接受MDA-LDL(丙二醛-LDL)注射后,MDA-LDL自身抗體IgA和IgG滴度升高,IgM無變化,胸和腹主動脈AS病灶形成抑制。AdjuPrime實驗提示,免疫接種得抗AS效應(yīng)并非依賴抗體滴度,而可能就是細(xì)胞免疫能力增強(qiáng)得結(jié)果。動脈粥樣硬化得免疫學(xué)機(jī)制ThrombosisandHaemostasis(2011)Gero等觀察,抗β脂蛋白得免疫治療可減小高膽固醇飲食動物得主動脈AS灶。Palinski持續(xù)6個月觀察LDL受體缺陷小鼠,發(fā)現(xiàn)只有高膽固醇飲食組自身抗體滴度顯著增加,并與血漿膽固醇和AS范圍顯著相關(guān)。Ameli等對高膽固醇飲食兔進(jìn)行LDL或銅-氧化LDL免疫,結(jié)果顯示主動脈斑塊面積減小,但與對照組相比差異不顯著。一項apoB-100肽序列得免疫研究顯示多個apoB-100肽免疫可使AS降低高達(dá)70%,同時降低巨噬細(xì)胞含量及增加病灶中膠原含量。動脈粥樣硬化疫苗研究—

以脂質(zhì)為基礎(chǔ)得免疫接種策略ThrombosisandHaemostasis(2011)Bailey等觀察到:與對照組相比,給高