晚期結直腸癌整體治療布局的優(yōu)化

荊楚理工學院附屬醫(yī)院腫瘤科李超2021-11-09主要內容mCRC流行病學特征及治療概況2021ESMOmCRC共識指南〔可NED，縮小腫瘤和疾病控制〕左側或右側轉移性結直腸癌對治療決策的影響mCRC患者的三線治療主要內容mCRC流行病學特征及治療概況2021ESMOmCRC共識指南〔可NED，縮小腫瘤和疾病控制〕左側或右側轉移性結直腸癌對治療決策的影響mCRC患者的三線治療結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一在男性腫瘤發(fā)病率中居第3位，女性中居第2位每年新發(fā)病例超過120萬，死亡病例60.87萬發(fā)病率最高：澳大利亞、新西蘭、歐洲和北美；最低：非洲和中南亞男性發(fā)病比例遠高于女性GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2021.????發(fā)達國家世界平均水平發(fā)展中國家亞洲結直腸癌的流行病學男性女性轉移性結直腸癌藥物治療的開展CRC的化療和生存期中位OSBSC5-FU1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004

3.Rothenberg,etal.JCO2003;4.Hurwitz,etal.NEJM2004

5.Karapetis,etal.NEJM20216.VenookA,etal.2021ASCOAbstract伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5貝伐珠單抗41980s 1990s2000s202120212021生存期月151052025300近30年來晚期結直腸癌患者的生存顯著延長35生存延長的原因之一——藥物開展及個體化治療1.HurwitzH,etal.NewEnglJMed2004;350:2335–2342;

2.VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;29:2021–2021;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2021;26:2021–2021;

4.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2021;369:1023–1034;

5.HeinemannV,etal.LancetOncol2021;15:1065–1075;

6.VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;33:692–700;

7.LenzH-J,etal.ESMO2021(AbstractNo.501O);8.ErbituxSmPCJune/202119.92Cetux+

FOLFIRI20.31Bev+

IFL21.33Bev+

XELOX/

FOLFOXCRYSTALNO16966AVF2107g23.52Cetux+

FOLFIRI23.84Pan+

FOLFOX

-428.75Cetux+

FOLFIRIFIRE-3*CRYSTALPRIME28.46Cetux+

FOLFIRI33.15Cetux+

FOLFIRI25.84Pan+

FOLFOX

-4CRYSTAL32.57Cetux+

FOLFOXCALGB/

SWOG

80405?FIRE-3*29.07Bev+

FOLFOXCALGB/

SWOG

80405?32.07Cetux+

FOLFIRICALGB/

SWOG

80405?35.27Bev+

FOLFIRICALGB/

SWOG

80405?PRIME靶向治療中位OS〔月〕3020Bev=bevacizumab;cetux=cetuximab;pan=panitumumab;

*FIRE-3didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingORRinpatientswithKRAS(exon2)wtmCRCbasedoninvestigators’read5

?CALGB/SWOG80405didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingOSinthecetuximab+FOLFOX/FOLFIRIvsbevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIarminpatientswithKRAS(exon2)wtmCRC7?CetuximabisapprovedinpatientswithRASwtmCRC.8CetuximabisnotindicatedforthetreatmentofpatientswithmCRCwhosetumorshaveRASmutationsorforwhomRAStumorstatusisunknown8個體化治療KRAS外顯子2wt?擴展的RASwt單獨化療以西妥昔單抗為根底的治療以帕尼單抗為根底的治療以貝伐珠單抗為根底的治療19.93XELOX/

FOLFOX15.61IFL18.62FOLFIRINO16966AVF2107gCRYSTAL單純化療CT=chemotherapy.個體化治療給患者帶來顯著的生存獲益主要內容mCRC流行病學特征及治療概況2021ESMOmCRC共識指南〔可NED，縮小腫瘤和疾病控制〕左側或右側轉移性結直腸癌對治療決策的影響mCRC患者的三線治療mCRC病例：隨訪至今總生存時間59月2011.10.102011.10.13手術治療（原發(fā)灶及肝轉移灶）結腸癌術后輔助化療隨訪28月正常FOLFOX6cyclePD2011.11.8-2012.3.1參加臨床試驗：化療+靶向肝臟新發(fā)病灶FOLFOX*6+貝伐單抗2015.1.222015.2-2015.6介入治療肝臟復發(fā)轉化治療至今隨訪正常FOLFIRI*2FOLFIRI*6+C225手術+射頻FOLFIRI+C225*22015.1.272015.6.16術后化療肝門消融部位放療2015.7-2015.82015.9初診：pT3N1aM1a〔肝〕2021ESMO指南:目標導向的治療策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2021;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組

2疾病控制/低毒無癥狀組

3患者目標并非所有患者需要高強度治療最大程度縮小腫瘤潛在可切組

1治療強度組0三藥/雙藥

+靶向治療雙藥

+靶向治療持續(xù)治療誘導

+維持手術低毒雙藥/單藥

+靶向治療2021ESMOmCRC共識指南VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2021;doi:10.1093/annonc/mdw2352021年7月7日在ESMO官方雜志AnnalsofOncology在線發(fā)表2021年ESMO指南患者的臨床分類適合目標不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗；減量雙聯化療；抗EGFR抗體不適合BSCNED轉移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進展)細胞數減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯化療+抗EGFR抗體雙聯化療±貝伐珠單抗再評估/每2個月評估腫瘤緩解情況目標細胞數減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學治療不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指導下的個體化決策路徑〔決策因素、層次及其權重〕三聯化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體臨床表現、腫瘤負擔、腫瘤部位腫瘤生物學RAS突變狀態(tài)BRAF突變狀態(tài)年齡體力狀態(tài)器官功能合并癥毒性靈活性社會-經濟因素生活質量、患者預期和偏好影響初始治療決策的重要因素腫瘤特征患者特征治療特征影響治療決策的因素眾多VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf2021年ESMO指南患者的臨床分類適合目標不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗；減量雙聯化療；抗EGFR抗體不適合BSCNED轉移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進展)細胞數減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯化療+抗EGFR抗體雙聯化療±貝伐珠單抗再評估/每2個月評估腫瘤緩解情況目標細胞數減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學治療不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指導下的個體化決策路徑〔決策因素、層次及其權重〕三聯化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體2021年ESMO指南患者的臨床分類適合目標NED：無瘤狀態(tài)轉移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進展)細胞數減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯化療+抗EGFR抗體雙聯化療±貝伐珠單抗再評估/每2個月評估腫瘤緩解情況目標細胞數減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學治療不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指導下的個體化決策路徑〔決策因素、層次及其權重〕三聯化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體轉化優(yōu)先全程管理2021年ESMO指南患者的臨床分類適合目標NED：無瘤狀態(tài)轉移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進展)細胞數減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯化療+抗EGFR抗體雙聯化療±貝伐珠單抗再評估/每2個月評估腫瘤緩解情況目標細胞數減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學治療不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指導下的個體化決策路徑〔決策因素、層次及其權重〕三聯化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體轉化優(yōu)先全程管理初始可切除mCRC:ESMO2021VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2021;doi:10.1093/annonc/mdw235CRC初始可切除肝轉移的處理策略新輔助化療：給予一個時間窗-“生物學等待窗〞新輔助化療的優(yōu)點HPB(Oxford).

2021Jun;18(6):485-93LancetOncol.

2021Nov;14(12):1208-15.CancerTreatRev.

2021Dec;35(8):668-75.

新輔助化療的缺點ClearyJM,etal.Oncologist,2021,14(11):1095-105RobinsonS,etal.SurgOncol,2021;20(2):57-72GaujouxS,etal.DigSurg,2021,28(2):114-20LehmannK,etal.AnnSurg.2021;255(2):237-47可切除異時性結腸癌肝或肺轉移推薦2-3個月新輔助化療結腸癌肝轉移：ESMO指南NordlingerB,etal.AnnOncol202120(6):985-92EPOC研究：EORTC40983Lancet.

2021Mar22;371(9617):1007-16.

PerioperativeFOLFOX4chemotherapyandsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTC40983):long-termresultsofarandomised,controlled,phase3trial3年PFS提高8.1%，具有顯著差異40983的結果-OS新輔助化療：沒有生存的獲益EPOC〔40983〕結果的啟示初始可NED肝轉移：新輔助/輔助治療策略的優(yōu)化新輔助能用靶向藥物嗎？PresentedByJohnNeilPrimrose,MD,FRCSat2021ASCOAnnualMeetingNEWEPOC研究設計PresentedByJohnNeilPrimrose,MD,FRCSat2021ASCOAnnualMeetingNEWEPOC研究結果PFS

OS20.5月14.1月39.1月中位OS未到達NEWEPOC：結果引起質疑不應該基于NewEpoc的結果改變目前的臨床實踐

JCOCommentsandControversy2021;58:3989mCRC的新輔助：NCCN初始可切除mCRC:ESMO2021VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2021;doi:10.1093/annonc/mdw235初始可切除mCRC:ESMO2021DArnold,etal.WCGIC2021預后因素：多個轉移灶最大徑≥5cm原發(fā)灶切除距離轉移瘤出現的時間〔同時性轉移為0〕原發(fā)瘤淋巴結陽性腫瘤標記物〔CEA〕升高2021ESMO結直腸癌處理專家共識指南Schmoll,etal.AnnOncol2021;23:2479-2516技術標準FOLFOX圍手術期化療（或最好的全身治療方案）FOLFOX圍手術期化療不做術前化療（或潛在的輔助化療）轉化治療用最好的全身治療方案差好極好容易困難預后信息(腫瘤生物學行為)新輔助轉化2021年ESMO指南患者的臨床分類適合目標NED：無瘤狀態(tài)轉移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進展)細胞數減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯化療+抗EGFR抗體雙聯化療±貝伐珠單抗再評估/每2個月評估腫瘤緩解情況目標細胞數減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學治療不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指導下的個體化決策路徑〔決策因素、層次及其權重〕三聯化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體全程管理抗-EGFR試驗n治療組ORROR增加的緩解率CRYSTAL*1367FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI66%39%3.11(p<0.001)27%PRIME*2512FOLFOX+帕尼單抗FOLFOX60%47%NR(p=0.003)13%貝伐珠單抗試驗n對照的組別ORROR增加的緩解率NO16966?31401FOLFOX/XELOX+貝伐珠單抗FOLFOX/XELOX38%38%1.00

(p=0.99)0%ITACa?4376FOLFOX4/FOLFIRI+貝伐珠單抗FOLFOX4/FOLFIRI51%50%(p=0.87)1%1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;33:692–700;2.DouillardJ-Y,etal.EurJCancer2021;51:1231–1242;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2021;26:2021–2021;4.PassardiA,etal.AnnOncol2021;26:1201–1207抗EGFR單抗更能提高RAS野生型患者的ORR頭對頭研究顯示：與貝伐珠單抗聯合化療相比，西妥昔

聯合化療顯著提高(K)RAS野生型mCRC患者ORR1.StintzingS,etal._ESMO2021(Abstractno.LBA11).*回憶性分析p=Fisher’s確切檢驗〔雙側〕；根據RECIST1.1標準評估腫瘤緩解情況；獨立的、治療組別盲態(tài)的中心影像評估2.LenzHJ,etal.ESMO2021(Abstractno.501O),*n=319可評價緩解情況,回憶性分析KRASwt*RASwt*KRASwtRASwtP值0.0160.0030.02<0.01ORR〔%〕YeLC,etal.JClinOncol.2021;31(16):1931-8.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2021;33:692-700.2.BokemeyerC,etal.EurJCancer.2021;51:1243-1252.TAILOR研究中山醫(yī)院研究

中國研究同樣證實

：西妥昔單抗在ORR的巨大優(yōu)勢2021年ESMO指南患者的臨床分類適合目標NED：無瘤狀態(tài)轉移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進展)細胞數減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯化療+抗EGFR抗體雙聯化療±貝伐珠單抗再評估/每2個月評估腫瘤緩解情況目標細胞數減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學治療不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指導下的個體化決策路徑〔決策因素、層次及其權重〕三聯化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體全程管理臨床適合腫瘤縮小疾病控制治療目標臨床分類分子分型BRAFmtRASmtRASwt三聯化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體兩藥/三藥化療

±

貝伐珠單抗兩藥化療+抗EGFR單抗VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf.2021ESMO指南推薦——以縮小腫瘤為目標的

RASwtmCRC患者推薦化療聯合抗EGFR單抗為治療首選TRIBE研究中位

OS,月n貝伐珠單抗

+FOLFIRI貝伐珠單抗

+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及

BRAF可評估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及

BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值Loupakis,etal.ASCO2021初治，不可手術

mCRC

(N=508)貝伐珠單抗

+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗

+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗

+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導維持*Upto12cyclesESMO2021：轉化治療中靶向藥物的推薦DArnold,etal.WCGIC2021RAS野生型：優(yōu)先考慮FOLFOX/FOLFIRI+抗EGFR制劑〔西妥昔單抗或帕尼單抗〕；也可使用貝伐單抗RAS突變：FOLFOXIRI+貝伐單抗2021年ESMO指南患者的臨床分類適合目標NED：無瘤狀態(tài)轉移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進展)細胞數減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯化療+抗EGFR抗體雙聯化療±貝伐珠單抗再評估/每2個月評估腫瘤緩解情況目標細胞數減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學治療不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指導下的個體化決策路徑〔決策因素、層次及其權重〕三聯化療±貝伐珠單抗或

CT+抗EGFR抗體轉化優(yōu)先全程管理臨床適合腫瘤縮小疾病控制治療目標患者的臨床分類VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf轉化成可切除或可接受局部治療延長生存治療目標仍是制定臨床決策的首要影響因素OS疾病控制平安性可靠，減少毒副作用生活質量延長OS試驗

n對照的組別OS,月HR延長的生存期,

月CRYSTAL1*367FOLFIRI+愛必妥FOLFIRI28.420.20.69p=0.00248.2↑PRIME2*512FOLFOX+帕尼單抗FOLFOX26.020.20.78p=0.045.8↑*RAS野生型(回憶性分析)靶向藥物的出現提高mCRC患者的生存貝伐珠單抗試驗n對照的組別OS,月HR延長的生存期,

月AVF21075815IFL+

貝伐珠單抗IFL20.315.60.66P<0.0014.7↑NO16966?31401FOLFOX/XELOX+貝伐珠單抗FOLFOX/XELOX21.319.90.89p=0.0771.4ITACa?4376FOLFOX4/FOLFIRI+貝伐珠單抗FOLFOX4/FOLFIRI20.821.31.13p=0.317-0.5VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;33:692–700;2.DouillardJ-Y,etal.EurJCancer2021;51:1231–1242;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2021;26:2021–2021;4.PassardiA,etal.AnnOncol2021;26:1201–12075.Hurwitzetal.NEJM20042021ESMO指南推薦——以疾病控制為目標的mCRC靶向藥物適用于大多數患者的一線治療.患者應接受化療(單藥/雙聯)聯合貝伐珠單抗一線治療，對于RAS野生型患者，推薦選擇EGFR抗體治療.患者應每2-3個月進行一次評估。假設存在疾病控制良好征象，患者應繼續(xù)接受治療，如果2次重新評估后存在疾病控制良好征象，那么應考慮首選積極維持治療VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf

2021年ESMO指南患者的臨床分類適合目標NED：無瘤狀態(tài)轉移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進展)細胞數減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯化療+抗EGFR抗體雙聯化療±貝伐珠單抗再評估/每2個月評估腫瘤緩解情況目標細胞數減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停CT+生物學治療不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進展二線二線RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastatic