重癥監(jiān)護(hù)病房的免疫療法2025癌癥患者占重癥監(jiān)護(hù)病房收治患者總?cè)藬?shù)的15%,因此了解專科治療的病液惡性腫瘤，免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于治療實(shí)體器官腫瘤。2025年3月，Anaesthesia雜志刊發(fā)英國Basildon英格蘭東部醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)部的Sef讓非腫瘤專業(yè)人士了解嵌合抗原受體T細(xì)胞療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療一、前言1891年，WilliamBradleyColey使用活的和滅活的化膿性鏈球菌和肉毒桿菌促進(jìn)對(duì)骨和軟組織肉瘤的免疫反應(yīng)，并由此被認(rèn)為是免疫療法之父。盡管有報(bào)道稱這種療法可使腫瘤消退或完全緩解，但當(dāng)時(shí)這項(xiàng)工作在很大程度上被遺忘了；直至20世紀(jì)中后期，隨著干擾素抗白血病作用的發(fā)現(xiàn)，以及對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí)的深入，人們才重新燃起了對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的興趣。在正常情況下，有核細(xì)胞通過主要組織相容性(MHC)1類分子在細(xì)胞表面膜上表達(dá)(內(nèi)源性)肽片段。主要組織相容性2類分子存在于抗原遞呈細(xì)胞上，并與外源性肽片段結(jié)合。細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化是由于這些與肽片段結(jié)合的MHC1類分子與CD8+T細(xì)胞受體結(jié)合，以及CD8+T細(xì)胞共刺激域28(CD28)與CD80和CD86等配體結(jié)合。在通常情況下，中樞和外周免疫耐受機(jī)制可阻止宿主肽引起的細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化，從而防止自身免疫對(duì)健康組織的破壞。腫瘤細(xì)胞的基因突變會(huì)導(dǎo)致多種免疫監(jiān)視逃逸機(jī)制，如腫瘤抗原呈遞缺陷、免疫抑制分子上調(diào)和腫瘤微環(huán)境調(diào)控。免疫療法的共同目標(biāo)是克服這些適應(yīng)性機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞作用。免疫療法越來越多地被用作實(shí)體器官細(xì)胞(CAR-T)療法(一種過繼性免疫細(xì)胞療法)的并發(fā)癥，及其對(duì)接受這些治療的患者重癥監(jiān)護(hù)管理的影響。免疫在PubMed、OvidMEDLINE、Embase和Coc進(jìn)行電子文獻(xiàn)檢索，以確定文獻(xiàn)中經(jīng)同行評(píng)審的相關(guān)出版物。僅納入英文出版物。參考文獻(xiàn)目錄也被查閱，以確定是否需要納入更多的論文。基礎(chǔ)科學(xué)、臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究、系統(tǒng)綜述、薈萃分析和指南均被納入。檢索詞包括“嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimericantigenreceptorT-cell)”、“免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune“免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(immuneeffectorcell-associatedneurotoxicity件(immunerelat三、結(jié)果包括CAR-T、T細(xì)胞受體和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法。實(shí)體器官腫瘤由惡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過多種機(jī)制在維持免疫抑制性腫瘤微環(huán)境方面發(fā)揮重要TLA-4)等受體直接抑制抗原遞呈細(xì)胞、消耗白細(xì)胞介素-2(IL-2)等細(xì)胞因子。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法是指在惡嵌合抗原受體T細(xì)胞是一種經(jīng)過基因修飾、克隆擴(kuò)增的宿主源性(自體)或供體源性(異源)T細(xì)胞群，能夠以非MHC依賴性方式識(shí)別特定抗原。Tisagenlecleucel成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的CD19CAR-T,于2017年獲準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病。已公布的臨床試驗(yàn)包括曾接受過化療和(或)生物治療和(或)造血干細(xì)胞移植的難和化療，但仍有20%~40%的患者難以完全緩解或在完全緩解后復(fù)發(fā)。隨后的挽救治療只能使30%~40%的患者產(chǎn)生反應(yīng)，盡管進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植，但仍有超過50%的患者會(huì)復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，636名接受挽救治療的難治性非霍奇金淋巴瘤(包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化濾泡淋巴瘤和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤)患者的中位總生存期為6.3月，2年生存率為20%。CAR-T療法用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞血液惡性腫瘤和多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示，12個(gè)月的總生存率在59%至83%之間，治療后24個(gè)月無進(jìn)展生存率超過30%。合結(jié)構(gòu)域。第二代CAR-T含有CD28或41-BB共刺激結(jié)構(gòu)域，它們具有不同的克隆擴(kuò)增率、在受體循環(huán)中的持久性和毒性特征(與4-1-BB協(xié)同刺激結(jié)構(gòu)域相比，CD28毒性出現(xiàn)較早)。典型的抗原靶點(diǎn)包括表面糖肽CD19、CD20或B系細(xì)胞上表達(dá)的B細(xì)胞成熟抗原。調(diào)理化療者，以及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的成人患者提供CAR-限制了CAR-T產(chǎn)品直接療效的比較，但已發(fā)表的數(shù)據(jù)支持使用CAR-T療法誘導(dǎo)病情緩解，并可能治愈預(yù)后不良的患癥包括：過敏性休克、感染、惡性T細(xì)胞再輸注、T細(xì)胞自相殘殺、低丙種球蛋白血癥、細(xì)胞減少癥(尤其是B細(xì)胞再生障礙)、移植物抗宿主病(異基因CAR-T療法)和治療失敗。趨化因子。目前對(duì)細(xì)胞因子、趨化因子和信號(hào)這些因素導(dǎo)致了臨床上的細(xì)胞因子釋放綜合征、免疫效應(yīng)細(xì)細(xì)胞因子釋放綜合征是一種高炎癥狀態(tài)，通常在CAR-T輸注后的前14天內(nèi)出現(xiàn)，伴有發(fā)熱和非特異性全身癥狀，如乏力、嗜睡、頭痛、肌痛和關(guān)節(jié)痛。細(xì)胞因子釋放綜合征的中位發(fā)病時(shí)間為2~5d,中位持續(xù)時(shí)間為1周。發(fā)生各種嚴(yán)重程度的細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險(xiǎn)取決于多種量；淋巴消耗化療的使用；以及淋巴消耗前毛細(xì)血管通透性增加，可引起危及生命的低果通常包括C反應(yīng)蛋白升高、高鐵蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高和消耗性凝血征和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(通常描述為1~4級(jí))嚴(yán)重程度免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)HLH是一種失調(diào)的免疫反應(yīng)，以嚴(yán)重的全身炎癥合征初期。由于缺乏通用診斷標(biāo)準(zhǔn)，可通過H評(píng)分或HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)種多樣，臨床過程起伏不定。常見的臨床特但也可能在綜合征緩解后或尚未發(fā)生時(shí)出現(xiàn)。免性綜合征的中位發(fā)病時(shí)間為5~11天，癥狀通常持續(xù)1~2周。該綜合征似乎與先前存在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性疾病無關(guān)檢研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在多灶性腦死因子受體-1(p55)的水平升高與腦脊液(CSF)細(xì)胞增多、循環(huán)中CAR-T和非CAR-T遷移至腦脊液以及神經(jīng)毒性的發(fā)生相吻合，反映了血腦屏障通透性的增加。使用CD20CAR-T的同一模型顯示，在大腦中利妥昔單抗)不會(huì)引起神經(jīng)毒性，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性存在潛在非抗然而，一項(xiàng)使用CD22CAR-T的1期試驗(yàn)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，盡管細(xì)胞因免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)腦病評(píng)分(包括對(duì)寫字、定向、命名、聽從指令的能力和注意力的臨床評(píng)估)。由于腦水腫可能導(dǎo)致腦內(nèi)出血或腦疝，當(dāng)出或磁共振成像(MRI)檢查。該病癥沒有統(tǒng)一的典型放射學(xué)表現(xiàn)，僅有30%~45%的病例存在MRI變化。還可考慮進(jìn)行腦脊液分析，以排除感染性病變。子1水平升高(圖1)。使用阿那白滯素和托珠單抗分別阻斷IL-1和IL-6受體可抑制人類和血腦屏障。一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用能穿過血腦抗劑司妥昔單抗可成功治療未接受治療的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征和細(xì)胞因子釋放綜合征，以及類固醇難治性免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征和托珠單抗難治性細(xì)胞因子釋放綜合征。IntracellularCostimulatory+aphasia·disorientation·focalneurologicalsignallingdomaindomaindom圖1嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)與腫瘤抗原結(jié)合后，細(xì)胞因子[如白 氣道保護(hù)、液體治療和必要時(shí)使用血管收縮藥物)外，使用皮質(zhì)類固醇和治療為托珠單抗或司妥昔單抗，而皮質(zhì)類固醇則用于3~4級(jí)細(xì)胞因子釋放皮質(zhì)類固醇激素(通常為甲基強(qiáng)的松龍或地塞米松)的同時(shí)，還可使用額外的生物藥物，如阿那白滯素(方框1)。盡管最初存在顧慮，但使用皮框1)。血液學(xué)毒性反應(yīng)表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)性HLH。輸注CAR-T后30天內(nèi)出現(xiàn)的，而晚期細(xì)胞減少癥則發(fā)生于輸注30天后。數(shù)≥10~20×109/L,以降低自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)。輸注CAR-T后，患者通常開始接受預(yù)防性治療，以預(yù)防肺孢子蟲、單純皰疹病毒和真菌感染。信號(hào)通路為靶點(diǎn)，從而促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)對(duì)惡作用。最常見的靶向分子是CTLA-4、程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)(表1)。這些分子是T細(xì)胞活性的上調(diào)也與惡性疾病的免疫逃逸有關(guān)。抗原遞呈細(xì)胞通過與T細(xì)胞受體和PD-1和PD-L1,惡性細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)增加與T細(xì)胞PD-1受體結(jié)靶點(diǎn)伊匹木單抗(Ipilimumab)納武單抗(Nivolumab)抗PD-1帕博利珠單抗(Pembrolizumab)抗PD-1西米普利單抗(Cemiplimab)抗PD-1阿維魯單抗(Avelumab)抗PD-L1阿替利珠單抗(Atezolizumab)抗PD-L1度伐利尤單抗(Durvalumab)抗PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑可作為單藥或新輔助療法用于PD-1、PD-L1和穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷腫瘤以及霍奇金淋巴劑可產(chǎn)生長期持久的反應(yīng)，聯(lián)合治療可提高癥監(jiān)護(hù)治療。高危毒性包括心肌炎、肺炎、結(jié)性和神經(jīng)毒性(表現(xiàn)為腦膜腦炎、格林-巴利綜合征和重癥肌無力),通常發(fā)生在治療開始的3個(gè)月。WHO藥物警戒數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)研究報(bào)告稱CTLA-4療法伊匹木單抗(ipilimumab)的致命毒性有70%是由結(jié)腸炎引起的，而抗PD-1療法導(dǎo)致的死亡則是由于神經(jīng)毒性效應(yīng)(50%)、肺炎(35%)和肝炎(22%)。在聯(lián)合療法中，心肌炎的發(fā)生率較高。令人欣慰的是，致命毒性的病例發(fā)生率僅為0.36%(抗PD1)、0.38%(抗PD-L1)、1.08%(抗CTLA-4)和1.23%(抗PD-1/PD-L1和CTLA-4聯(lián)合療法)。皮膚免疫相關(guān)不良事件(如斑丘疹)通常是治療的首發(fā)并發(fā)癥。40%以上的患者會(huì)出現(xiàn)慢性毒性，最常見的是內(nèi)分泌疾病(通常是垂炎癥細(xì)胞因子升高、T細(xì)胞與宿主組織交叉反應(yīng)以及補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥(圖2)。此外，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受治療時(shí)更易出現(xiàn)白癜風(fēng)等特殊毒性肌炎等特殊毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮采用橫斷面影像檢與抗CTLA-4療法相比，抗PD-1/PD-L1療法患者更易發(fā)生肺炎。真實(shí)世界和試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，2%~19%的患者會(huì)發(fā)生肺炎。先前的放化療引起的呼吸困難、干咳、低氧和發(fā)熱。可觀察到的放射學(xué)表現(xiàn)包括機(jī)化性肺炎、包括雙側(cè)中野和下野周圍帶或支氣管周圍的透劑性肺炎的影像學(xué)進(jìn)展/緩解和分級(jí)最好通過橫斷面成像進(jìn)行評(píng)估。最需療。低等級(jí)病變(1級(jí))可通過停止使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑和進(jìn)行連續(xù)評(píng)估來控制，而高等級(jí)病變(≥2級(jí))則需要使用皮質(zhì)類固醇。48小時(shí)后(如英利昔單抗)、靜脈注射免疫球蛋白和環(huán)磷酰胺等藥物進(jìn)行治療，但用皮質(zhì)類固醇激素，逐漸減量，持續(xù)4~6周?！?級(jí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑肺炎患者的緩解率高達(dá)64%,1級(jí)和2級(jí)患者的緩解率則更高。心肌炎并不常見(0.5%~1.1%),但卻是與免疫相關(guān)的重大不良反應(yīng)，相關(guān)死亡率近50%。其他心血管毒性反應(yīng)如心力衰竭、心肌梗塞和心包填塞在抗鈣蛋白I檢測(cè)、超聲心動(dòng)圖、ECG和心臟MRI成像等無創(chuàng)檢測(cè)對(duì)于指導(dǎo)治療至關(guān)重要。10%的病例可并發(fā)與免疫相關(guān)的不良事件，心肌酶譜和肌鈣蛋白T檢測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)假性升高。提示心肌炎的心電圖變化包括PR間期延長、房室傳導(dǎo)阻滯、室性異位搏動(dòng)、室性心律失常、ST段壓低和T波倒置。出現(xiàn)新的心包積液高度提示心肌炎。心臟MRI成像是最靈敏的藥物警戒數(shù)據(jù)庫的回顧性分析報(bào)告顯示，超過40%的心臟毒性反應(yīng)患者可同時(shí)出現(xiàn)其他器官系統(tǒng)的嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件，如重癥肌無力(11%)。因此，臨床上出現(xiàn)肌炎或重癥肌無力特征的患者應(yīng)高度懷疑患有心肌炎。以便盡早開始皮質(zhì)類固醇治療。大劑量類固醇(甲基強(qiáng)的松龍1克靜脈注射，每天一次)可能對(duì)治療有部分反應(yīng)的患者有效果，對(duì)于治療無反應(yīng)的物，如阿侖單抗(抗CD52)。胃腸道毒性反應(yīng)包括結(jié)腸炎、肝炎、胃炎和小腸結(jié)腸炎。盡管結(jié)腸炎的報(bào)告死亡率相對(duì)較低(5%),但由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)腸炎的發(fā)病率高，因此其占了液以及發(fā)熱。據(jù)報(bào)道，在接受抗PD1/PD-L1治療的患者中，分別有10%和2%出現(xiàn)腹瀉和結(jié)腸炎；在接受抗CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，出現(xiàn)腹瀉和結(jié)腸炎的比例分別高達(dá)33%和7%。鑒別診斷包括感染、查的金標(biāo)準(zhǔn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)腸炎的治療方法是先使用皮質(zhì)類固醇，待癥狀得到控制后再逐漸減量，療程為6~8周，同時(shí)補(bǔ)充電解質(zhì)和液體。有幾項(xiàng)研究報(bào)告稱，早期使用英利昔單抗或維得利珠單抗(抗整合蛋白a4β7單克隆抗體，阻止T細(xì)胞向腸粘膜轉(zhuǎn)位)等生物藥物可改善短期療效 ofClinicalOncology)建議，如果類固醇類藥物在72小時(shí)內(nèi)無法控制癥科中心工作的重癥醫(yī)師很可能會(huì)遇到出現(xiàn)急性在CAR-T和免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性反應(yīng)中的使用。應(yīng)與腫瘤學(xué)團(tuán)隊(duì) 1~3天),可考慮使用一劑托珠單抗。2級(jí)：靜脈液體復(fù)蘇和氧療。托珠單抗一劑，可在24小時(shí)內(nèi)每8小時(shí)重復(fù)，最多3劑?？紤]靜脈注射一劑4~10mg地塞米松(或等效的甲基強(qiáng)的松龍)。如果需給予第二劑托珠單抗，則給予地塞米松。3級(jí)：抗免疫