阿爾茨海默病新版定義阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙?；疾÷恃芯匡@示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例1。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，如果治療方法沒有取得進(jìn)展，則美國在2050年時，有癥狀的病例數(shù)預(yù)期將上升至1320萬例1。阿爾茨海默病病人的治療費(fèi)用非常驚人；每年支出共計(jì)839億美元(按1996年的美元計(jì)算)。

2阿爾茨海默病新版背景阿爾茨海默病Alzheimer’sDisease1907AloisAlzheimer老年人癡呆最常見形式-US：450萬（2000）->65歲：15%>85歲：30%進(jìn)展性、致命性神經(jīng)病變疾病-A、β沉積

3阿爾茨海默病新版病理是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見老年斑（SP），神經(jīng)原纖維結(jié)（NFT）等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用。4阿爾茨海默病新版

病理：淀粉樣蛋白反應(yīng)鏈5阿爾茨海默病新版病理

1、AD的神經(jīng)病理腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴(kuò)充。SP和NET（神經(jīng)原纖維結(jié)）大量出現(xiàn)于大腦皮層中，是診斷AD的兩個主要依據(jù)。（1）大腦皮質(zhì)、海馬、某些皮層下核團(tuán)如杏仁核、前腦基底神經(jīng)核和丘腦中有大量的老年斑（SP）形成。SP的中心是β淀粉樣蛋白前體的一個片斷。正常老人腦內(nèi)也可出現(xiàn)SP，但數(shù)量比AD質(zhì)患者明顯為少。（2）大腦皮質(zhì)、海馬及皮質(zhì)下神經(jīng)元存在大量NFT。NFT由雙股螺旋絲構(gòu)成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。6阿爾茨海默病新版病理2、神經(jīng)化學(xué)

AD患者腦部乙酰膽堿明顯缺乏，乙酰膽堿酯酶和膽堿一酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，特別是海馬和顳葉皮質(zhì)部位。此外，AD患者腦中亦有其他神經(jīng)遞質(zhì)的減少，包括去家甲腎上腺素、5－羥色胺、谷氨酸等。7阿爾茨海默病新版病理3、AD的分子遺傳學(xué)

已發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群的3倍。近年發(fā)現(xiàn)，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，包括21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1恩基因及1號染色體上的早老素2基因。但需注意，此類FAD的癡呆病人，只占所有AD患者的2％左右。此外，載脂蛋白E（apoE）基因是老年型AD的重要危險基因。APOE基因位于19號染色體，在人群中有3種常見亞型，即ε2、ε3和ε4、ε5最普遍，ε4次之，而ε2則最少。有apoEε4等位基因者，患AD的風(fēng)險增加，并可時發(fā)病年齡提前。但并非所謂帶apoEε4等位基因的人都會患上AD，亦有許多AD患者是沒有ε4等位基因的，國內(nèi)亦有多個報(bào)道證實(shí)apoEε4是晚發(fā)型AD的危險因素之一。8阿爾茨海默病新版臨床典型臨床表現(xiàn)遺忘型記憶損害語言能力缺失日常生活能力損害-書寫障礙、公交工具使用障礙→進(jìn)食、梳頭、如廁不能自理神經(jīng)精神癥狀、行為異常-情緒改變、淡漠→精神病癥狀、激越9阿爾茨海默病新版診斷癡呆記憶損害和下列一項(xiàng)認(rèn)知障礙（失語癥、失認(rèn)、失用或執(zhí)行功能障礙）認(rèn)知缺損是必須的單純記憶損害不足以診斷癡呆譫妄、抑郁過程中發(fā)生的認(rèn)知缺損不能診斷癡呆10阿爾茨海默病新版診斷阿爾茨海默病確診-臨床+病理證實(shí)很可能-典型臨床綜合征但無病理證實(shí)可能-非典型臨床綜合征但似無其他可符診斷，亦無病理11阿爾茨海默病新版診斷CSF檢查-指征：RPR陽性要考慮CNS梅毒；任何慢性腦膜炎體征阿爾茨海默病-CSF正常；Phospho-tau↑;A、β↓13阿爾茨海默病新版診斷影像學(xué)：至少進(jìn)行一次結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查（CT/MRI）14阿爾茨海默病新版診斷智力量表MMSE（簡易智力狀態(tài)量表）15阿爾茨海默病新版鑒別血管性癡呆：既往有腦卒中發(fā)病史。病程波動，呈階梯性進(jìn)展為其特征。緩慢出現(xiàn)逐漸進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙，如記憶力減退、熟練技巧退化、抽象思維和理解力減退等。主要依據(jù)為智力減退且影響生活和社交能力。16阿爾茨海默病新版鑒別神經(jīng)梅毒（麻痹性癡呆）：神經(jīng)系統(tǒng)在梅毒感染2-35年發(fā)病，初期表現(xiàn)為性格行為異常，隨后記憶力明顯障礙，失去計(jì)算力、判斷力、最終進(jìn)入癡呆。檢查可見阿-羅氏瞳孔、視神經(jīng)原發(fā)性萎縮，面肌、舌肌和唇部肌肉出現(xiàn)震顫，腱反射亢進(jìn)等。17阿爾茨海默病新版鑒別Wernike腦?。菏橇虬匪厝狈λ鸬闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病。主要特征為眼肌麻痹、軀干性共濟(jì)失調(diào)和遺忘性精神癥狀。18阿爾茨海默病新版鑒別惡性貧血、正常壓力腦積水、腦腫瘤以及其他腦原發(fā)性病變?nèi)缙タ瞬『团两鹕∷鸬陌V呆相鑒別。此外，亦要注意與抑郁癥導(dǎo)致的假性癡呆及譫妄相鑒別。

19阿爾茨海默病新版鑒別癡呆癡呆綜合癥的鑒別診斷↓實(shí)驗(yàn)室檢查→甲狀腺功能減退↓局灶體征→血管性癡呆↓帕金森綜合征→Lewy體癡呆/帕金森病/癡呆↓慢性起病/漸進(jìn)展→阿爾茨海默病/額顳葉癡呆↓不典型→罕見癡呆病因20阿爾茨海默病新版治療目標(biāo)改善或穩(wěn)定認(rèn)知功能維持功能減少行為障礙降低照料者負(fù)擔(dān)少利用公共衛(wèi)生資源預(yù)防醫(yī)療性并發(fā)癥21阿爾茨海默病新版治療方案

治療包括藥物治療與非藥物治療

認(rèn)知功能障礙的藥物治療較多，但臨床療效均不確切。

臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；（3）減少Αβ的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。

22阿爾茨海默病新版治療方案膽堿能藥物

基于“膽堿腦功能低下”假說，目前認(rèn)為，老年性癡呆患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺失，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過多，會催化Ach的裂解反應(yīng)，導(dǎo)致Ach缺失，神經(jīng)信號傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過抑制AchE來提高患者體內(nèi)Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑(如他克林、

多奈哌齊、

利斯的明、

加蘭他敏、石杉堿甲、美金剛、安里申）23阿爾茨海默病新版治療方案抗氧化劑

司來吉蘭、維生素E、褪黑素

、銀杏提取物

免疫治療

分為主動免疫治療和被動免疫治療，通過延緩和清除腦組織中Αβ的集聚，改善AD的臨床癥狀。雌激素替代治療

腦細(xì)胞代謝激活劑

24阿爾茨海默病新版治療方案其他可能途徑防止tau蛋白過度磷酸化

神經(jīng)纖維纏結(jié)的含量與AD患者的癡呆嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而tau蛋白異常磷酸化是神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的主要原因，抑制tau蛋白過度磷酸化可防止AD的進(jìn)一步惡化。tau蛋白過度磷酸化與蛋白磷酸酶（PP）2A減少有關(guān)，可以通過提高其活性而實(shí)現(xiàn)治療作用。細(xì)胞周期蛋白依賴激酶5（cyclindependentkinase5,CDK5）也是一種tau蛋白磷酸化激酶，其抑制劑鈣激活中性蛋白酶有可能作為治療AD的候選藥物。中草藥：銀杏制劑

25阿爾茨海默病新版阿爾茨海默病新版定義阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙?；疾÷恃芯匡@示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例1。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，如果治療方法沒有取得進(jìn)展，則美國在2050年時，有癥狀的病例數(shù)預(yù)期將上升至1320萬例1。阿爾茨海默病病人的治療費(fèi)用非常驚人；每年支出共計(jì)839億美元(按1996年的美元計(jì)算)。

27阿爾茨海默病新版背景阿爾茨海默病Alzheimer’sDisease1907AloisAlzheimer老年人癡呆最常見形式-US：450萬（2000）->65歲：15%>85歲：30%進(jìn)展性、致命性神經(jīng)病變疾病-A、β沉積

28阿爾茨海默病新版病理是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見老年斑（SP），神經(jīng)原纖維結(jié)（NFT）等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用。29阿爾茨海默病新版

病理：淀粉樣蛋白反應(yīng)鏈30阿爾茨海默病新版病理

1、AD的神經(jīng)病理腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴(kuò)充。SP和NET（神經(jīng)原纖維結(jié)）大量出現(xiàn)于大腦皮層中，是診斷AD的兩個主要依據(jù)。（1）大腦皮質(zhì)、海馬、某些皮層下核團(tuán)如杏仁核、前腦基底神經(jīng)核和丘腦中有大量的老年斑（SP）形成。SP的中心是β淀粉樣蛋白前體的一個片斷。正常老人腦內(nèi)也可出現(xiàn)SP，但數(shù)量比AD質(zhì)患者明顯為少。（2）大腦皮質(zhì)、海馬及皮質(zhì)下神經(jīng)元存在大量NFT。NFT由雙股螺旋絲構(gòu)成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。31阿爾茨海默病新版病理2、神經(jīng)化學(xué)

AD患者腦部乙酰膽堿明顯缺乏，乙酰膽堿酯酶和膽堿一酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，特別是海馬和顳葉皮質(zhì)部位。此外，AD患者腦中亦有其他神經(jīng)遞質(zhì)的減少，包括去家甲腎上腺素、5－羥色胺、谷氨酸等。32阿爾茨海默病新版病理3、AD的分子遺傳學(xué)

已發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群的3倍。近年發(fā)現(xiàn)，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，包括21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1恩基因及1號染色體上的早老素2基因。但需注意，此類FAD的癡呆病人，只占所有AD患者的2％左右。此外，載脂蛋白E（apoE）基因是老年型AD的重要危險基因。APOE基因位于19號染色體，在人群中有3種常見亞型，即ε2、ε3和ε4、ε5最普遍，ε4次之，而ε2則最少。有apoEε4等位基因者，患AD的風(fēng)險增加，并可時發(fā)病年齡提前。但并非所謂帶apoEε4等位基因的人都會患上AD，亦有許多AD患者是沒有ε4等位基因的，國內(nèi)亦有多個報(bào)道證實(shí)apoEε4是晚發(fā)型AD的危險因素之一。33阿爾茨海默病新版臨床典型臨床表現(xiàn)遺忘型記憶損害語言能力缺失日常生活能力損害-書寫障礙、公交工具使用障礙→進(jìn)食、梳頭、如廁不能自理神經(jīng)精神癥狀、行為異常-情緒改變、淡漠→精神病癥狀、激越34阿爾茨海默病新版診斷癡呆記憶損害和下列一項(xiàng)認(rèn)知障礙（失語癥、失認(rèn)、失用或執(zhí)行功能障礙）認(rèn)知缺損是必須的單純記憶損害不足以診斷癡呆譫妄、抑郁過程中發(fā)生的認(rèn)知缺損不能診斷癡呆35阿爾茨海默病新版診斷阿爾茨海默病確診-臨床+病理證實(shí)很可能-典型臨床綜合征但無病理證實(shí)可能-非典型臨床綜合征但似無其他可符診斷，亦無病理36阿爾茨海默病新版診斷CSF檢查-指征：RPR陽性要考慮CNS梅毒；任何慢性腦膜炎體征阿爾茨海默病-CSF正常；Phospho-tau↑;A、β↓38阿爾茨海默病新版診斷影像學(xué)：至少進(jìn)行一次結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查（CT/MRI）39阿爾茨海默病新版診斷智力量表MMSE（簡易智力狀態(tài)量表）40阿爾茨海默病新版鑒別血管性癡呆：既往有腦卒中發(fā)病史。病程波動，呈階梯性進(jìn)展為其特征。緩慢出現(xiàn)逐漸進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙，如記憶力減退、熟練技巧退化、抽象思維和理解力減退等。主要依據(jù)為智力減退且影響生活和社交能力。41阿爾茨海默病新版鑒別神經(jīng)梅毒（麻痹性癡呆）：神經(jīng)系統(tǒng)在梅毒感染2-35年發(fā)病，初期表現(xiàn)為性格行為異常，隨后記憶力明顯障礙，失去計(jì)算力、判斷力、最終進(jìn)入癡呆。檢查可見阿-羅氏瞳孔、視神經(jīng)原發(fā)性萎縮，面肌、舌肌和唇部肌肉出現(xiàn)震顫，腱反射亢進(jìn)等。42阿爾茨海默病新版鑒別Wernike腦?。菏橇虬匪厝狈λ鸬闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病。主要特征為眼肌麻痹、軀干性共濟(jì)失調(diào)和遺忘性精神癥狀。43阿爾茨海默病新版鑒別惡性貧血、正常壓力腦積水、腦腫瘤以及其他腦原發(fā)性病變?nèi)缙タ瞬『团两鹕∷鸬陌V呆相鑒別。此外，亦要注意與抑郁癥導(dǎo)致的假性癡呆及譫妄相鑒別。

44阿爾茨海默病新版鑒別癡呆癡呆綜合癥的鑒別診斷↓實(shí)驗(yàn)室檢查→甲狀腺功能減退↓局灶體征→血管性癡呆↓帕金森綜合征→Lewy體癡呆/帕金森病/癡呆↓慢性起病/漸進(jìn)展→阿爾茨海默病/額顳葉癡呆↓不典型→罕見癡呆病因45阿爾茨海默病新版治療目標(biāo)改善或穩(wěn)定認(rèn)知功能維持功能減少行為障礙降低照料者負(fù)擔(dān)少利用公共衛(wèi)生資源預(yù)防醫(yī)療性并發(fā)癥46阿爾茨海默病新版治療方案

治療包括藥物治療與非藥物治療

認(rèn)知功能障礙的藥物治療較多，但臨床療效均不確切。

臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；（3）減少Αβ的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。

47阿爾茨海默病新版治療方案膽堿