秋普本免疫C本課程介紹免疫學(xué)基礎(chǔ)知識與臨床應(yīng)用課程目標1掌握免疫學(xué)基本概念2理解免疫系統(tǒng)組成與功能3學(xué)習(xí)免疫相關(guān)疾病機制免疫學(xué)基礎(chǔ)概念防御功能抵抗外來病原體入侵自我識別區(qū)分"自我"與"非自我"免疫記憶對特定病原體產(chǎn)生長期記憶免疫系統(tǒng)的組成1免疫器官胸腺、脾臟、淋巴結(jié)2免疫細胞T細胞、B細胞、巨噬細胞等3免疫分子抗體、細胞因子、補體先天性免疫物理屏障皮膚、黏膜阻止病原體入侵細胞成分巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞分子成分補體系統(tǒng)、干擾素、炎癥因子獲得性免疫抗原識別特異性識別外來物質(zhì)1淋巴細胞活化T細胞和B細胞被激活2效應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)生抗體或細胞毒性3免疫記憶形成記憶細胞長期保護4免疫細胞類型T淋巴細胞細胞免疫主力軍B淋巴細胞產(chǎn)生抗體巨噬細胞吞噬并呈遞抗原T細胞CD4+T輔助細胞激活B細胞和其他免疫細胞CD8+T殺傷細胞直接殺傷靶細胞調(diào)節(jié)性T細胞抑制免疫反應(yīng)防止過度B細胞抗原識別B細胞表面免疫球蛋白識別抗原活化增殖在T細胞幫助下快速分裂分化成熟形成漿細胞和記憶B細胞巨噬細胞吞噬功能吞噬病原體和死亡細胞抗原呈遞向T細胞呈遞抗原片段炎癥調(diào)節(jié)分泌細胞因子促進或抑制炎癥樹突狀細胞1捕獲抗原皮膚和黏膜中監(jiān)視并捕獲抗原2成熟遷移攜帶抗原遷移至淋巴組織3激活T細胞強效抗原呈遞細胞，啟動免疫應(yīng)答自然殺傷細胞NK細胞通過識別異常細胞表面標志快速殺傷無需事先致敏即可發(fā)揮作用抗體結(jié)構(gòu)與功能1可變區(qū)識別抗原特異性2恒定區(qū)決定抗體類型3Fc段與補體和免疫細胞結(jié)合免疫球蛋白類型IgG血清中最豐富，胎盤通過，記憶應(yīng)答IgM初次應(yīng)答，補體激活能力強IgA分泌型，存在于黏膜和乳汁IgE過敏反應(yīng)，寄生蟲感染IgDB細胞表面受體抗原識別表位抗原決定簇，被抗體識別的特定部位1親和力抗體與抗原結(jié)合強度2特異性精確區(qū)分不同抗原的能力3主要組織相容性復(fù)合體（MHC）MHCI類存在于所有有核細胞，呈遞胞內(nèi)抗原MHCII類專業(yè)抗原呈遞細胞，呈遞胞外抗原多態(tài)性個體間高度多樣，影響移植排斥抗原提呈內(nèi)源性途徑胞內(nèi)蛋白→蛋白酶體→MHCI→CD8+T細胞外源性途徑胞外蛋白→內(nèi)吞→MHCII→CD4+T細胞交叉提呈胞外抗原→MHCI→激活CD8+T細胞T細胞活化信號1TCR識別MHC-抗原復(fù)合物信號2共刺激分子CD28與B7結(jié)合信號3細胞因子環(huán)境調(diào)節(jié)分化方向B細胞活化T依賴性激活需要T細胞輔助，產(chǎn)生高親和力抗體T獨立性激活不需T細胞輔助，應(yīng)答較弱記憶形成部分活化B細胞形成長壽命記憶細胞細胞因子免疫細胞間的信號分子調(diào)控免疫應(yīng)答的方向、強度和持續(xù)時間補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑抗原-抗體復(fù)合物激活1替代途徑病原體表面直接激活2凝集素途徑甘露糖結(jié)合凝集素激活3膜攻擊復(fù)合物形成孔道溶解靶細胞4炎癥反應(yīng)4基本體征5炎癥介質(zhì)2主要階段3調(diào)控機制紅、腫、熱、痛、功能障礙是炎癥基本體征炎癥過程包括啟動和消退兩個階段免疫耐受中樞耐受胸腺和骨髓中自身反應(yīng)性淋巴細胞被清除外周耐受逃脫中樞耐受的自身反應(yīng)性細胞在外周被控制耐受機制克隆清除、克隆無能、抑制性調(diào)節(jié)自身免疫1遺傳因素HLA基因多態(tài)性2環(huán)境因素感染、藥物、紫外線3免疫調(diào)節(jié)異常Treg細胞功能障礙4耐受機制破壞自身反應(yīng)性T、B細胞激活超敏反應(yīng)I型IgE介導(dǎo)，即時型II型IgG/IgM介導(dǎo)，細胞毒性III型免疫復(fù)合物IV型T細胞介導(dǎo)，遲發(fā)型I型超敏反應(yīng)1致敏階段初次接觸→IgE產(chǎn)生→結(jié)合肥大細胞2激活階段再次接觸→抗原交聯(lián)IgE→肥大細胞脫顆粒3效應(yīng)階段組胺等釋放→血管擴張→臨床癥狀I(lǐng)I型超敏反應(yīng)抗體依賴細胞毒性IgG/IgM與細胞表面抗原結(jié)合補體介導(dǎo)溶解抗體激活補體級聯(lián)反應(yīng)臨床實例自身免疫性溶血性貧血III型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物形成抗原與抗體結(jié)合形成復(fù)合物組織沉積復(fù)合物沉積在血管壁和基底膜補體激活補體激活引起中性粒細胞浸潤和組織損傷IV型超敏反應(yīng)接觸性皮炎結(jié)核菌素反應(yīng)移植排斥肉芽腫性疾病其他T細胞介導(dǎo)的遲發(fā)型反應(yīng)，通常在接觸抗原24-72小時后出現(xiàn)效應(yīng)T細胞釋放細胞因子導(dǎo)致組織損傷免疫缺陷先天性基因缺陷導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)育異常獲得性后天因素導(dǎo)致正常免疫功能喪失臨床表現(xiàn)反復(fù)感染、機會性感染、自身免疫、惡性腫瘤先天性免疫缺陷體液免疫缺陷X連鎖無丙種球蛋白血癥、IgA缺乏癥細胞免疫缺陷DiGeorge綜合征、IL-12受體缺陷聯(lián)合免疫缺陷重癥聯(lián)合免疫缺陷病、Wiskott-Aldrich綜合征獲得性免疫缺陷獲得性免疫缺陷綜合征是最常見的獲得性免疫缺陷類型腫瘤免疫1免疫監(jiān)視識別并清除異常細胞2免疫編輯腫瘤細胞進化逃避免疫系統(tǒng)3免疫逃逸下調(diào)MHC分子，產(chǎn)生抑制性細胞因子4免疫治療增強機體抗腫瘤免疫反應(yīng)移植免疫1超急性排斥術(shù)后數(shù)分鐘內(nèi)，預(yù)存抗體介導(dǎo)2急性排斥術(shù)后數(shù)天至數(shù)周，T細胞介導(dǎo)3慢性排斥術(shù)后數(shù)月至數(shù)年，多種因素參與疫苗原理抗原暴露安全劑量抗原刺激1免疫激活特異性T、B細胞應(yīng)答2記憶形成產(chǎn)生長壽命記憶細胞3快速響應(yīng)未來接觸病原體迅速保護4疫苗類型1滅活疫苗已滅活的完整病原體2減毒活疫苗活的但毒力減弱的病原體3亞單位疫苗病原體的特定蛋白質(zhì)成分4mRNA疫苗編碼病原體蛋白的信使RNA免疫學(xué)檢測方法常用檢測方法包括ELISA、流式細胞術(shù)、免疫組化和印跡法可用于病原體檢測、自身抗體篩查、細胞功能評估ELISA技術(shù)直接法抗原固相→加標記抗體→檢測間接法抗原固相→加一抗→加標記二抗→檢測夾心法捕獲抗體→加抗原→加檢測抗體→檢測流式細胞術(shù)10000每秒檢測細胞數(shù)15同時檢測參數(shù)0.2最小檢測粒子(μm)99分選純度(%)利用熒光標記抗體標記細胞表面或內(nèi)部分子單細胞懸液通過激光檢測散射光和熒光信號免疫組織化學(xué)組織切片組織固定、包埋、切片免疫標記特異性抗體結(jié)合目標分子顯微觀察顯色或熒光信號在組織中定位免疫熒光技術(shù)直接法熒光素直接標記的抗體與抗原結(jié)合間接法未標記一抗與抗原結(jié)合，再加熒光標記二抗應(yīng)用領(lǐng)域自身抗體檢測、膜蛋白分布、細胞間相互作用免疫學(xué)在臨床中的應(yīng)用疾病診斷感染性疾病、自身免疫疾病檢測1疾病監(jiān)測腫瘤標志物、炎癥指標2治療干預(yù)疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑、細胞治療3藥物研發(fā)單抗、細胞因子、免疫檢查點抑制劑4自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡多系統(tǒng)受累，抗核抗體陽性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑膜炎，RF和抗CCP抗體多發(fā)性硬化中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘I型糖尿病胰島β細胞破壞重癥肌無力乙酰膽堿受體抗體過敏性疾病過敏性鼻炎打噴嚏、流涕、鼻癢、鼻塞支氣管哮喘氣道高反應(yīng)性，可逆性氣流受限特應(yīng)性皮炎皮膚屏障功能異常，瘙癢免疫治療1靶向精準治療單克隆抗體、小分子抑制劑2細胞治療CAR-T、NK細胞、DC疫苗3免疫調(diào)節(jié)免疫檢查點抑制劑、細胞因子4傳統(tǒng)免疫抑制糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤單克隆抗體治療抗腫瘤曲妥珠單抗、利妥昔單抗抗炎癥英夫利昔單抗、托珠單抗抗病毒帕立珠單抗、阿達木單抗細胞因子治療細胞因子在腫瘤、自身免疫性疾病和病毒感染治療中有重要應(yīng)用CAR-T細胞療法T細胞采集從患者體內(nèi)分離T淋巴細胞基因修飾轉(zhuǎn)入嵌合抗原受體基因體外擴增細胞培養(yǎng)至足夠數(shù)量回輸治療輸回患者體內(nèi)識別并殺傷靶細胞免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1納武利尤單抗、帕博利珠單抗CTLA-4伊匹單抗作用機制解除T細胞抑制，恢復(fù)抗腫瘤免疫免疫調(diào)節(jié)劑免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司、霉酚酸酯免疫增強劑BCG、左旋咪唑、咪喹莫特免疫重建劑造血干細胞移植、胸腺素、白細胞介素-7免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)的關(guān)系免疫系統(tǒng)與神經(jīng)、內(nèi)分泌、消化和皮膚系統(tǒng)緊密相連多系統(tǒng)互相調(diào)節(jié)形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸神經(jīng)系統(tǒng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽1內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌激素調(diào)節(jié)免疫功能2免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細胞因子影響神經(jīng)內(nèi)分泌3腸道菌群與免疫微生物菌群構(gòu)成腸道微生態(tài)系統(tǒng)腸道屏障物理屏障和黏膜免疫免疫調(diào)節(jié)影響局部和系統(tǒng)性免疫平衡疾病關(guān)聯(lián)微生物失調(diào)與免疫疾病免疫衰老T細胞功能B細胞功能先天免疫功能隨年齡增長免疫功能逐漸下降胸腺退化，記憶細胞增多，初始T細胞減少免疫營養(yǎng)學(xué)維生素維A、維C、維D影響免疫功能微量元素鋅、硒、鐵參與免疫反應(yīng)蛋白質(zhì)氨基酸是免疫細胞合成基礎(chǔ)益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群和免疫平衡環(huán)境因素對免疫的影響1污染物PM2.5、重金屬、有機污染物2紫外線UVB抑制皮膚局部免疫功能3氣候變化溫度、濕度影響免疫反應(yīng)4生活習(xí)慣睡眠、運動、飲食模式壓力與免疫1急性壓力應(yīng)激激素釋放→免疫功能暫時增強2慢性壓力HPA軸持續(xù)激活→免疫抑制3心理因素抑郁、焦慮影響免疫調(diào)節(jié)4應(yīng)對策略放松訓(xùn)練、社會支持增強免疫功能免疫學(xué)前沿研究基因編輯CRISPR技