申請(qǐng)人名稱：山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司 3 3 3 3 4 4 4 8 9 一、申請(qǐng)人名稱山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司二、申請(qǐng)人住所山西綜改示范區(qū)太原唐槐園區(qū)錦波街18號(hào)三、生產(chǎn)地址山西綜改示范區(qū)太原唐槐園區(qū)錦波街18號(hào)、山西省太原市小店區(qū)化章街88號(hào)一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由重組Ⅲ型人源化膠原蛋白和0.9%生理鹽水組成，膠原蛋白濃度16.00mg/ml，裝于無菌預(yù)灌封注射器中。產(chǎn)品經(jīng)過濾除菌及無菌加工過程生產(chǎn)，一次性使用。貨架有（二）產(chǎn)品適用范圍產(chǎn)品適用于注射到中面部皮下至骨膜上層，以矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷。（三）型號(hào)/規(guī)格產(chǎn)品型號(hào)：16.00mg/ml產(chǎn)品規(guī)格：0.5ml/支、1.0ml/支、1.5ml/支、2.0ml/支（四）工作原理注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凝膠注射后，對(duì)局部組織起支撐作用，使面中部凹陷部位得到物理填充。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表1所示。表1產(chǎn)品技術(shù)要求摘要123456789pH值2.產(chǎn)品性能研究該產(chǎn)品性能研究主要包括：一般性要求：外觀、可見異物、裝量、無菌。物理性能要求：滲透壓摩爾濃度、動(dòng)力黏度、推擠力、熱穩(wěn)定性?；瘜W(xué)性能要求：鑒別及成分定量：總蛋白含量、純度、分子量（電泳法）、分子量（高分辨質(zhì)譜法）、等電點(diǎn)、水溶解性/鹽溶解性、纖維質(zhì)量/多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（冷凍電鏡研究、掃描電鏡研究）、溶脹度、氨基酸序列確認(rèn)、一級(jí)結(jié)構(gòu)的表征、肽段覆蓋率、末端氨基酸序列分析、肽圖、消光系數(shù)、電泳圖型、液相層析圖譜、二硫鍵配對(duì)分析、粘彈性、交聯(lián)光譜、紅外光譜分析、拉曼光譜、微量差示掃描量熱譜、原子結(jié)構(gòu)解析、蛋白酶敏感性分析；雜質(zhì)控制相關(guān)：重金屬元素、重金屬總量、微量元素、外源性DNA殘留量、宿主細(xì)胞蛋白殘留量（HCP）、殘余抗生素含量、殘余抗生素活性、碳水化合物結(jié)構(gòu)、熾灼殘?jiān)?、酸堿度（pH值）、有害小分子及添加劑殘留量、分子變異體、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素。開展了細(xì)胞功能性研究、體外降解、體內(nèi)降解、代謝研注射器部件性能：預(yù)灌封注射器性能、魯爾接頭、器身密合性、活塞與推桿的配合性、外套與活塞組件的配合性。（二）生物相容性該產(chǎn)品屬于無源植入器械，通過注射方式植入人體面部皮下至骨膜上層，與人體的組織/骨接觸，接觸時(shí)間超過30天。依據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)，選擇開展的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性試驗(yàn)、慢性全身毒性、亞急性全身毒性、溶血、部分凝血激活酶時(shí)間，開展了致癌性研究。（三）生物安全性研究該產(chǎn)品為細(xì)菌發(fā)酵法制備，申請(qǐng)人提供了生物安全性分析資料。關(guān)于免疫原性，申請(qǐng)人提供了免疫原性風(fēng)險(xiǎn)分析及免疫原性試驗(yàn)報(bào)告。該產(chǎn)品采用過濾除菌及無菌加工過程。（五）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品貨架有效期為2年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證方式為實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝相容性及密封完整性、模擬運(yùn)輸及模擬運(yùn)輸后產(chǎn)品性能驗(yàn)該產(chǎn)品通過長(zhǎng)期的動(dòng)物試驗(yàn)（6個(gè)月）研究產(chǎn)品作用機(jī)理及注射安全有效性。開展了HE染色、天狼猩紅染色、血生化指標(biāo)、尿分析指標(biāo)，觀察了心、腦、肝、脾、腎、胸腺、附睪等結(jié)構(gòu)的病理學(xué)結(jié)果。采用多次多點(diǎn)面部注射，觀察試驗(yàn)動(dòng)物的免疫指標(biāo)、血常規(guī)、血生化、凝血和尿液等。采用非損傷模型及損傷模型，針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的作用機(jī)理進(jìn)行了研究。采用同位素標(biāo)記，開展了體內(nèi)降解研究及代謝研究。三、臨床評(píng)價(jià)概述申請(qǐng)人通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)中142例受試者完成試驗(yàn)，試驗(yàn)組98例，對(duì)照組44例。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：所有注射受試產(chǎn)品的受試者末次注射后6個(gè)月獨(dú)立評(píng)估者M(jìn)MVS有效率。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：所有注射受試產(chǎn)品的總體水平估計(jì)：1.各時(shí)間點(diǎn)三維圖像面頰部平均容積變化量；2.受試者、獨(dú)立評(píng)估者各時(shí)間點(diǎn)GAIS改善率及95%雙側(cè)置信區(qū)間；3.受試者各時(shí)間點(diǎn)滿意度及95%雙側(cè)置信區(qū)間；安全性指標(biāo)：1.注射后7天內(nèi)的局部副反應(yīng)；2.實(shí)驗(yàn)室檢查及心電圖；3.不良事件和嚴(yán)重不良事件；4.生命體征；5.疼痛評(píng)分。所有基線資料、主要療效分析及次要療效分析在全分析主要指標(biāo)結(jié)局：所有注射受試產(chǎn)品后6個(gè)月獨(dú)立評(píng)估者M(jìn)MVS有效率為75.4%。次要指標(biāo)結(jié)局：所有注射受試產(chǎn)品的總體水平估計(jì)：各時(shí)間點(diǎn)三維圖像面頰部平均容積變化量；受試者、獨(dú)立評(píng)估者各時(shí)間點(diǎn)GAIS改善率及95%雙側(cè)置信區(qū)間；受試者各時(shí)間點(diǎn)滿意度及95%雙側(cè)置信區(qū)間；上述結(jié)果均符合要求。安全性結(jié)局：1.注射后7天內(nèi)的局部副反應(yīng)；2.實(shí)驗(yàn)室檢查及心電圖；3.不良事件和嚴(yán)重不良事件；4.生命體征；5.疼痛評(píng)分。主要療效分析在全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）的基礎(chǔ)上進(jìn)行，所有基線資料和次要療效分析在全分析集（FAS）的基礎(chǔ)上進(jìn)行，安全性評(píng)價(jià)在安全性數(shù)據(jù)集（SS）上進(jìn)行。研究期間，共觀察到74例受試者發(fā)生165例次不良事件，發(fā)生率為45.7%（74/162）。48例受試者發(fā)生94例次器械相關(guān)不良事件，發(fā)生率為31.2%（48/154），1/154）、局部炎癥反應(yīng)（發(fā)生率0.6%，1/154）。1例受試者發(fā)生1例次嚴(yán)重不良事件（異位妊娠），發(fā)生率為0.6%無導(dǎo)致退出研究的不良事件發(fā)生。未發(fā)生試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)的非預(yù)期不良事件。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定根據(jù)申請(qǐng)人提供的申報(bào)資料，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品的上市為適用人群帶來的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。但為保證用械安全，基于對(duì)主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避，在說明書中提示以下信息：1.產(chǎn)品禁忌證本產(chǎn)品不適用于嚴(yán)重過敏體質(zhì)者。(1)本產(chǎn)品不適用于對(duì)重組蛋白、膠原蛋白過敏的患者，包括（但不限于）曾使用膠原蛋白制品如注射劑、植入劑、止血棉、縫合線、生物膠等產(chǎn)品明顯過敏現(xiàn)象的患者；對(duì)首次注射過敏者，嚴(yán)禁再次注射。(2)本產(chǎn)品不適用于嚴(yán)重自身免疫系統(tǒng)疾病患者。(3)預(yù)期注射部位及其臨近部位存在皮膚病、炎癥、感染性、化膿性傷口的患者禁止注射。(4)孕婦、哺乳期及備孕期患者安全性尚未評(píng)估。(5)該產(chǎn)品多次注射、重復(fù)注射、多療程注射的安全有效2.注意事項(xiàng)包裝出現(xiàn)破損。(2)本產(chǎn)品僅限于在國(guó)家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說明書的要求使用。(3)本產(chǎn)品建議單獨(dú)使用，禁止與蛋白失活劑同時(shí)使用；禁止與其他注射植入類產(chǎn)品混合使用；如需聯(lián)合用藥，需臨床醫(yī)師充分評(píng)估。(4)為防止局部感染，注射時(shí)須嚴(yán)格遵照無菌操作規(guī)范進(jìn)(5)避免在已知有重要血管的解剖位置進(jìn)行注射；避免在同一區(qū)域內(nèi)多次穿刺；注射后及時(shí)按壓止血；注射過程中隨時(shí)觀察患者反應(yīng)和局部皮膚的變化，如有異常及時(shí)停止注射；有服用影響血小板功能藥物者，進(jìn)行注射操作可能會(huì)增加注射部位的出血程度或淤青反應(yīng)。(6)注射本品之后或之前進(jìn)行激光治療、化學(xué)去皮或其它任何對(duì)皮膚有刺激的治療，均有可能引起炎癥反應(yīng)。如果接受上述治療，應(yīng)確定在皮膚完全愈合后再接受本品治療；如果接受本品治療，應(yīng)該在治療后1個(gè)月再進(jìn)行上述治療。?。┉h(huán)境；注射后24小時(shí)內(nèi)注射部位不宜進(jìn)行局部按摩及非無菌面部護(hù)理等。(8)本產(chǎn)品治療的效果及存留時(shí)間受下列因素影響：缺陷本身性質(zhì)、糾正的程度、注射深度、醫(yī)師的注射技術(shù)、個(gè)人的體質(zhì)差異。(9)本產(chǎn)品僅限一次性使用，未用完的產(chǎn)品須即時(shí)丟棄，不可留存或用于其他患者；本產(chǎn)品在使用后或超出有效期，應(yīng)按醫(yī)療廢棄物處理。(10)本產(chǎn)品保存溫度為2-8℃,請(qǐng)勿置于冷凍庫(kù)和冰箱(11)本產(chǎn)品忌口服，應(yīng)放在兒童接觸不到的地方。(12)本產(chǎn)品不得注射于適用范圍之外的部位以及層次。(13)本產(chǎn)品不適用于骨骼發(fā)育導(dǎo)致的面中部凹陷。注冊(cè)