中國中西醫(yī)結(jié)合學會

中華中醫(yī)藥學會發(fā)布

中華醫(yī)學會

肝豆狀核變性中西醫(yī)結(jié)合診療指南

GuidelinesforDiagnosisandTreatmentofWilsonDiseasewithIntegratedTraditional

andWesternMedicine

2023-05-31發(fā)布2023-05-31實施

肝豆狀核變性中西醫(yī)結(jié)合診療指南

1范圍

本指南規(guī)定了肝豆狀核變性的中西醫(yī)結(jié)合診斷和治療。

本指南適用于肝豆狀核變性的中西醫(yī)結(jié)合診斷與治療。

本指南供中醫(yī)腦病科、中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、肝病科、兒科醫(yī)師進行肝豆狀核變性病診療

時使用。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本指南必不可少的條款。其中,注日期的引用文件,僅

該日期對應(yīng)的版本適用于本指南;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改單)適用于本指南。

GB/T1.1-2020標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則

GB/T7714-2015文后參考文獻著錄規(guī)則

GB/T16751.2-1997中醫(yī)臨床診療術(shù)語第2部分：證候（2020修訂版）

肝豆狀核變性的診斷與治療指南（2008年）

肝豆狀核變性診療方案（2011年）

肝豆狀核變性中醫(yī)臨床路徑（2011年）

3術(shù)語與定義

下列術(shù)語和定義適用于本指南。

3.1

肝豆狀核變性hepatolenticulardegeneration

是銅代謝障礙導致以腦基底節(jié)變性和肝功能損害為主的常染色體隱性遺傳病。

3.2

Wilson病wilsondisease

又稱肝豆狀核變性。

4診斷

4.1概述

本病多發(fā)于兒童和青少年，少數(shù)可中年發(fā)病，偶見老年發(fā)病，發(fā)病年齡多在5～35歲。文獻報道中經(jīng)

確診的WD患者年齡最小者僅9個月，最年長者80歲。10歲以前發(fā)病者多以肝損害為首發(fā)癥狀，10歲以

后發(fā)病者多表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、精神障礙，部分患者以急性溶血性貧血、皮下出血、鼻出血、關(guān)節(jié)病變、

腎功能損害等為首發(fā)癥狀。起病多緩慢，少數(shù)可由于外傷、感染等誘因引起急性發(fā)病。部分患者以暴發(fā)性

1

肝衰竭起病而死亡。

4.2臨床表現(xiàn)

4.2.1無臨床癥狀的WD：大約有30%~40%的WD患者臨床確診時無癥狀，這些患者多在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)谷丙

轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，或者作為WD患者的同胞在家族篩查中被發(fā)現(xiàn)。

4.2.2神經(jīng)精神癥狀：神經(jīng)系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀，出現(xiàn)靜止性、意向性或姿勢性震顫、構(gòu)音

障礙、吞咽困難、怪異表情、肌強直、動作遲緩、屈曲姿勢及變換姿勢困難、慌張步態(tài)、舞蹈樣動作、手

足徐動等。小腦損害導致共濟失調(diào)及語言障礙等。部分患者可有癇性發(fā)作。精神癥狀也比較常見，如以精

神障礙為首發(fā)或突出癥狀易誤診為精神疾病，患者常無故哭笑，且不能自制，往往伴有不安、激惹、對周

圍環(huán)境缺乏興趣、淡漠表情等，晚期記憶力減退可發(fā)展成嚴重的癡呆，出現(xiàn)幻覺等。

4.2.3肝臟癥狀：肝臟是本病首先累及的器官，多表現(xiàn)為非特異性急慢性肝病癥狀群，如倦怠、乏力、食

欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功能亢進、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血

及肝性腦病等，部分患者表現(xiàn)無癥狀性肝脾腫大，或僅轉(zhuǎn)氨酶升高，無任何臨床癥狀，嚴重者出現(xiàn)暴發(fā)性

肝衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。

4.2.4角膜色素環(huán)（Kayser-FleisherRing，K-F環(huán)）：角膜K-F環(huán)通常被認為是WD患者的特征性表現(xiàn)，

但K-F環(huán)亦可見于其他疾病，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎等。此外，約50%的肝型WD患者可

無此環(huán)。

4.2.5其他：鏡下血尿、微量蛋白尿、腎小管酸中毒、急性非免疫性溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)病及肌肉損害等。

4.3臨床分型[7]：

2

表1WD臨床分型

分型表現(xiàn)特點

一、潛伏期型（癥狀前期型）無癥狀

二、腦型

1.廣義肝豆狀核變性型（Wilson型）

（1）典型肝豆狀核變性型肌張力障礙為主要癥狀

（2）扭轉(zhuǎn)痙攣型短期內(nèi)發(fā)展成扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)

（3）舞蹈-手足徐動型表現(xiàn)為舞蹈或舞蹈-手足徐動樣運動

2.假性硬化型全身震顫明顯，肌僵直較輕

3.精神障礙型精神癥狀為主要表現(xiàn)

三、內(nèi)臟型

1.肝型以肝臟損傷表現(xiàn)為主

2.腹型起病后一般數(shù)天至2個月內(nèi)死于肝衰竭

3.腎型以腎臟損傷表現(xiàn)為主，無明顯神經(jīng)和肝病癥狀

四、腦-內(nèi)臟型兼具有神經(jīng)功能損傷和內(nèi)臟損傷

五、骨-肌型以骨骼和肌肉病變?yōu)橹?/p>

六、脊髓型以進行性雙下肢痙攣性截癱為特征

4.4臨床分期[8]：

表2WD臨床分期

分期表現(xiàn)特點

癥狀前期無癥狀

癥狀期出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn)

恢復期經(jīng)過治療，癥狀部分或完全緩解

穩(wěn)定期癥狀穩(wěn)定，24小時尿銅穩(wěn)定

終末期不可逆的神經(jīng)功能損害或肝、腎功能衰竭

4.5輔助檢查

4.5.1銅代謝相關(guān)的生化檢查

a）血清銅藍蛋白測定：WD患者血清銅藍蛋白降低，血清銅藍蛋白值與病情、病程及驅(qū)銅療效無關(guān)，不能

3

作為病情監(jiān)測或療效觀察指標。高達95%的純合子和20%無臨床癥狀的雜合子患者血清銅藍蛋白＜200

mg/L；而5%的純合子，甚至高達50%有嚴重肝損害的該病患者血清銅藍蛋白可在正常范圍，可能因為銅藍

蛋白為急性時相蛋白，屬于炎性蛋白，WD患者有明顯炎性反應(yīng)時可短暫升高至正常，但炎癥好轉(zhuǎn)后，血清

銅藍蛋白可相應(yīng)恢復至原有的低水平。

b）血清銅氧化酶活力：血清銅氧化酶活力強弱與血清銅藍蛋白含量成正比，故測定銅氧化酶活力可間接

反映血清銅藍蛋白含量，WD患者血清銅氧化酶＜0.2活力單位/L。

c）血清銅：正常人血清銅為14.7～20.5μmol/L，WD患者血清銅降低，但診斷意義較銅藍蛋白略低。血

清銅變化也與病情和療效無關(guān)。

d）24小時尿銅：大多數(shù)WD患者24小時尿銅排泄量顯著增加，服用驅(qū)銅藥物后尿銅排泄量進一步增加，

隨著體內(nèi)蓄積銅大量排出，24小時尿銅排泄量逐漸降低，因此24小時尿銅排泄量可作為臨床驅(qū)銅藥物劑

量調(diào)整的重要參考指標，同時也是療效及病人服藥依從性判定的客觀指標，WD患者一般24小時尿銅＞100

μg。對一些尿銅改變不明顯但臨床懷疑為WD患者，可采用青霉胺激發(fā)試驗，作為本病的一種輔助診斷方

法，此項檢查對兒童診斷意義較大。

e)肝銅：肝銅是診斷本病的重要指標，生化檢查不能確診的病例測定肝銅量是必要的。WD患者肝銅含量

常>250μg/g干重（正常人小于50μg/g干重），但因為一些存在廣泛肝纖維化、肝實質(zhì)細胞減少的患者，

肝銅含量也會減少，而且由于肝銅在肝臟中分布不均勻，因此，即使所測肝銅含量<50μg/g干重也不能完

全除外該病，此外本檢查為有創(chuàng)檢查，故不能成為診斷WD的常規(guī)檢查。

4.5.2血常規(guī)、尿液檢查：當WD患者有肝硬化伴脾功能亢進時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和(或)紅細

胞減少；尿液檢查可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。

4.5.3肝功能檢測：腦型WD早期可無肝功能異常，肝型WD患者早期也可無肝功能異?；騼H有輕度損害，

肝損害可有不同程度的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高和(或)白蛋白降低。

4.5.4腦影像學檢查：顱腦CT顯示雙側(cè)豆狀核對稱性低密度影有診斷價值，常伴腦萎縮；顱腦MRI可表現(xiàn)

為豆狀核(尤其殼核)、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號和T2加權(quán)像高信號，

或殼核和尾狀核在T2加權(quán)像顯示高低混雜信號，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。

4.5.5肝臟超聲檢查：由于銅在肝臟的沉積引起明顯的聲學界面改變，所以在癥狀前期就會出現(xiàn)相應(yīng)的肝

臟超聲影像學改變。超聲檢查是發(fā)現(xiàn)肝臟早期損害最有價值的影像學手段，而且WD肝硬化導致的超聲改

變與其他原因所致肝硬化相比，有一些特征性的表現(xiàn)。

4.5.6基因檢測：本病雖為常染色體隱性遺傳的單基因疾病，由于本病多為復合雜合突變，且隨著基因檢

測手段的不斷進步和新的突變位點的不斷發(fā)現(xiàn)，已有超過1000個突變位點被報道，基因檢測突變的發(fā)現(xiàn)

4

有助于診斷，但未發(fā)現(xiàn)突變不能完全排除本病。H1069Q突變是西方國家50%以上患者中最常見的突變，而

我國WD患者的ATP7B基因有3個突變熱點，即R778L、P992L和T935M，占所有突變的60%左右。

4.6西醫(yī)診斷

WD患者有以下幾個臨床特點：①家族遺傳史；②肝病史或肝病征/錐體外系癥狀、體征；③肉眼或裂

隙燈證實角膜有K-F環(huán)；④血清銅藍蛋白或銅氧化酶活力水平顯著降低和（或）肝銅增高；⑤尿銅>100μg/24h

（>1.6μmol/24h）；⑥肝銅>250μg/g(干重)。凡具備上述①-③或①-④項者可確診為WD臨床表現(xiàn)型；具

備③-⑤或③-④項者屬癥狀前型；僅具備①、②項或①、③項者應(yīng)懷疑本病，需進一步檢查。

4.7證候診斷[9]：

4.7.1濕熱內(nèi)蘊證：手足顫抖，言語含糊，行走困難，啟步艱難，肢僵攣縮，口涎不止，口苦或臭，頭目

昏眩，納谷不香，腹脹痞滿，尿赤便結(jié)，鼻衄齒衄，黃疸水臌，舌質(zhì)偏紅或紅，舌苔黃膩，脈弦滑數(shù)。

4.7.2痰瘀互結(jié)證：言語謇澀，肢體抖動，屈伸不利，表情呆板，反應(yīng)遲鈍，泛惡流涎，胸脘痞滿，納呆

便秘，脅下積塊，觸按疼痛，肌膚甲錯，舌質(zhì)黯淡或有瘀斑，苔薄膩，脈弦滑。

4.7.3肝氣郁結(jié)證：精神抑郁，反應(yīng)遲鈍，表情呆滯，或性情異常，急躁易怒，哭笑失常，肢體抖動，步

態(tài)不穩(wěn)，語言含糊，飲水嗆咳，頭昏且脹，胸脅或少腹脹悶竄痛，脘悶納呆，舌質(zhì)淡紅苔白，脈弦。

4.7.4肝腎陰虧證：肢體抖動，手舞足蹈，膝攣趾收，軀體扭轉(zhuǎn)，步履蹣跚，酸楚頻作，呆傻愚笨，言語

含糊，腰酸腿軟，頭暈?zāi)垦?，口咽干燥，五心煩熱，盜汗便秘，舌干紅，少苔，脈弦細數(shù)。

4.7.5脾腎陽虛證:腹大脹滿，納呆便溏，腹痛綿綿，喜溫喜按，畏寒神倦，四肢不溫，面色?白，遍身不

澤，口淡不渴，肢體浮腫，小便短少，舌淡胖，苔白滑，脈沉遲無力。

4.8病情程度評估

4.8.1改良Goldstein臨床分級[10]：

0級：無明顯臨床癥狀及體征，能正常生活和工作。

Ⅰ級：極輕微震顫、肌僵直，但自理日常生活及從事輕工作。

Ⅱ級：輕至中度震顫、肌僵直，緊張時加重；或輕至中度肝脾大，肝功能輕度損害，能在別人協(xié)助下料理

部分日常生活。

Ⅲ級：中度震顫或輕至中度扭轉(zhuǎn)痙攣；輕至中度腹腔積液和（或黃疸），肝功能中度損傷，日常生活大部

分需別人協(xié)助。

Ⅳ級：高度震顫或嚴重扭轉(zhuǎn)痙攣；高度腹腔積液和（或黃疸），肝功能嚴重損傷，完全需別人幫助才能臥

床生活。

Ⅴ級：植物人狀態(tài)或肝昏迷。四肢重度攣縮畸形，無主動動作?；虼罅扛顾瑖乐馗喂δ軗p害。

5

4.8.2統(tǒng)一Wilson病評定量表（theunifiedWilsondiseaseratingscale,UWDRS）[11]：該量表分別從

神經(jīng)功能、肝臟功能和精神癥狀三個方面對WD患者進行評估。在評價WD患者嚴重程度及治療效果方面，

具有較好的信度和效度。適合進行臨床評估和科學研究。

臨床問題1：哪些人群需要重點篩查WD？

推薦意見：對3～45歲不明原因的肝功能異常、肝硬化、脾腫大、錐體外系癥狀、精神異常、溶血性貧血

患者須考慮是否為WD，必須進行重點篩查。WD陽性家族史是間接證據(jù)（1B）。

證據(jù)概要：WD發(fā)病年齡多在5～35歲。文獻報道中經(jīng)確診的WD患者年齡最小者僅9個月，最年長者80歲。

10歲以前發(fā)病者多以肝損害、肝硬化、脾腫大為首發(fā)癥狀，10歲以后發(fā)病者多以神經(jīng)精神障礙為首發(fā)癥

狀，少數(shù)患者出現(xiàn)不明原因反復發(fā)作溶血性貧血，對不明原因的肝功能異常、肝硬化、脾腫大、錐體外系

癥狀、精神異常、溶血性貧血等患者須考慮是否為WD。大部分無臨床癥狀的WD患者的同胞在家族篩查中

被發(fā)現(xiàn)。

臨床問題2：K-F環(huán)是否是診斷WD的必要條件？

推薦意見：K-F環(huán)對WD有高度特異性，須有經(jīng)驗的眼科醫(yī)生用裂隙燈檢查證實，此環(huán)可見于幾乎全部的腦

型WD患者和約半數(shù)的肝型WD患者，神經(jīng)癥狀明顯但K-F環(huán)陰性不能除外WD診斷（1B）。

證據(jù)概要：K-F環(huán)通常被認為是WD患者的特征性表現(xiàn)，但K-F環(huán)亦可見于其他疾病，如原發(fā)性膽汁性肝硬

化、隱源性肝硬化、慢性活動性肝病和新生兒肝炎等。此外，約50%的肝型WD患者可無此環(huán)。有研究納入

924例WD患者，分為肝型、腦型、腦-內(nèi)臟型，其中K-F環(huán)陰性WD患者（130例，14.1%），平均病程為

（14.9±27.3）個月，K-F環(huán)陽性WD患者（794例，85.9%），平均病程為（32.0±50.5）個月，兩者之

間有統(tǒng)計學差異（F＝34.69，P＝0.00）。K-F環(huán)對WD診斷有高度特異性，但K-F環(huán)陰性不能除外WD診斷

[12]。

臨床問題3：血清銅藍蛋白數(shù)值下降在WD診斷中的價值？

推薦意見：血清銅藍蛋白水平極低(50mg/L)是診斷肝豆狀核變性的強有力證據(jù)。血清銅藍蛋白低于130

mg/L是中國WD患者診斷的最佳截斷值，銅藍蛋白值正常不能排除WD診斷，需要進一步檢查確認是否為

WD（1B）。

證據(jù)概要：據(jù)統(tǒng)計高達95%的純合子和20%無臨床癥狀的雜合子患者血清銅藍蛋白＜200mg/L；而5%的純

合子，甚至高達50%有嚴重肝損害的該病患者血清銅藍蛋白可在正常范圍，可能因為銅藍蛋白為急性時相

反應(yīng)蛋白，屬于炎性蛋白，急性炎性反應(yīng)時血清銅藍蛋白可短暫升高至正常。一項目前為止最大樣本的中

國WD患者大型隊列研究確定了血清銅藍蛋白最佳截斷值[13]，該研究共納入3861名受試者，統(tǒng)計分析表明

當血清銅藍蛋白水平＜130mg/L時，具有非常高的靈敏度、特異性和準確度，且在驗證隊列中也具有優(yōu)秀

6

的診斷效能。

臨床問題4：尿銅增加在WD診斷中有何價值？

推薦意見：基礎(chǔ)24小時尿銅>100μg對有癥狀的患者是一種非常有用的診斷指標，如>40μg提示可能為

WD，需進一步復查（1B）。

證據(jù)概要：WD患者一般24小時尿銅＞100μg，雖然尿銅增加是WD的重要特征，但是某些慢性肝病如自身

免疫性肝炎24小時尿銅可升高，達100~200μg。一項研究納入49例WD患者和非WD患者282例，觀測兩

組24小時尿銅，其中WD組24小時尿銅791.9±1423.6μg，非WD組92.5±101.5μg，兩組差異有統(tǒng)計學

意義[14]。因此尿銅對WD的診斷有重要的意義，由于WD與其他肝病的尿銅有明顯的重疊范圍，故僅憑尿銅

數(shù)值難以確定或排除WD，研究表明，尿銅水平越高，對WD診斷的特異性越強。

臨床問題5：對于尚不能確診WD患者，青霉胺激發(fā)試驗診斷價值如何？

推薦意見：對疑診WD兒童可予青霉胺激發(fā)試驗，方法是先服青霉胺500mg(體重不計)，12h后再服500mg，

當日收集24h尿量測銅含量，如>1600μg診斷WD有價值。成人患者此項檢查有很高的假陽性結(jié)果，不宜

用于診斷（1B）。

證據(jù)概要：最早的文獻研究顯示青霉胺激發(fā)試驗用于WD的診斷，采用口服1g青霉胺后留取24小時尿銅

結(jié)果，尿銅大于1600μg/24小時對WD疑診患者有診斷價值并與其他肝病有明顯不同的鑒別價值。上世紀

九十年代的另一研究納入17例兒童WD患者[15]，結(jié)果表明青霉胺激發(fā)試驗特異性為98.2%，敏感性為88.2%，

并確定24小時尿銅大于1600μg，對WD有肯定的診斷價值，此后又有多個研究均得出結(jié)論青霉胺激發(fā)試

驗作為一種無創(chuàng)性檢查，具有較高的特異性和敏感性，易于操作，便于推廣，其對WD患者尤其兒童WD患

者的診斷具有高度價值。因此對24小時尿銅＜100μg的疑似WD患者可行青霉胺激發(fā)試驗，以獲得進一步

診斷依據(jù)。

臨床問題6：WD患者腦部影像學的診斷價值？

推薦意見：對于有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的WD患者,在治療前均應(yīng)進行神經(jīng)系統(tǒng)評估及腦部影像學檢查,最好選用

MRI；對無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的WD患者,也應(yīng)進行此項檢查(1B)。

證據(jù)概要：一項研究納入330例WD患者，分析顱腦MRI成像特點，結(jié)果顯示330例患者中僅15例MRI未

出現(xiàn)異常,315例均出現(xiàn)部位不一、程度不同的頭顱磁共振的異常信號。其中殼核異常275例（83.3%）、

腦干189例（57.3%）、尾狀核126例（38.2%）、丘腦124例（37.6%）、腦萎縮112例（33.9%,）、蒼

白球45例（13.6%）、腦軟化11例（3.3%）、小腦7例（2.1%）、其他異常44例（13.3%）。腦干異常

信號中中腦145例（76.7%）、腦橋89例（47.1%）、延髓2例（1.1%），315例WD患者頭顱異常信號中

291例顯示對稱性或近似對稱性T1低信號，T2高信號,24例高低混雜信號。病灶形態(tài)多呈蜂窩狀、莢膜狀、

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斑點狀、條索狀[16]。另一項研究觀察了肝型（97例）和無癥狀型（28例）顱腦MRI表現(xiàn)，結(jié)果顯示125

例患者中有108例（87.8%）有腦部異常信號改變，主要集中在殼核，信號改變主要為對稱性T1低信號和

T2高信號，病程與腦干、殼核相關(guān)，發(fā)病年齡與殼核、蒼白球、尾狀核相關(guān)[17]。表明肝型和無癥狀型WD

臨床雖無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但大部分患者已存在腦部的亞臨床損害，出現(xiàn)顱腦MRI影像學異常。因此對無神

經(jīng)系統(tǒng)癥狀WD患者，也應(yīng)常規(guī)進行顱腦MRI檢查。

臨床問題7：肝臟銅的組織化學染色診斷WD意義如何？

推薦意見：肝臟銅的組織化學染色只能為WD的診斷提供支持證據(jù)（2B）。

證據(jù)概要：一項研究[18]采用三種銅染色方法（紅氨酸法、羅丹寧法、Timm銀染法）對銅累積性肝病進行銅

染色分析，243例肝穿標本中包括29例WD和214例原發(fā)性膽汁性膽管炎，紅氨酸法檢出陽性142例

（58.4%），其中21例WD（72.4%），原發(fā)性膽汁性膽管炎121例（56.5%）；羅丹寧法陽性136例（56.0%），

其中20例WD（68.9%），原發(fā)性膽汁性膽管炎116例（54.2%）；Timm銀染法陽性155例（63.8%），其

中23例WD（79.3%），原發(fā)性膽汁性膽管炎214（61.7%）例。Timm銀染法對銅顆粒檢出率最高，但3組

的陽性率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.705，P=0.426）。

臨床問題8：基因檢測在診斷WD中擔任何種角色？

推薦意見：基因檢測突變的發(fā)現(xiàn)有助于WD臨床診斷，但未發(fā)現(xiàn)突變或僅發(fā)現(xiàn)1個突變不能完全排除本病。

推薦ATP7B基因突變分析作為臨床診斷試驗，以支持懷疑有WD患者的WD診斷（1B）。

證據(jù)概要：一項研究收集中國30個省份和地區(qū)1302例臨床確診WD患者，采用Sanger測序方法進行ATP7B

基因突變分析，并對臨床起病特征分析。其中1167個病例發(fā)現(xiàn)兩個突變，115個病例發(fā)現(xiàn)1個突變，20

個病例未發(fā)現(xiàn)突變。表明1167例患者可通過Sanger測序檢測獲得臨床WD診斷，尚有135例不能通過Sanger

測序方法來證實WD，因此Sanger檢測未發(fā)現(xiàn)突變或僅發(fā)現(xiàn)1個突變，不能完全排除本病。同時報道中國

WD患者特有的116個突變，探討了腦型患者首發(fā)癥狀（肌張力障礙、震顫、流涎、構(gòu)音障礙、步態(tài)異常）

的潛在影響因素。研究分析了中國不同區(qū)域ATP7B熱點突變的分布差異，通過系統(tǒng)的統(tǒng)計學分析明確了性

別、起病年齡、ATP7B突變類型與首發(fā)癥狀的相關(guān)性，闡釋了ATP7B突變類型對起病年齡的影響[19]。

臨床問題9：WD中醫(yī)證候要素判定方法及中醫(yī)證型分類？

推薦意見：WD證候要素判定參考《中華人民共和國國家標準中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》，結(jié)合《中醫(yī)

診斷學》等有關(guān)五臟六腑、氣、血、津、液、精虧、風、寒、暑、濕、燥、熱等的分類和這些證候要素的

臨床特點，制定了WD證候要素評定標準。根據(jù)WD臨床常見證候特征，分為痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊、肝氣郁

結(jié)、脾腎陽虛、肝腎陰虧5種證型（1B）。

8

證據(jù)概要：一項研究采用臨床流行病學調(diào)查方法，以證候要素為基本研究單位，應(yīng)用數(shù)理統(tǒng)計方法對348

例WD患者的證候要素分布特點及組合規(guī)律、中醫(yī)證候分型分布情況進行分析研究。研究表明348例WD患

者共出現(xiàn)18種證候要素，其常見證候要素為肝、腦髓、脾、腎、痰濁、血瘀、血虛、濕熱8種，病位證

候要素前5位為肝、腦髓、脾、腎、膽，病因病性要素前5位為痰濁、瘀血、血虛、內(nèi)濕、內(nèi)熱。WD證素

組合形式有6種，單證形式前3位的為肝、腦髓、痰濁，兩證組合形態(tài)前3位的為肝、腦髓，痰濁、瘀血

和瘀血、肝；三證組合形態(tài)前3位的為痰濁、肝、腦髓，痰濁、瘀血、肝和痰濁、瘀血、腦髓；而四證組

合以痰濁、瘀血、腦髓、肝和內(nèi)濕、內(nèi)熱、腦髓、肝最多見。WD中醫(yī)證候分型出現(xiàn)頻次前5位的依次為痰

瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊、肝氣郁結(jié)、脾腎陽虛、肝腎陰虧，覆蓋全部病例的94.5%。

5治療

臨床問題10：中西醫(yī)結(jié)合治療WD干預時機？中西醫(yī)結(jié)合治療WD治療原則和優(yōu)勢?

推薦意見：本病一經(jīng)診斷就應(yīng)進行系統(tǒng)規(guī)范的治療，越早越好，癥狀前期可采用中醫(yī)藥治療，而癥狀期、

恢復期、穩(wěn)定期均可采用中醫(yī)或中西結(jié)合進行治療，終末期宜采用中西醫(yī)結(jié)合治療。推薦全程采用中醫(yī)或

中西醫(yī)結(jié)合進行治療（1B）。西醫(yī)主要采用內(nèi)科治療，治療原則為減少銅的攝入和吸收，促進體內(nèi)銅的排

泄。中醫(yī)采用扶正祛邪為治則，具體有補益肝（脾）腎、豁痰祛瘀、通腑解毒、清熱利濕等治法（1B）。

證據(jù)概要：目前有多項臨床研究采用中西醫(yī)結(jié)合治療WD，試驗設(shè)計類型包括RCT試驗、病例觀察研究，對

照組采用單純西藥治療，治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用中藥治療，西醫(yī)內(nèi)科基礎(chǔ)治療包括在飲食中減

少銅攝入的同時給予西藥抑制銅吸收，促進體內(nèi)銅的排泄，中醫(yī)干預方法，包括中藥湯劑、中成藥、針刺

等方案，觀察患者的UWDRS評分、中醫(yī)證候、24小時尿銅、肝功能等結(jié)局指標，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療

無論在神經(jīng)癥狀、肝臟功能、精神癥狀、中醫(yī)證候等方面均優(yōu)于單純西藥治療，且具有較好安全性。

臨床問題11：肝豆靈片或聯(lián)合西藥是否可以改善腦型或肝型WD患者中醫(yī)證候、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或肝功能指

標？

推薦意見：肝豆靈片或聯(lián)合西藥可改善腦型和肝型WD患者的中醫(yī)證候，神經(jīng)癥狀和肝功能指標，用于WD

患者的治療（1B）。

證據(jù)概要：肝豆靈片由黃連、大黃、莪術(shù)、丹參、姜黃、雞血藤藥物組成，具有祛痰化瘀、活血散結(jié)之功

效[20]。33項臨床研究采用肝豆靈片治療WD，共納入1719例患者，其中采用肝豆靈片治療的患者888例，

采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療的患者831例，結(jié)局指標包括：中醫(yī)證候評分、UWDRS評分、尿銅、肌張力評估、吞咽

功能評定、肝臟纖維化指標、肝功能指標、步態(tài)障礙評定、認知功能評定。12項研究報告中醫(yī)證候積分，

治療組優(yōu)于對照組[MD=-3.99,95%CI(-4.83,-3.16)，P＜0.00001]。8項研究報告UWDRS評分量表，治療組

9

優(yōu)于對照組[MD=-7.29,95%CI(-10.41,-4.17)，P＜0.00001]。8項研究報告谷丙轉(zhuǎn)氨酶，治療組優(yōu)于對照

組[MD=-16.38,95%CI(-24.30,-8.45),P＜0.0001]。6項研究報告谷草轉(zhuǎn)氨酶，治療組優(yōu)于對照組

[MD=-9.8,95%CI(-14.22,-5.39)，P=0.0005]。結(jié)果表明肝豆靈片或聯(lián)合西藥可以改善WD中醫(yī)證候積分、

神經(jīng)癥狀和肝功能指標。

臨床問題12：肝豆扶木顆粒或聯(lián)合西藥是否可以改善肝型WD患者肝功能及肝纖維化指標？

推薦意見：在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用肝豆扶木顆?？梢愿纳芖D肝纖維化患者臨床癥狀，以及相關(guān)理

化指標（1B）。

證據(jù)概要：肝豆扶木顆粒由枸杞、白芍、三七、土茯苓、郁金、柴胡等藥物組成，具有補益肝腎、豁痰化

瘀之功效。一項RCT研究[21]納入76例WD病例，治療組40例，對照組36例，兩組在西藥驅(qū)銅治療基礎(chǔ)上，

治療組采用肝豆扶木湯，對照組采用護肝片，結(jié)果顯示治療組治療WD肝纖維化的臨床總有效率達70%，與

對照組比較有非常顯著性差異（P<0.01），對WD肝纖維化患者UWDRS量表的肝臟功能評分較治療前明顯

改善（P<0.01），同時還可明顯降低肝型WD肝纖維化患者中醫(yī)證候積分，并優(yōu)于對照組（P<0.01）。

臨床問題13：肝豆片或聯(lián)合西藥是否可以改善WD患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善肝功能？

推薦意見：肝豆片或聯(lián)合西藥可用于腦型和肝型WD患者的治療（1B）。

證據(jù)概要：肝豆片由大黃、黃連、姜黃、魚腥草、澤瀉、莪術(shù)組成，具有清熱解毒、通腑利尿之功效，主

要用于WD濕熱內(nèi)蘊證[22]。10項研究采用肝豆片治療WD，其中治療組納入348例，對照180例，治療組采

用肝豆片，對照組為單純西醫(yī)驅(qū)銅藥物治療，結(jié)局指標包括Goldstein分級評分、膽汁銅、尿銅、糞銅、

肝臟彩超、腦電圖等。結(jié)果表明肝豆片或聯(lián)合西藥可以改善WD神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善肝功能、促進銅排泄。

臨床問題14：對無癥狀WD患者，中藥或中藥聯(lián)合鋅劑治療能否改善及延緩病情。

推薦意見：無癥狀WD患者，推薦中藥或中藥聯(lián)合鋅劑治療（1B）。

證據(jù)概要：目前有多項臨床研究采用中藥治療無癥狀WD患者，研究類型包括RCT試驗、觀察性研究，采

用中藥或聯(lián)合葡萄糖酸鋅治療，研究表明中藥或中藥聯(lián)合鋅劑可以改善無癥狀WD患者肝功能等指標，延

緩病情發(fā)展[23]。其中鋅鹽由于其較低的副作用，尤其適合癥狀前期和年齡小于3歲的兒童、孕婦以及維持

治療的合并用藥。無癥狀WD患者，推薦中藥或中藥聯(lián)合鋅劑治療。

臨床問題15：除中藥外，推薦常規(guī)治療WD的西藥有哪些？

推薦意見：臨床應(yīng)根據(jù)WD分期、分型及嚴重程度來選擇治療WD的西藥，西藥依據(jù)作用機制不同主要分為

促進銅排泄和阻止銅吸兩類。前者能強力促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺(Penicillamine，PCA)、二巰丙

磺鈉(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)、二巰丁二酸(Dimercaptosuccinicacid，DMSA)等；后者可

阻止腸道對外源性銅吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽（1B）?？?下頜肌張力障礙，嚴重扭轉(zhuǎn)痙攣，構(gòu)音障礙

10

者，不宜使用青霉胺口服治療（1B）。

證據(jù)概要：

PCA是治療本病的經(jīng)典藥物，為青霉素的水解產(chǎn)物，屬強效金屬螯合劑，在肝中可與銅形成無毒復合

物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕游離銅的毒性。PCA對不同類型WD患者其療效和不良反應(yīng)有很大

差異，必須個體化給藥，即根據(jù)患者年齡、臨床分型、病程及用藥后尿驅(qū)銅量等確定其服用劑量及服用持

續(xù)時間。推薦用法：青霉素皮試陰性才可服用。劑量為750~1000mg/d，最大劑量可達2000mg/d。應(yīng)從小

劑量(250mg/d)開始，每3～4天遞增250mg，至尿銅量較用藥前明顯增高或PCA總量達1000～2000mg/d為

止。劑量為20～30mg·kg-1·d-1。維持量成人為750～1000mg/d，兒童為600～800mg/d左右。應(yīng)空腹服藥，

最好在餐前1h、餐后2h或睡前服用，勿與鋅劑或其他藥物混服。盡管PCA療效顯著，但其使用后可導致

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，一項研究[24]納入WD患者40例（其中腦型32例,肝型8例），對WD患者進行神經(jīng)癥

狀評分，測定腦脊液銅、血清銅、24h尿銅、腦脊液和血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、血腦屏障指數(shù)，

使用青霉胺治療3個月后，再次進行神經(jīng)癥狀評分，結(jié)果15例（46.9%）腦型WD患者使用PCA治療后出

現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重。

DMPS在各種驅(qū)銅藥物中，尿排銅量最高。DMPS肌內(nèi)注射或靜注后血濃度迅速達高峰，5～6小時大部

分排出。推薦用法：DMPS5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6d為1療程，連續(xù)注

射6～10個療程。一項研究[25]納入130例WD病人隨機分3組。A組50例采用DMPS，B組40例采用DMSA，

C組40例采用PCA。治療4周后以改良Goldstein法判斷療效。結(jié)果顯示A組總有效率78%與B組的75%

相似（P＞0.05）,均優(yōu)于C組的58%（P＜0.05），A、B組不良反應(yīng)低于C組（P＜0.05），DMSA和DMPS

療效相當，較PCA更有效且安全。

DMSA是一種含有雙巰基的低毒高效重金屬絡(luò)合劑，能與血中游離銅、組織中已與酶系統(tǒng)結(jié)合的銅離子

結(jié)合，形成解離及毒性低的硫醇化合物從尿中排出。推薦用法：DMSA膠囊0.75～1.00g口服bid，兒童70

mg·kg-1·d-1，分2次用，可作為長期維持治療。一項研究[26]納入120例WD患者，A組60例采用DMSA750mg，

口服，bid；B組60例用PCA250mg，口服，qid，維持治療時間6個月～3年，6個月～2年和＞2年，以

改良Goldstein分級法判斷療效。結(jié)果顯示A組2個治療時間段的總有效率分別為80%和85%，B組為58%

和59%，差異均有顯著意義（P＜0.05），且A和B組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15%和37%（P＜0.05），

表明DMSA長期療效優(yōu)于PCA,尤其適用于PCA治療無效者。

鋅制劑常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。葡萄糖酸鋅不良反應(yīng)少，臨床較常用。推薦

用法：成人劑量為150mg/d(以鋅元素計)，分3次服：5歲以下50mg/d，分2次服：5～15歲75mg/d，分

3次服。在餐后1h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含多量植物酸的食物。一項研究[27]

11

納入20例WD患者口服葡萄糖酸鋅1.6g/d，結(jié)果顯示14例癥狀改善。治療前后對比，血清銅降低顯著（P

＜0.05），24h尿銅顯著增高（P＜0.01）。認為口服葡萄糖酸鋅可替代硫酸鋅治療WD。

臨床問題16：WD外科治療包括哪些，圍手術(shù)期的中藥應(yīng)用能否提高WD脾腫大、脾功能亢進患者臨床療效

和手術(shù)成功率？

推薦意見：WD外科治療主要包括兩個方面，一是針對WD脾腫大、脾功能亢進，進行手術(shù)脾切除或部分脾

動脈栓塞微創(chuàng)治療，二是針對暴發(fā)性肝衰竭WD患者進行肝移植。既往研究表明，WD脾腫大脾功能亢進患

者行脾切除術(shù)或部分脾動脈栓塞術(shù)后病情往往加重甚至惡化死亡，一直是外科禁區(qū)，而圍手術(shù)期中藥應(yīng)用

可較好保證上述手術(shù)成功（1B）。肝移植是治療WD暴發(fā)性肝衰竭和金屬絡(luò)合劑治療無效的終末期患者有

效的手段（1C）。

證據(jù)概要：一項RCT研究[28]觀察WD合并脾腫大、脾功能亢進患者圍手術(shù)期肝豆靈片干預的臨床效果，納

入60例，治療組和對照組各30例。對照組采用西藥驅(qū)銅等常規(guī)治療4個療程(8天為1個療程)后行脾

切除手術(shù)治療，術(shù)后第1周末開始常規(guī)驅(qū)銅藥物治療，繼續(xù)用藥2個療程；治療組采用與對照組相同用藥

方案的基礎(chǔ)上加用肝豆靈片治療。觀察臨床療效、24h尿銅、血常規(guī)、肝功能、門靜脈血流量等指標變化。

結(jié)果顯示治療組總有效率為90%(27/30)，明顯高于對照組的60%(18/30)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.43，

P=0.03)。術(shù)后2個療程末治療組24小時尿銅明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。表明

肝豆靈片能夠提高WD合并脾大、脾功能亢進脾切除患者的臨床療效，保證了WD脾切除手術(shù)的成功。

另一項回顧性分析[29]對WD肝移植手術(shù)的15例患者的臨床結(jié)局進行報道，除1例圍手術(shù)期死亡外，余

14例術(shù)后1個月肝功能較術(shù)前明顯改善，血清銅藍蛋白水平明顯升高，恢復至正常水平。結(jié)果顯示原位肝

移植術(shù)能有效改善WD患者的銅代謝功能、肝功能狀況及神經(jīng)精神癥狀，提高患者的生活質(zhì)量及遠期生存

率。大量研究表明外科治療，特別是肝移植治療僅適用于暴發(fā)性肝衰竭的WD患者和金屬螯合劑治療無效

的終末期WD患者。

臨床問題17：針刺治療能否改善腦型WD患者運動功能，提高生活質(zhì)量？

推薦意見：針刺治療對腦型WD患者的運動功能康復有一定的改善作用(1B)。

證據(jù)概要：一項RCT研究[30]納入60例WD患者，針刺組30例采用針刺聯(lián)合DMPS治療。藥物組采用DMPS

治療，共治療24天，采用改良的Ashworth量表（MAS）和BurkeFahn-Marsden肌張力障礙評分量表（BFMDRS）

評估肌張力障礙觀察運動功能改善情況，治療前兩組MAS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前

相比，針刺組（2.63±0.76vs4.50±0.78）和藥物組（3.30±0.65vs4.40±0.77）治療后MAS評分均

顯著降低（P＜0.05），針刺組MAS評分明顯低于藥物組（P＜0.01）。治療前兩組BFMDRS評分無顯著差

異（P＞0.05），治療后針刺組（64.97±14.26vs85.23±16.99）和藥物組（11.33±2.60vs75.40±

12

16.25）的BFMDRS評分均顯著低于藥物組（P＜0.05），表明針刺與西藥聯(lián)合治療對濕熱內(nèi)蘊型WD腦型肌

張力障礙有明顯療效，可改善患者運動功能，提高WD患者生活質(zhì)量。

臨床問題18：中藥治療WD是否存在禁忌證？

推薦意見：蟲類藥、貝殼類藥、軟體動物類含銅量較高的中藥用于本病治療后，病情往往加重，故不推薦

應(yīng)用于WD（1B）。

證據(jù)概要：因WD是常染色體隱性遺傳導致銅代謝障礙疾病，過多的銅在體內(nèi)沉積造成相關(guān)部位的損害，

從而出現(xiàn)紛繁復雜的臨床表現(xiàn)。蟲類藥、貝殼類藥、軟體動物類中藥因含銅量高，應(yīng)用后致體內(nèi)的銅增多，

導致病情加重，臨床實踐中已形成共識，故作為WD用藥警示不推薦使用，一項中醫(yī)治療WD用藥規(guī)律數(shù)據(jù)

挖掘研究[31]，共納入符合條件的WD病例3985例，處方涉及403味中藥，總應(yīng)用頻次48468次，使用頻次

前8位的中藥為大黃、黃連、黃芩、穿心蓮、半枝蓮、綿萆薢、丹參、片姜黃，未見蟲類藥、貝殼類藥、

軟體動物類中藥的使用。

中西醫(yī)結(jié)合治療策略

中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢：無論何種治療均建立在低銅飲食的基礎(chǔ)上，避免進食含銅量較高的食物或藥物，在

中醫(yī)病機理論創(chuàng)新的指導下，通過中醫(yī)理論指導飲食宜忌和安全用藥，中西醫(yī)結(jié)合治療WD可以全面改善

臨床癥狀體征，提高患者生活質(zhì)量，發(fā)揮協(xié)同增效減毒的作用，不僅具有辨病論治、辨證論治、分型論治

的優(yōu)勢，而且還能通過重建正常膽道排銅途徑，持續(xù)和緩驅(qū)銅，發(fā)揮綜合治療保護作用。

中西醫(yī)結(jié)合治療時機：癥狀前期型和輕度患者，可單純采用中藥或西藥治療；中度患者可采用中藥或中西

醫(yī)結(jié)合治療；WD重型、病情急性加重期、強化治療期的患者可采用中西醫(yī)結(jié)合治療。

中西醫(yī)結(jié)合協(xié)作管理：WD治療的中西醫(yī)協(xié)作管理需要中醫(yī)和西醫(yī)?？频尼t(yī)務(wù)人員共同協(xié)作完成，在確定中

醫(yī)和西醫(yī)治療策略的基礎(chǔ)上，重視患者個體化特點，根據(jù)WD患者不同的病期、表型、證型，以及中藥和

西藥的藥效特點，結(jié)合針灸推拿、康復等治療方法，制定中西醫(yī)結(jié)合治療WD的有針對性具體方案，提高

臨床整體療效，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢。

13

6診療流程

14

附錄A（資料性）編制方法

一、指南制訂的原則

本指南經(jīng)中國中西醫(yī)結(jié)合學會立項通過，由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院楊文明教授牽頭，成立指南

制定小組，組織全國神經(jīng)內(nèi)科、肝病科等領(lǐng)域?qū)＜?，?jīng)過問卷調(diào)查、專家咨詢、專家論證等規(guī)范化程序而

制訂。本指南的設(shè)計與制訂步驟參考國際臨床指南、中國中西醫(yī)結(jié)合學會發(fā)布的《中國中西醫(yī)結(jié)合學會團

體標準管理辦法（試行）》等標準和要求。由于WD是臨床罕見的疑難病，目前缺乏高質(zhì)量的臨床研究，

本指南的制定主要基于現(xiàn)有大宗病例報道基礎(chǔ)上，參考2008年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會發(fā)布的《肝豆狀

核變性的診斷與治療指南》，2008年美國肝病學會發(fā)布的《Wilson病診療指南》，2012版歐洲肝臟病學

會《Wilson病臨床診療指南》，《2019年印度國家肝病研究學會/印度兒科胃腸病、肝病和營養(yǎng)學會/印

度運動障礙學會臨床實踐指南：Wilson's病的管理》、《肝豆狀核變性診療方案》、《肝豆狀核變性中醫(yī)

臨床路徑》，通過檢索并納入最新的研究成果，遵循“循證為主、共識為輔，經(jīng)驗為鑒”的原則進行制訂，

同時產(chǎn)生推薦意見，在此基礎(chǔ)上撰寫征求意見稿，廣泛征求意見并完成同行評議和修訂，形成送審稿，最

后組織專家論證并再次修訂，形成發(fā)布稿。

二、推薦意見形成過程

通過臨床調(diào)查問卷，篩選獲得臨床問題，制訂文獻檢索策略，進行文獻檢索，檢索至2020年4月，

通過歸納分析，確定證據(jù)等級，經(jīng)過專家共識會，根據(jù)證據(jù)的質(zhì)量，干預措施的利弊平衡，患者的價值觀，

醫(yī)療資源和成本的情況，最終形成指南推薦意見。

三、推薦強度和證據(jù)等級標準

本指南中的證據(jù)等級根據(jù)GRADE分級修訂，參照目前國際通用的評價證據(jù)體的GRADE方法，有５項

因素可影響隨機對照試驗的證據(jù)級別，證據(jù)體初始得分為0分，于各因素中根據(jù)證據(jù)體的風險嚴重程度降

低1-2分。通過累計５項因素中證據(jù)體的所降低的總分，最終決定其證據(jù)級別，分為A（高質(zhì)量）、B（中

等質(zhì)量）、C（低質(zhì)量）、D（極低質(zhì)量）4個級別，推薦強度分為強推薦和弱推薦2個級別(表1和表2)。

中醫(yī)藥治療方法缺乏高等級證據(jù)時，在循證醫(yī)學原則指導下，充分考慮中醫(yī)治療的現(xiàn)狀和經(jīng)驗，并通過專

家充分討論達成共識，形成推薦建議。

15

表1GRADE影響證據(jù)級別的因素

降低因素嚴重程度降低等級

偏倚風險嚴重-1

不一致性

不直接性

不精確性非常嚴重-2

發(fā)表偏倚

表2推薦意見的證據(jù)等級及推薦等級

級別詳細說明

證據(jù)級別

A高質(zhì)量非常確信真實的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計值

B中等質(zhì)量對效應(yīng)估計值我們有中等程度的信心:真實值有可能

接近估計值,但仍存在二者大不相同的可能性

C低質(zhì)量我們對效應(yīng)估計值的確信程度有限:真實值可能與估

計值大不相同

D極低質(zhì)量我們對效應(yīng)估計值幾乎沒有信心:真實值很可能與估

計值大不相同

推薦強度

1強推薦充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量和患者可能的預后情況及治

療成本而最終得出的推薦意見

2弱推薦證據(jù)價值參差不齊推薦意見存在不確定性或推薦的治

療意見可能會有較高的成本療效比等更傾向于較低等

級的推薦

16

附錄B（資料性）證據(jù)綜合報告

臨床問題1：哪些人群需要重點篩查肝豆狀核變性？

臨床問題1證據(jù)概要表

基礎(chǔ)問題哪些人群需要重點篩查肝豆狀核變性？

研究類型及數(shù)量橫斷面研究16篇文獻

統(tǒng)計分析結(jié)果文獻報道中經(jīng)確診的WD患者年齡最小者僅9個月，最年長者80歲。10

歲以前發(fā)病者多以肝損害、肝硬化、脾腫大為首發(fā)癥狀，10歲以后發(fā)病者

多以神經(jīng)精神障礙為首發(fā)癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)不明原因反復發(fā)作溶血性貧

血，對不明原因的肝功能異常、肝硬化、脾腫大、錐體外系癥狀、精神異常、

溶血性貧血等患者須考慮是否為WD。大部分無臨床癥狀的WD患者的同胞在

家族篩查中被發(fā)現(xiàn)。

結(jié)論對3～45歲不明原因的肝功能異常、肝硬化、脾腫大、錐體外系癥狀、精神

異常、溶血性貧血患者須考慮是否為WD，必須進行重點篩查。WD陽性家族史

是間接證據(jù)。

臨床問題2：K-F環(huán)是否是診斷肝豆狀核變性的必要條件？

臨床問題2證據(jù)概要表

基礎(chǔ)問題K-F環(huán)是否是診斷肝豆狀核變性的必要條件？

研究類型及數(shù)量橫斷面研究1篇

統(tǒng)計分析結(jié)果K-F環(huán)通常被認為是WD患者的特征性表現(xiàn)，但K-F環(huán)亦可見于其他疾

病，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、隱源性肝硬化、慢性活動性肝病和新生兒肝

炎等。此外，約50%的肝型WD患者可無此環(huán)。有研究納入924例WD患者，

分為肝型、腦型、腦-內(nèi)臟型，其中K-F環(huán)陰性WD患者（130例，14.1%），

平均病程為（14.9±27.3）個月，K-F環(huán)陽性WD患者（794例，85.9%），

平均病程為（32.0±50.5）個月，兩者之間有統(tǒng)計學差異（F＝34.69，P＝

0.00）。

結(jié)論K-F環(huán)對WD診斷有高度特異性，但K-F環(huán)陰性不能除外WD診斷。

臨床問題2證據(jù)概要表

臨床問題P（研究對象）I（干預措施）C（對照措施）O（結(jié)局指標）

WD患者無無K-F環(huán)

研究類型及數(shù)量橫斷面研究

效應(yīng)值及可信區(qū)間研究納入924例WD患者，分為肝型、腦型、腦-內(nèi)臟型，其中K-F環(huán)

陰性WD患者（130例，14.1%），平均病程為（14.9±27.3）個月，K-F

環(huán)陽性WD患者（794例，85.9%），平均病程為（32.0±50.5）個月，

兩者之間有統(tǒng)計學差異（F＝34.69，P＝0.00）。

證據(jù)等級C級

是否升級或降級無

升級或降級因素無

結(jié)論K-F環(huán)對WD診斷有高度特異性，但K-F環(huán)陰性不能除外WD診斷。

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臨床問題3：血清銅藍蛋白數(shù)值下降在肝豆狀核變性診斷中的價值？

臨床問題3證據(jù)概要表-1

基礎(chǔ)問題血清銅藍蛋白數(shù)值下降在肝豆狀核變性診斷中的價值？

研究類型及數(shù)量隊列研究1篇

統(tǒng)計分析結(jié)果3861名受試者，統(tǒng)計分析表明當血清銅藍蛋白水平＜130mg/L時，具有

非常高的靈敏度、特異性和準確度。

結(jié)論血清銅藍蛋白低于130mg/L是中國WD患者診斷的最佳截斷值，銅藍蛋白值

正常不能排除WD診斷，需要進一步檢查確認是否為WD。

臨床問題3證據(jù)概要表-2

臨床問題P（研究對象）I（干預措施）C（對照措施）O（結(jié)局指標）

WD患者無無血清銅藍蛋白水

平

研究類型及數(shù)量隊列研究1篇

效應(yīng)值及可信區(qū)間血清銅藍蛋白水平低于0.2g/L的常規(guī)截止值準確率為81.9%，導致假陽

性率為30.5%。根據(jù)ROC分析，將WD患者與其他參與者區(qū)分開來的最佳血清銅

藍水平截止值為0.13g/L。該截止值的AUC值最高（0.99），敏感性為97.0%，

特異性為96.1%。此外，它還防止了對492名假陽性患者進行不必要的進一步

調(diào)查和治療。

證據(jù)等級B級

是否升級或降級無

升級或降級因素無

結(jié)論血清銅藍蛋白水平極低(50mg/L)是診斷肝豆狀核變性